4/6/2011

1

Kardiotonični heterozidiKardiotonični heterozidi-- steroidni heterozidisteroidni heterozidi

Sirovine za izolaciju kardiotoničnih heterozida

Na osnovu aglikonske komponente razlikuju se dve vrste kardiotoničnih heterozida, pa se i droge dele na kardenolidne i bufadienolidne.

Droge predstavljaju sirovinu za ekstrakciju, prečišćavanje i izolaciju pojedinačnih heterozida.

Heterozidi se kao takvi, ili delimično izmenjene strukture, koriste za izradu doziranih lekova.

Kardiotonični heterozidi se primenjuje isključivo u doziranim farmaceutskim oblicima, na osnovu preporuke i pod stalnim lekarskim nadzorom.

Biljne droge se koriste samo za ekstrakciju kardiotoničnih heterozida.Mnogo je veći terapijski značaj kardenolida; bufadienolidi imaju izuzetno malu terapijsku širinu.

Definicija� Aglikoni kardiotoničnih heterozida su jedinjenja steroidne prirode sa 23 ili 24 ugljenikova atoma.

� Osnovu aglikona predstavlja tetraciklični, pregnanski skelet. Za položaj 17, osnovnog skeleta, vezan je nezasićeni laktonski prsten. � U zavisnosti od vrste laktona, razlikuju se dve vrste aglikona, odnosno heterozida i to: � αααα,ββββ-nezasićen γγγγ-lakton (butenolid) = kardenolidni tip aglikona (C23) i kardenolidni heterozidi,� δδδδ-lakton sa dve nezasićene veze (pentadienolid) = bufadienolidni tip aglikona(C24) i bufadienolidni heterozidi.

LokalizacijaHeterozidi se nalaze u ćelijskom soku i lokalizovani su u parenhimskom tkivu različitih organa. Koncentracija je niska; maksimalno do 1%.

Aglikoni

Najčešće supstitucije su:• hidroksilne grupe na 1ββββ , 11αααα, 12ββββ, 16ββββ, 5ββββ;• esterifikacija hidroksilnih grupa mravljom ili sirćetnom kiselinom ;• keto-grupa na položaju 12;• epoksidna funkcija izmeñu C11,C12 ili C7,C8;•dvostruka veza na C4 (scilarenin)• metil grupa na C10 može biti oksidovana do sekundarne alkoholne ili aldehidne grupe.

4/6/2011

2

� Hemijska struktura/delovanje

� Da bi bio heterozid posedovao farmakološku aktivnost, aglikon treba da poseduje sledeće hemijske karakteristike:

� β-konfiguracija nezasićenog laktonskog prstena na C17;

� konfiguracija osnovnog skeleta;

� - maksimalno delovanje: cis-trans-cis

� - jako umanjeno delovanje, a povećana toksičnost: trans-trans-cis

� - uslov za delovanje: C i D prsten moraju biti cis konfiguracije

� supstitucija;� C-3 β = aktivni; C-3 α = jako umanjena aktivnost;

� C-3 deoksi = neaktivni derivati;

� C-14 β = aktivni; C-14 α = neaktivni;

� C-14 deoksi ili C-14 β (H) = veoma slabo aktivni.

Šećerna komponenta

• Obični šećeri• L-izomeri šećera• 6-deoksiheksoze (L-ramnoza; D-fukoza),

• 6-deoksi-3-metilheksoze (L-tevetoza, D-digitaloza),• 2,6-dideoksiheksoze (D-digitoksoza),• 2,6-dideoksi-3-metilheksoze (L-oleandroza, D-cimaroza, D-sarmentoza).

Struktura kardiotoničnih heterozida

• Šećeri se vezuju preko hidroksilne grupe na položaju C3. • Mogu biti monosaharidi, češće su oligosaharidi (do četiri monosaharida). • Glukoza zauzima terminalnu poziciju. • Labilno je povezana i lako dolazi do glukolize i odvajanja glukoze (primarni heterozidi prelaze u sekundarne). • Do delimične hidrolize dolazi za vreme sušenja droga (vlaga max 6%).• Stabilizacija biljne sirovine (inaktivacija enzima).

