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Keynote

Technische Universität München

Prof. Dr. H. Schunkert Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München

Wo liegen die Herausforderungen ?

Lebenserwartung: + 2 ½ Jahre pro Dekade

Oeppen J, Vaupel JW Science 2002;296:1029–31

”Broken limits to life expectancy“

Für mich das unglaublichste Experiment der Natur

Es ist noch Druck im Kessel

Jährliche Mortalität für eine 80-jährige Frau

11%

3,5%

Rückgang der Mortalität beim Herzinfarkt F

rüh

ste

rblic

hke

it (

%)

0

10

20

30

40

50

60

early PCI Ära

(2000)

PCI

GP IIb/IIIa

Clopidogrel

Statine

CCU Ära

(1962–1984)

Defibrillation

Monitoring

Prä -CCU Ära

(<1962)

Digoxin

Diuretika

Lyse Ära

(1984–2000)

Thrombolyse

ß-Blockade

Aspirin

PCI Ära

(2014)

4% Sterblichkeit ST-Elevation MI Apex AMI Studie*

*Apex AMI Studie, AHA 2006

adaptiert nach Braunwald E

- nach Eintreffen im Krankenhaus

Ma et al JAMA 2015 Oct 27;314(16):1731-9

Rückgang der kardiovaskulären Mortalität

Prävention Therapie

„...welch ein Privileg, in einer Zeit zu leben, in der die Medizin so weit entwickelt ist.“

Lucius Annaeus Seneca (4 v. Chr. – 65 n. Chr.)

2004 : Ex-Präsident Clinton unterzieht sich Bypass-Op 2010 : 2 Koronar Stents

2004 war nur eine Ursache für die

Vererbung des Herzinfarktes bekannt

Mutationen im LDL Rezeptor = Familiäre Hypercholesterinämie

(1 / 500 Personen)

Leonardo da Vinci

tttctccatttgtcgtgacacctttgttgacaccttcatttctgcattctcaattctatttcactggtctatggcagagaacacaaaatatggccagtggcctaaatccagcctactaccttttttttttttttgtaacattttactaacatagccattcccatgtgtttccatgtgtctgggctgcttttgcactctaatggcagagttaagaaattgtagcagagaccacaatgcctcaaatatttactctacagccctttataaaaacagtgtgccaactcctgatttatgaacttatcattatgtcaataccatactgtctttattactgtagttttataagtcatgacatcagataatgtaaatcctccaactttgtttttaatcaaaagtgttttggccatcctagatatactttgtattgccacataaatttgaagatcagcctgtcagtgtctacaaaatagcatgctaggattttgatagggattgtgtagaatctatagattaattagaggagaatgactatcttgacaatactgctgcccctctgtattcgtgggggattggttccacaacaacacccaccccccactcggcaacccctgaaacccccacatcccccagcttttttcccctgctaccaaaatccatggatgctcaagtccatataaaatgccatactatttgcatataacctctgcaatcctcccctatagtttagatcatctctagattacttataatactaataaaatctaaatgctatgtaaatagttgctatactgtgttgagggttttttgttttgttttgttttatttgtttgtttgtttgtattttaagagatggtgtcttgctttgttgcccaggctggagtgcagtggtgagatcatagcttactgcagcctcaaactcctggactcaaacagtcctcccacctcagcctcccaaagtgctgggatacaggtgtgacccactgtgcccagttattattttttatttgtattattttactgttgtattatttttaattattttttctgaatattttccatctatagttggttgaatcatggatgtggaacaggcaaatatggagggctaactgtattgcatcttccagttcatgagtatgcagtctctctgtttatttaaagttttagtttttctcaaccatgtttacttttcagtatacaagactttgacgttttttgttaaatgtatttgtaagtattttattatttgtgatgttatttaaaaagaaattgttgactgggcacagtggctcacgcctgtaatcccagcactttgggaggctgaggcgggcagatcacgaggtcaggagatcaagaccatcctggctaacatggtaaaaccccgtctctactaaaaatagaaaaaaattagccaggcgtggtggcgagtgcctgtagtcccagctactcgggaggctgaggcaggagaatggtgtgaacctgggaggcggagctt

g a

g

c

g

a

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c

g

a

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c

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t

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a g

a

Ära des Humanen Genomprojektes

Genom Scan

> 10 Mio. SNPs

Identifikation

positiver Regionen

Replikation

200.000 Patienten 200.000 Kontrollen

P-value

56 Gene beeinflussen das Infarktrisiko

CARDIoGRAM Consortium Nat Genet (2015)

GWAS Ära

Ursachen des Herzinfarktes

Fettstoffwechsel-

störungen

Bluthochdruck

Rauchen

multiple genetische Faktoren

Diabetes mell.

