kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek
DESCRIPTION
Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek. Dr. Lajkó Eszter Kemotaxis Speciálkollégium 2012.03.28. A kemotaxis kiváltására specializálódott ligandok. Szolubilis bakteriális termékek (fMLP) Plazma eredetű anyagok – komplement fehérjék - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Kemokinek: kemotaxis kiváltására
specializálódott citokinek
Dr. Lajkó EszterKemotaxis Speciálkollégium
2012.03.28.
![Page 2: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/2.jpg)
2
A kemotaxis kiváltására specializálódott ligandok
1. Szolubilis bakteriális termékek (fMLP)
2. Plazma eredetű anyagok – komplement fehérjék
3. Arachidonsav metabolizmus – lipoxigenáz útvonal (leukotrién, eikonazoid)
4. Kemokinek: kemotaxist indukáló citokinek
![Page 3: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Kemokinek 3D szerkezete
![Page 4: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/4.jpg)
4
CXC kemokinek = α kemokinek
Platelet faktor 4
Epitheliális neutrophil aktiváló
Granulocita chemotaktikus protein 2
Granulocita chemotaktikus protein
Neutrofil aktiváló peptid 2
Monokinindukált gamma-interferon
Interferon indukált protein-10
Stroma sejt eredetű factor 1 α/βStomal cell-derived factor 1 α/β
ELR: Gln-Leu-Arg szekvencia megléte
ELR szekvencia hiánya
![Page 5: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/5.jpg)
5
CC kemokinek = β kemokinek
Monocita chemotaktikus protein
Makrofág inflammatorikus protein
Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted
3 diszulfid híd
![Page 6: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/6.jpg)
6
C kemokinek = γ kemokinek
CX3C kemokinek = δ kemokinek
![Page 7: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Kemokin dimerizáció, oligomerizáció
CCL2
CXCL8
Heterodimer képzés!!!Homodimer képzés
CC – CC kemokinek
CXC – CXC kemokinek
CC – CXC kemokinek között
Heterodimerek képződése szabályozza a kemokinek meglévő funkcióját
• Szinergista
• Antagonista
• új hatás
![Page 8: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Glükózaminoglikán-kötő képességCCL4
CXCL12
CXCL8
● Szerepe van sejtfelszini gradiens kialakításában
● Sejttípus-függő a GAG mintázat – más kemokinek kötődnek hozzájuk
● Dimerképződés irányába tolja el az egyensúlyt
![Page 9: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Haptotaxis
kemokin
glükózaminoglikán
Endotél sejt
fehérvérsejtek
![Page 10: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Glükózaminoglikán-kötő képesség, mint terápiás
támadáspontMinőségi / mennyiségi változások megfigyelhetőek a GAG expresszióban különböző kórképek esetén
Gyulladásgátló (asztma, gyulladásos bélbetegségek)
Heparin:
1. Megvédi a kemokineket a lebomlástól
2. Tároló funkció
3. Befolyásolja a kemokinek hozzáférhetőségét
4. Kemokin – GAG interakciót gátolja
![Page 11: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Kemokinek osztályozása
• Időlegesen termelődnek (gyulladáskor)
• proinflammatorikus citokinek hatására termelődnek
• Immunfolyamatokban vesznek részt
Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek
Homeosztatikus kemokinek
• Folyamatosan expresszálódnak• Embriogenesisben,
organogenesisben játszanak fontos szerepet (CCL-12)
• Immun surveillance
![Page 12: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Szecernáló sejtek
Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek
• Immunrendszer sejtjei termelik
• Magas az expressziójuk
Homeosztatikus kemokinek
• Specificitást mutatnak bizonyos szövetekhez, sejtekhez
– CCL 25 – thymus
• Kis mennyiségben termelődnek
Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek
![Page 13: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/13.jpg)
Kemokin szekréció
13
Makrofág
Endotél sejt
![Page 14: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Poszttranszlációs módosítás
• Glikolizáció
• Proteolitikus hasítás– Kemokinek amino-terminálisát érinti– Matrix metalloproteázok (MMP) vesznek részt benne– Hatása:
• Általában megmarad a receptor affinitás• Változhat a receptor specificitás• Változhat a hatás (jelátvitel)
• CX3CL1 felszabadítja a membrán-kötésből
![Page 15: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/15.jpg)
15
IL-8 poszttranszlációs módosítása
• 99 aminosav hosszúságú prekurzor fehérjeként szintetizálódik – szignál szekvencia levágódik
• N-terminális további proteolitikus hasítása (alternatív)
– Endothel, fibroblaszt: CXCL8 – IL-8 (1-77)– Monocita, neutrofil granulocyta, limfocita: 5-8 aminosav
lehasítása
– Plazmin, trombin, matrix metalloproteáz (pl. MMP-1, -9)
• Aktivitás:– 1-8 aminosav lehasadása: aktivitás fokozódik– 1-10 aminosav lehasítása: antagonista hatás
![Page 16: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/16.jpg)
16
MMP-9 tartalmú granulumok
IL-8 receptor = CXCR1
IL-8 (1-77)
![Page 17: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/17.jpg)
17
CXC kemokinek = α kemokinek
ELR (Glu-Leu-Arg) szekvencia megléte
ELR szekvencia hiánya
Neutrofil kemotaxis Limfocita, NK sejt kemotaxis
Célsejtek
![Page 18: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Célsejtek - CC kemokinekMCP Monocita, NK sejt,