Purpureaglukozid A (R1=R2=H)Purpureaglukozid B (R1=OH, R2=H)Lanatozid A (R1=H, R2=Acetil)Lanatozid B (R1=OH, R2=Acetil)

a) Dokazivanje nezasićenog γγγγ-laktonskog (butenolidnog) prstena:

OO

Princip: petočlani nezasićeni laktonski prsten (butenolid) gradi sa aromatičnim polinitro jedinjenjima, u alkalnoj sredini (u prisustvu NaOH), obojene proizvode.

• Bojene reakcije

DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDADOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA

REAKCIJAREAKCIJAREAGENS: REAGENS:

aromatično polinitro aromatično polinitro jedinjenje/NaOHjedinjenje/NaOH

BOJABOJA

BaljetBaljet--ova ova Pikrinska kiselina (2,4,6Pikrinska kiselina (2,4,6--

trinitrofenol)trinitrofenol)NarandžastaNarandžasta

KeddeKedde--ova ova 3,53,5--Dinitrobenzojeva kiselinaDinitrobenzojeva kiselina Crvenoljubičasta Crvenoljubičasta ili ili ljubičastaljubičasta

RaymondRaymond--ova ova 1,31,3--DinitrobenzenDinitrobenzen Crvenoljubičasta,Crvenoljubičasta, plavoljubičasta plavoljubičasta ili ili plavaplava

4/6/2011

3

Kardenolidniostatak

O2N

O

H

HCOO

NO2

O

O2N

O NO2

NO2

O

OH

Meisenheimer-ov kompleks Zimmermann-ovo jedinjenje

Narandžasto: Baljet-ova r-cijaKedde-ova i Raymond-ova r-cija

[O]

b) Dokazivanje specifičnih 2-dezoksi- i 2,6-didezoksišećera:

1) Ksanthidrol (Pesez-ova) r-cija: sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl + CHHCl + CH33COOH)COOH) crveno

C

CH2

O

H

CH3

2

6

Primeri: Kedde-ova i ksanthidrol-reakcija za identifikacija Digitalis purpureae folium

prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V

Keller-Kiliani r-cija za identifikaciju Digitalis folium prema Ph. Jug. IV.

2) Keller-Kiliani r-cija: FeCl3/CH3COOH

Zlatkis-Zak r-cija: mineralna kiselina + Fe3+ (oksidaciono sredstvo)

plavozeleni gornji prsten je dokaz za dezoksišećere

Istovremeno, smeñecrveni donji prsten je dokaz za steroidni aglikon

• Hromatografija na tankom sloju (TLC)

Reagens za prskanje: trihlorsirćetna kiselina + hloramin T (Jensen-Kny-reagens)posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, na 365 nm zone fluorescirauju žuto ili plavo.

Primer: TLC identifikacija Digitalis purpureae folium prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V

DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDADOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA

Kardiotonični glikozidiKardiotonični glikozidi� Digoksin (Digoxin)- 3 β,12 β,14 β -

trihidroksidigoksigenin, Digitalis purpureae folium, Digitalis purpurea, Scrophulariaeceae

� Lanatozid C (Lanatoside C) –

3β, 12β, 14β -trihidroksi digoksigenin,

Digitalis lanatae folium, Digitalis lanata,

Scrophulariaeceae

� Metildigoksin-polusintetski

� G-strofantin (ouabain, akokanterin)-

Strophanthi semen, Strophanthus gratus i

S. kombe, Apocynaceae

� Proscilaridin A- Scillae bulbus, Urginea maritima, Liliaceae

OH

H

H

H

O

Dox-Dox-Dox

12

14

17

16

3

OH

OH

H

H

H

O

Glu-Dox-Dox-Dox

12

14

17

16

3

OH

Acetil

OH

H

H

17

3 5

1614

O

O

Rha

O

O

4/6/2011

4

Digitalis purpureae folium

list purpurnog digitalisaDigitalis purpurea L., Scrophulariaceae

(po novijim izvorima Plantaginaceae)

Biljka. Dvogodišnja ili višegodišnja biljka. U prvoj godini razvija lisnu rozetu od krupnih listova, opkriljene lisne drške (30 x 10 cm). List je jajolikog oblika, na vrhu zašiljen, po obodu nazubljen, dlakav na naličju, istaknute mrežaste nervature.

Druge godine se razvija cvetonosna stabljika; uspravna, nerazgranata visoka do 1.5 m. Listovi na stabljici se smanjuju ka vrhu.