Hunderte Gene (loci) beeinflussen das Krankheitsrisiko

- Reevaluation aktueller Therapieoptionen - Neue Therapieoptionen - Bessere Risikoprädiktion

Gold rush of CAD genome research 2016

Studying > 1 Mio. people

Schunkert et al, Nature Genetics 2011

Genomics Ära

... die durchschnittliche Zahl „fataler Mutationen“:

≈ 100 / menschl. Genom

Daniel MacArthur et al Science 2012; 335: 823–828.

Erdmann & Schunkert Neuromusc. Disord. 2013;23:503-5

The power of

Collagen VI Mutation

Forty-five years to diagnosis

Erdmann et al, Nature 2013

GUCY1A3 CCT7 ETFDH GCLC

Mutationen in: * *

CCT7

Lösliche Guanylyl Cyclase

a b

NO

GTP cGMP

2-point LOD score = 5.68!

2 Mutationen : 100% betroffen

1 Mutation : 60% betroffen

0 Mutation : 20% betroffen

B2 Gestörter NO / cGMP Signalweg bei KHK

Murray CJ, Lopez AD. N Engl J Med 2013;369:448-457.

chronische (nicht-infektiöse) Erkrankungen

Jones DS et al. N Engl J Med 2012;366:2333-2338.

Todesursachen

“Top Ten”


2015

Chan S, Loscalzo J. Circ Res 2012;111:359-374

Systems biology – search for the full picture

Spatial dimension

1q41

1p32.2

2q33

3q22.3

6p21

6p24

6q23

6q25

HDAC9

7q32

9p21

10q11.21

12q24

13q34

14q32

…

…

~ 50 loci

1p13.3

1p32.2

9q34

11q23

19p13

…

…

~ 15 loci

10q24

…

...

~ 5 loci

Stroke

MI

Systemnetzwerke genomics methylomics

transcriptomics proteomics

miRNAomics metabolomics

Schunkert, et al. Eur Heart J 2010;31:918-25

Google advertisement. Parisian love

Systems biology – search for the full picture

Temporal resolution

Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?

Computing individual probability

Two

risk

variants


Two

normal

variants

Two

risk

variants


Two

normal

variants

Two

normal

variants

Two

risk

variants


. . . .

Lifetime without infarction

13%

24%

Maria Hughes et al PLoS One (2012)

Who has a higher risk to suffer from MI within 10 years time?

10 years’ follow-up in middle-aged men 630 cases and 1362 non-cases

0

2

4

6

8

-3 0 3 6

high GRS

high GRS (+ statin)

low GRS

even

t ra

te (

%)

years

aspirin)

low GRS (+ aspirin)

Aspirin Therapie nach genetischem Risiko

Physician Health Study and

Women´s Health Study

0

2

4

6

8

-3 0 3 6

high GRS

high GRS (+ statin)

low GRS

Start aspirin

treament

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te (

%)

years

aspirin) aspirin)

low GRS (+ aspirin)




0

2

4

6

8

-3 0 3 6

high GRS

high GRS (+ statin)

low GRS

Start aspirin

treament

even

t ra

te (

%)

years

aspirin)

low GRS (+ aspirin)




Caspar David Friedrich, 1818

Der Wanderer über dem Nebelmeer

Kunsthalle Hamburg

Gesundheit bedeutet Gleichgewicht

komplexer Systeme –

Digitalisierung erlaubt deren Illustration

und Interpretation.

Biologie ist vielschichtig –

Medizin muss begreifbar sein.