dendritikus sejt
CCL28 / MEC T és B sejt, eozinofil
CCL5 / RANTES T sejt, eozinofil, bazofil granulociták
CCL 11 / Eotaxin Eozinofil granulociták
![Page 19: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Célsejtek - C kemokinekXCL-1 / Limfotaktin α /
SMC-1 α T sejt prekurzorXCL-2 / Limfotaktin β / SMC-1 β
Célsejtek – CX3C kemokinek
CX3CL-1 / fraktalkin T sejt, monocita, neutrofil granulocita
![Page 20: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Genetika
Kromoszómán való elhelyezkedés
Klaszterekbe szerveződő gének Mini klaszterekbe szerveződő,vagy magányos gének
CC és CXC kemokinek
Sok receptorhoz képesek kötődni
Hasonló funkciót látnak el (MCP, MIP)
Gén duplikációval alakultak ki
Inflammatorikus kemokinek
Különböző fajok között kicsi a megfeleltetés
Általában egy receptoron át hatnak
Fiziológiás folyamatokban játszanak szerepet
Homeosztatikus kemokinek
Konzervatív a fajok között
![Page 21: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Kemokin receptor
• kb. 20 „jeltovábbító” receptor• 3 scavenger receptor (jelátvitel nincs)
Ligandkötés specificitásáért
DRY motívum
Gα
Gγ
Gβ
![Page 22: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/22.jpg)
22
N terminális
N hurok
30s hurok
Szignál-továbbítás
Receptor kötés
Receptor kötés
Kemokin – receptor interakció
![Page 23: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Receptor – kemokin interakció
Cellular and Molecular Immunology 1999
ReceptorCXCR-1
Kemokin: IL-8
NH2-
HO
OC
-
foszforiláció G-protein
GAG
![Page 24: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Redundancia: több kemokin – egy receptor
Pleiotrópia:egy kemokin – több receptor
Kemokin receptorok
![Page 25: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/25.jpg)
25
![Page 26: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Kemokinek átfedő hatásai
Homeosztatikus kemokinek
![Page 27: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Receptor dimerizáció, oligomerizáció
● TM1 és TM4 van szerepe a dimerizációban
● Feltételezhetően 1 kemokin tud kötődni a dimerhez
● Homo- és heterodimerizáció egyaránt lehetséges
● Hatása van: receptor sejtfelszínre való
szállításra receptor specificitásra szignalizációra
![Page 28: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/28.jpg)
28
Jelátvitel
α βγ
αi βγ
RasPIP2 PIP3PI3
K
CRAC
Akt/PKB
Rac
WaspArp 2/3
![Page 29: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/29.jpg)
29
„Nem-jeltovábbító” kemokin receptorok
• Duffy antigén / kemokin receptor (DARC), D6 receptor
• Scavenger receptorok
• Kemokin affinitásuk a „signaling” receptorokéhoz hasonló
• A jeltovábbításért felelős DRY motívum hiányzik
• Szabályozzák, lecsendesítik az immunválaszt
![Page 30: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/30.jpg)
30
DARC
CCR5
G protein trimer
CCL5 = RANTES
Ca2+ kis G fehérjék
Kemotaxis
![Page 31: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/31.jpg)
31
Kemokinek fő funkciói
Leukocita kemotaxis Leukocita degranuláció
Integrin aktiváció a leukocita-endotél interakció során
Angiogenezis, angiosztázis
![Page 32: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/32.jpg)
32
limfocita
szelektin
adressin
integrin(inaktív)
Endotél sejt
kemokin receptor
integrin(aktív)
kemokin
Ig domain tartalmazóadhéziós molekula
Extravazáció
![Page 33: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/33.jpg)
33
![Page 34: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Th1/Th2 polarizáció
![Page 35: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Kemokinek funkciói
Homeosztázis és egyedfejlődés
• Hematopoesis
– MIP-1α (CCL3): csökkenti a csontvelői myeloid progenitor sejtek számát
– SDF-1 (CXCL12): elősegíti B sejt progenitorok osztódását
• Másodlagos immunszervek fejlődése
• T sejt érés
– TECK (CCL25): szelektív kemoattraktáns
• Angiogenezis, angiosztázis
– ELR (Glu-Leu-Arg) szekvencia megléte meghatározó (kivétel az SDF-1)
![Page 36: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Kemokin mimikri
Vírusok stratégiái:
• Kemokin homológok termelése
– Szerkezeti hasonlóság
– CC és CXC kemokinek
– Agonista / antagonista hatás
• Kemokin receptor homológok
– 25-59% szekvencia homológia az humán receptorokkal
– Sokféle kemokint kötnek
• Szecernált kemokin-kötőproteinek:
– kemokinek heparin kötő régiójával lép interakcióba
![Page 37: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/37.jpg)
37
HIV vírus és a kemokin receptor
CCR5 receptor antagonista: Maraviroc
![Page 38: Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062717/56812ab3550346895d8e79ce/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Kemokinek kórélettani jelentősége• Gyulladás
– akut: fehérvérsejt toborzás, sejttörmelék eltakarítás, sebgyógyulás– krónikus: CCR1 és CCR2 megemelkedett szintje
• Atherosclerosis: fehérvérsejt toborzás, simaizomsejt migráció és ploriferáció
• Allergia– Megemelkedett eozinofilgranulocita és hízósejt beáramlás– Eotaxin expresszója
• Tumor és metasztázisképzés– A szövetek kemokin
expressziója meghatározza az áttétek kialakulását
– 22 receptor közül 13-nak szerepe van a tumor progresszióban
• Kilökődés– Kilökődésért felelős
sejtek beszűrődése