Cvetovi krupni, sakupljeni u grozdastu cvast na vrhu stabljike, svi okrenuti na jednu stranu. Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva.

Krunica je zvonastocevasta, purpurne boje, s unutrašnje strane vidljive tamnije pege. Plod je jajasta čaura, opkriljena čašicom.

Ova vrsta digitalisa raste duž atlanske obale, na silikatnoj, kiseloj podlozi. O

H

O

O

O

R

Diginigenin (R=H)Digitalonin (R=digitaloza)Diginozid (R=diginoza)

HHO

HO

O

O

H

Digitogenin

β-D-Glu β-D-Dox β-D-Doxβ-D-Dox1 4 1 41 4 1 3

Aglikon

O

HOHO

OH

O

OH

OH

OOO

OH

O

OH

OO

OH

OOAglikon

DigitoksigeninGitoksigeninGitaloksigenin

Primarni glukozid

Purpureaglukozid APurpureaglukozid BPurpureaglukozid E

Sadržaj (%)

0.02 - 0.120.02 - 0.080.01 - 0.10

Purpureaglukozid A

Sastojci• kardiotonični heterozidi (0,1-0,4 %; 50 % derivati digitoksigenina),

• heterozidi flavonoida (derivati flavona)-deluju diuretično,

• fenolkarboksilne kiseline-kafena, ferulinska,

• antrahinoni (derivati 2-metilantrahinona),

• steroidni saponozidi (digitonin, gitonin i tigonin)-poboljšavaju bioraspoloživost

kardenolidnih heterozida

•neaktivni heterozidi steroidnih aglikona-aglikon diginigenin (derivat pregnana),

digitalonin (digitaloza), diginozid (diginoza).

Droga.

Osušen list.

Uglavnom se dobija od gajenih biljaka i tada može da

se sakuplja u prvoj godini iz lisne rozete.

Stabiliše se i suši u termičkim sušarama, na temperaturi

od 50-60oC. Može da sadrži maksimalno 6% vlage.

List je krupan (10-40 x 4-15 cm), po obodu je

nazubljen, izražene mrežaste nervature na naličju, krt

je i lako se lomi.

Tamnozelene boje, gorkog ukusa, bez mirisa.

OH

H

H

H

O

Dox-Dox-Dox

12

14

17

16

3

OH

OH

H

H

H

O

Dox-Dox-Dox

12

14

17

16

3

OH

H

H

H

O

Glu-Dox-Dox-Dox

12

14

17

16

3

OH

Acetil

• Digitoksin - lipofilan, potpuna resorpcija,

veza sa proteinima plazme (kumulativni efekat),

polako se eliminiše preko žuči i urinom

(poluživot je 6 dana), per os primena kod

hroničnih stanja;

• Digoksin - sadrži jednu više hidroksilnu

grupu, manje je lipofilan, slabije se resorbuje u

digestivnom traktu (do 80%), slabije se vezuje

za proteine plazme, brzo difunduje u tkiva,

postepeno se metaboliše, eliminiše se urinom

(poluživot je 36 h);

• Strofantozidi, lanatozid C - jako polarni,

hidrosolubilni, ne resorbuju se u digestivnom

traktu, primenjuju se parenteralno, ne vezuju se

za proteine plazme, deluju brzo, brzo se

metabolišu, eliminišu se urinom, primenjuju se

parenteralno kod akutnih stanja.

O

O

O

4/6/2011

5

Serija Aglikon Primarni heterozid1 Sekundarni heterozid2

A Digitoksigenin,

3β, 14β-dihidroksi

Purpureaglukozid A

Lanatozid A

Digitoksin

B Gitoksigenin,

3β, 14β, 16β-trihidroksi

Purpureaglukozid B

Lanatozid B

Gitoksin

E Gitaloksigenin,

16-formilgitoksigenin

Purpureaglukozid E

Lanatozid E

Gitaloksin

1 Aglikon+3 D-digitoksoze+D-glukoza2 Aglikon+3 D-digitoksoze

Najvažniji heterozidi purpurnog digitalisa

OH

H

H

H

O

OH

Digitoksigenin

OH

H

H

H

O

OH

OH

Gitoksigenin

OH

H

H

H

O

OH

CHO

GitaloksigeninO O O

Farmakološko delovanje

Aktivna su steroidna aglikonska jedinjenja; terapijsku primenu imaju heterozidi. U vezivanju za receptor učestvuju steroidno jezgro, laktonski prsten i šećer.

Srce se kontrahuje snažnije, usporenim i ravnomernim ritmom.

Otpor u arterijskom delu krvotoka je smanjen.

Kardiotonični heterozidi utiču na srčani mišićna nekoliko načina:

• pozitivno inotropno, kardiotonično (pojačavaju snagu i brzinu srčane kontrakcije)-usled porasta unutarćelijskog Ca2+, npr. inihibicijom Na+/K+ -ATP-aze, porast Na+

(smanjenje K+) dovodi do porasta Ca2+.• negativno hronotropno (usporavaju ritam kontrakcija srca kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom = indirektni parasimpatomimetski efekat), • negativno dromotropno (usporavaju provodjenje impulsa i produžuju period relaksacije = holinergički efekat).•produženje refraktarnog perioda: negativno batmotropno.

Primena

Kardiotonični heterozidi se primenjuju kod različitih oblika srčane

insuficijencije i poremećaja srčanog ritma.

Farmakokinetika kardiotoničnih heterozida zavisi od polarnosti molekula, što je

povezano sa supstitucijom u okviru aglikona.

Najveći nedostatak kardiotoničnih heterozida je njihova mala terapijska širina (terapijska i toksična doza su veoma bliske).

ToksičnostOpasnost od trovanja biljkama ili mogućnost predoziranja lekovima je pojačana zbog:

•Mala terapijska širina

•Lipofilni imaju efekat kumulacije.

Trovanja se manifestuju kompleksnim:

� digestivnim,

� vizuelnim,

� neurološkim i

� kardiološkim simptomima (aritmija zbog hipokalemije, AV-blok).

Hipokalemiju uvećava istovremena upotreba:

• antrahininskih laksanasa

• diuretika koji ne štede kalijum

• kortikosteroida

• proizvoda na bazi korena sladića, Liquiritiae radix

4/6/2011

6

Digitalis purpureae foliumDigitalis purpureae folium

Ph. Eur. 6.0; Ph. Jug. V

•• IdentifikacijaIdentifikacija

Bojene reakcije:Bojene reakcije:

a) a) KeddeKedde--ova reakcija:ova reakcija: sa 3,5sa 3,5--dinitrobenzojevom kiselinom/NaOH dinitrobenzojevom kiselinom/NaOH →→→→→→→→crvenoljubičasta bojacrvenoljubičasta boja

b) b) Ksanthidrol (PesezKsanthidrol (Pesez--ova reakcija): sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl + ova reakcija): sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl + CHCH33COOH) COOH) →→→→→→→→ crvena boja.crvena boja.

Hromatografija na tankom sloju (TLC):Hromatografija na tankom sloju (TLC):-- reagens za prskanje: hloramin T + trihlorsirćetna kiselina (Jensenreagens za prskanje: hloramin T + trihlorsirćetna kiselina (Jensen--KnyKny--reagens) reagens) →→→→→→→→ posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, pod UV svetlošću na pod UV svetlošću na 365 nm zone fluoresciraju žuto ili plavo.365 nm zone fluoresciraju žuto ili plavo.

•• OdreñivanjeOdreñivanjeSpektrofotometrijski, na bazi KeddeSpektrofotometrijski, na bazi Kedde--ova reakcije: ova reakcije: -- min. 0,3% kardenolidnih heterozida, izraženo kao digitoksinmin. 0,3% kardenolidnih heterozida, izraženo kao digitoksin..

PRIMENA U PRIMENA U TERAPIJITERAPIJI

•• Ranije:Ranije: Pulvis Digitalis titratus Pulvis Digitalis titratus (10 i.j./g). (10 i.j./g). Njegova vrednost se podešavala biološkom titracijom (npr. na Njegova vrednost se podešavala biološkom titracijom (npr. na golubovima, prema Ph. Jug. IV).golubovima, prema Ph. Jug. IV).

• Digitoksin(p.o.)

3

O

OH

H

H

H

O

DoxDoxDox

12

1416

17

• Digoksin (p.o.)

O

Dox

OH

H

H

H

O

OH

DoxDox

12

1416

17

3

O

Dox

OH

H

H

H

O

OH

DoxDoxGlu

Acetil

12

1416

17

3

• Lanatozid C(parenteralno)

•• Danas:Danas: izolovani heterozidi i polusintetski derivati.izolovani heterozidi i polusintetski derivati.

Digitalis lanatae folium

list vunastog digitalisaDigitalis lanata L., Scrophulariaceae

Biljka.

Višegodišnja zeljasta biljka.

Stabljika uspravna, retko razgranata,

visoka oko 70 cm.

Prizemni listovi u rozeti. Listovi izduženolancetasti, glatki, najčešće celog, retko nazubljenog oboda, paralelne,

lučne nervature.

Cvetovi sakupljeni na vrhu stabljike u klasoliko grozdastu cvast. Cvetovi i priperci su gusto zbijeni, ceo region cvasti prekriven vunastim, žlezdanim dlakama.

Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva. Krunica srasla, okrugla, svetložute boje, s ljubičastim žilicama.

Plod je jajasta čaura. Raste po šikarama, obodu šuma i kamenjarima brdskog područja.

Droga.

Osušen list.

Uglavnom se biljna masa sakuplja s plantaža.

Stabilizuje se i suši u termičkim sušarama, na temperaturi od 50-60oC. Može da sadrži maksimalno 6% vlage.

List je lancetast (10-30 x 1-4 cm), celog ili malo naboranog oboda, izraženih, lučnih nerava. Krt je i lako se lomi, tamnozelene boje, gorkog ukusa, bez mirisa.

Droga se koristi za industrijsku ekstrakciju kardiotoničnih heterozida. Druge samonikle vrste (D. ferruginea, D.

ambigua) sadrže manju količinu kardiotoničnih heterozida i reñe se koriste.

4/6/2011

7

Sastojci.

• kardiotonični heterozidi (1%, 50-70% heterozidi A i C serije),

• heterozidi flavonoida,

• neaktivni steroidni heterozidi,

• steroidni saponozidi (tigonin).

3

Acetil

Aglikonβ-D-Glu β-D-Dox β-D-Doxβ-D-Dox1 4 1 41 4 1 3

O

HOHO

OH

O

OH

OH

OOO

O

O

OH

OO

OH

OO

O

Aglikon

DigitoksigeninDigoksigeninGitaloksigenin

Primarni glukozid

Lanatozid ALanatozid CLanatozid B

Sadržaj (%)

0.05 - 0.250.10 - 0.300.01 - 0.05

Lanatozid A

EE

Serija Aglikon Primarni heterozid1

Sekundarni heterozid2

A Digitoksigenin,

3β, 14β-dihidroksi

Lanatozid A Acetildigitoksin

B Gitoksigenin,

3β, 14β, 16β-trihidroksi

Lanatozid B Acetilgitoksin

C Digoksigenin,

3β, 14β,12β-trihidroksi

Lanatozid C Acetildigoksin

D Diginatigenin,

3β,14β,12β,16β-tetrahidroksi

Lanatozid D Acetildiginatin

E Gitaloksigenin,

16-formilgitoksigenin

Lanatozid E Acetilgitaloksin

1 Aglikon+2 D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza+D-glukoza2 Aglikon+2 D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza

Najvažniji heterozidi vunastog digitalisa

Digitoksigenin Gitoksigenin

Purpureaglukozid BPurpureaglukozid ALanatozid A Lanatozid B

Acetildigitoksin Digitoksin Gitoksin Acetilgitoksin

Lanatozid C

Acetildigoksin

Digoksigenin

O O

HO

OH

H12

16

Digitoksigenin

O O

HO

OH

OH12

16

Gitoksigenin

O O

HO

OH

OH

12

Digoksigenin

Povezanost sastojaka lista purpurnog i vunastog digitalisa

Strophanthi semen - seme strofantusaStrophanthus gratus, S. kombe, S.hispidus; Apocynaceae

Biljka.

Strophanthus vrste su tropske lijane ekvatorijalne Afrike.

Kada se gaje i orezuju na manju visinu, poprimaju formu niskog drveta.

Plod strofantusa je vretenasta čaura (40 cm) koja sadrži do 200 semena s

dugačkom perjanicom.

S. gratus raste u zapadnoj Africi (Sijera Leone, Gvineja, Kamerun).

S. kombe raste u istočnoj Africi u Tanzaniji i uz reku Zambezi; u toj oblasti se i

gaji.

S. hispidus raste u centralnoj Africi.

4/6/2011

8

Droga.

Zrelo, osušeno seme bez perjanice.

Čaura samoniklih ili gajenih biljaka strofantusa‚

bere se kada je zrela, vadi se seme i suši.

Oslobaña se perjanice. Seme (15 x 3-5 mm) je duguljasto, spljošteno, žutomrke

boje, tvrdo, grube i rapave površine, gorkog ukusa, bez mirisa.

U unutrašnjosti se nalaze dva uljasta kotiledona

O O

O

OH

H

H

RhaOH

HOHO

HO

G-Strofantin

OO

HO

R

OH

OH

H

H

K-Strofantidin (R=CHO)Strofantidol (R=CH2OH)

Periplogenin (R=CH3)

11

1

14

3

10

Sastojci.

Kardiotonični heterozidi.

S. gratus 4-8% G-strofantina (ouabaina, akantoterin).

To je ramnozid G-strofantidina.

S. kombe 10% K-strofantina. K-strofantin je smeša tri heterozida, koji

kao aglikon sadrže K-strofantidin.

K-strofantozid (K-strofantidin + cimaroza, glukoza, glukoza),

K-strofantin-β (K-strofantidin + cimaroza, glukoza),

Cimarin (K-strofantidin + cimaroza).

S. hispidus sadrži slične kompleksne heterozide.

S. sarmentosus (sarmentocimarin-sarmentogenin + D-cimaroza)

Za oba aglikona je zajednička oksidacija položaja 5 i 10. Seme Strofantus vrsta se koristi za ekstrakciju heterozida.

O O

O

OH

H

H

RhaOH

HOHO

HO

G-Strofantin

O O

HO

R

OH

OH

H

H

K-Strofantidin (R=CHO)Strofantidol (R=CH 2OH)

Periplogenin (R=CH 3)

G i K-strofantozid se koriste parenteralno.

Adonidis herba – herba gorocveta

Adonis vernalis L., Ranunculaceae Sastojci.•0.5% kardenolida •(cimarin i adonitoksin•C-heterozidi flavonoida•saponozidi•organske kiseline

•Delovanje.•Kardiotonično i diuretično

OH

H

H

CHO

OH

O

Cym

17

14

10

16

3 5

Cimarin (K-strofantidin + D-cimaroza)

OH

H

H

CHO

OH

O

Cym

OH

Adonitoksin (adonitoksigenin + L-ramnoza)

OO

Convallariae herba

Herba ñurñevka

Convallaria majalis

Convallariaceae

Višegodišnja zeljasta biljka

Dva krupna, eliptična lista,

linearne nervature, grozdasta cvast sa belim, visećim

mirisnim cvetovima.

Plod crvena bobica.

OH

H

H

CHO

OH

O

Rha

17

3 5

•0.5% kardenolida (5β-hidroksi derivati-konvalozid,

konvalatoksin, konvalatoksol, konvalatoksolozid,

lokunñozid).

•Najvažniji konvalatoksin (K-strofantidin i L-ramnoza)

•Steroidni saponozidi

•Organske kiseline (helidonska i dr.)

•Etarsko ulje

Konvalatoksin (K strofantidin + L-ramnoza)

14

10OH

H

H

OH

O

Rha

OH

11

Lokunñozid (za sintezu steroidnih hormona)

4/6/2011

9

Oleandri folium (Nerii folium), Nerium

oleander, Apocynaceae

OH

H

H

H

O

Oleandroza

OCOCH3

Kardenolidni heterozidi do 1,5%TaniniFlavonoidiOrganske kiselineEtarsko ulje (tr)

Oleandrin (neriolin)

Aglikon:

16-acetilgitoksigenin

(16-acetoksidigitoksigenin)

Droge s bufadienolidima

Biljka.

Višegodišnja zeljasta biljka s jako razvijenom lukovicom.

Listovi su sabljasti, zašiljeni na vrhu, celog oboda. Razvijaju se u proleće, a osuše

se početkom leta. Tokom sušnog perioda biljka miruje, a tek pred kraj leta, razvija

se visoka (do 1.5 m), cvetonosna stabljika s krupnim cvetovima na vrhu. Tada se

ponovo razvija lisna rozeta, a pred zimu biljka opet prelazi u fazu mirovanja.

Primorski luk raste na peskovitom zemljištu.

Sve više se gaji. Naziv primorski luk se odnosi na zbirne vrste koje rastu ili se gaje

u području Mediterana.

Scillae bulbus - primorski lukUrginea maritima (L.) Baker.8Scilla maritimma(, Liliaceae

Javljaju se dva varijeteta primorskog luka: • beli varijetet koji raste u Španiji, Italiji, Kipru sve do Male Azije, i • crveni varijetet iz Francuske, Alžira i Maroka.

Droga.

Osušeni delovi sukulentih, unutrašnjih listova lukovice primorskog luka.

Lukovica može da dostigne veliku masu (lukovica crvenog varijeteta dostiže težinu i

do 4 kg).

Vadi se iz zemlje u kasno leto ili jesen. Središnji, mesnati i sluzavi listovi se seku,

stabilizuju i suše.

Centralni deo lukovice se koristi za industrijsku ekstrakciju heterozida.

•Dok su sveži, delovi lukovice su sluzavi, ljutog i

gorkog ukusa, neprijatnog mirisa.

•Osušeni, delovi listova su tvrdi,

hrskavi, žute ili ružičaste boje, gorki.

•Mogu da se koriste i druge vrste roda Urginea,

kao što je U. indica.

Sastojci.

• bufadienolidni heterozidi (4%; scilaren A, u biljci je povezan s molekulom

glukoze i taninima = glukoscilaren A; heterozidi 14β-hidroksiscilarenina).

• fruktozani, sluzi, kondenzovani tanini i flavonoidni heterozidi.

Crveni varijetet primorskog luka sadrži donekle drugačije sastojke: najvažniji se

scilirozid (scilirozidin i D-glukoza).

Delovanje i primena

Proscilaridin A je kardiotonik, dobro se resorbuje, brzo deluje i brzo se eliminiše.

Primenjuje se per os; početna doza je 1.5-2.5 mg/dnevno, a doza održavanja 1-2 mg/

dnevno. Tradicionalno, primorski luk se koristio kao diuretik.

OH

H

H

17

3 5

1614

O

O

Rha

Proscilaridin A

Aglikon scilarenin

OH

OH

H

17

3 5

1614

O

O

Glu

OCOCH3

Scilirozid

Aglikon scilirozidin

Crveni varijetetBeli varijetet

4/6/2011

10

Glukoscilaren A Scilaren A Proscilaridin A Scilarenin-1Glu -Rha-1Glu

Glukoscilirozid Scilirozid Scilirozidin-1Glu -1Glu

O

OH

H

H

Glu-Glu-Rha

O O

Glukoscilaren A Scilirozid

O

OHH

Glu

O O

OCOCH3

OH

4

56

8

Sastojci primorskog luka, Scillae bulbus

Glukoscilaren A je nestabilan i tokom procesa sušenja se oslobaña scilaren A. Daljom hidrolizom, iz scilarena A se odvaja molekul glukoze i nastaje najaktivniji sekundarni heterozid proscilaridin A. Potpunom hidrolizom treba da se oslobodi aglikon scilarenin, meñutim, obično odmah dolazi do dehidratacije i formira se scilaridin (dehidroscilarenin).

Hellebori rhizoma – rizom kukureka

Helleborus niger L., Ranunculaceae

Bufadienolidni heterozidi

i hemiterpenski laktoni kukureka

Koristi se osušeni rizom sa korenovima.

Sadrži:

-smešu bufadienolidnih heterozida (helebrin, heleborein- aglikon helebrigenin).

- steroidne saponozide (heleborin),

- i hemiterpenske laktone (protoanemonin i anemonin). Zbog ovih jedinjenja

kukurek može da izazove alergijske reakcije tipa kontaktnog dermatitisa.

Reñe se kao izvor droge koriste

H. odorus, H. multifidus,

H. serbicus.

Iz sekreta žlezdi, koje se nalaze u potkožnom

tkivu žaba roda Bufo, izolovana su jedinjenja

bufalin, bufatalin i bufatoksin.

Bufadienolidi = izraziti

kardiotonici

Mala terapijska širina = slaba

primena!