Medizin braucht digitale Modelle

- von Krankheitsmechanismen

- zur präziseren Therapie

Herausforderung: Translation der Daten

in das klinische Instrumentarium.

Gold rush of genome research 2016

Statin Therapie nach genetischem Risiko event

rate

(%

)

years

Mega, Stitziel et al Lancet 2015

Schunkert, Samani Lancet 2015 (editorial)

JUPITER and ASCOT

CARE and PROVE It – TIMI 22

0

2

4

6

8

-3 0 3 6

highGRS

highGRS(+sta n)

lowGRS

lowGRS(+sta n)even

trate(%)

years

Startsta n

treatmentJUPITER and ASCOT

CARE and PROVE It – TIMI 22

Statin Therapie nach genetischem Risiko

Mega, Stitziel et al Lancet 2015

Schunkert, Samani Lancet 2015 (editorial)

Gregor Mendel 1822 - 1884

Peltonen and McKusick Science 2001; 291: 1224

Traditionelle Genetik Monogene Erkrankung Komplexe Erkrankung

Causality from a genomic point-of-view

Kessler et al EMBO Mol Med. 2016 May 4. pii: e201506174

Multifactorial etiology of atherosclerosis

Aging process of arteries

Life style factors

Genetic disposition

Risk alleles in the population

Familial (private) mutations

Modulation of risk factors

(LDL, RR etc.)

Modulation of yet unknown mechanisms

Gene-gene or gene-environment

interactions

Lebenserwartung im Wandel

Living not only longer, but also better!

Länger und besser leben

Lebenserwartung im Wandel

Darf es noch etwas mehr sein?

(und was wir dafür tun müssen)

Einfluss von Lebensbedingungen auf die Blutdruckentwicklung

Blutdruck-Entwicklung bei einer Gruppe italienischer Nonnen im Vergleich

zu Kontrollen

70 80 90

100 110 120 130 140 150 160 170

Start 4 8 12 16 20 Jahre

Nonnen

Kontrollen

30

mmHG

Timio et al 1999

Jetzt noch die schlechte Nachricht !

Kalorienrestriktion

„Ein leidenschaftlicher

Raucher, der immer von

den Gefahren des

Rauchens liest, hört in

den meisten Fällen auf ...

... zu lesen.“

Nikotinverzicht

51

Therapiesubstrate

Plättchenaggregationshemmer

Statin ACE Hemmer

Betablocker

Lebenserwartung eines 18-Jährigen

Stewart ST et al. N Engl J Med 2009;361:2252-2260.

„ No sports,

only women, cigars

and whiskey.“

Häufige Fehler in der Gesundheitsvorsorge

Herzinfarkt Gesundes Altwerden

Ereignisfreies Überleben nach AMI

Abhängig von der Zahl der „4 Biggies“

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Monate nach Entlassung

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 – 2 Biggies

p<0,001

3 – 4 Biggies

Ereignisfrei von Mortalität, Reinfarkt, Apoplex

M I T R A

n.Senges

05.07.2016 Fusszeile 58

EKG

Jones DS et al. N Engl J Med 2012;366:2333-2338.

“Top 10” Todesursachen: 1900 vs. 2010


Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)

McPherson et al. Science (2007)

Helgadottir et al. Science (2007)





Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)

Tregouet et al. Nature Genetics (2009)

Erdmann et al. Nature Genetics (2009)

Erdmann et al. EHJ (2010)

Reilly et al. Lancet (2011)

Schunkert et al. Nature Genetics (2011)

C4D et al. Nature Genetics (2011)

Zeller et al. Circ Cardiovasc Genet (2011)

50K IBC consortium PLoS Genetics (2011)

CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (2013)

Erdmann Nature (2013)


all =5x10-8




Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)

Tregouet et al. Nature Genetics (2009)

Erdmann et al. Nature Genetics (2009)

Erdmann et al. EHJ (2010)

Reilly et al. Lancet (2011)

Schunkert et al. Nature Genetics (2011)

C4D et al. Nature Genetics (2011)

Zeller et al. Circ Cardiovasc Genet (2011)

50K IBC consortium PLoS Genetics (2011)

CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (2013)

Erdmann Nature (2013)

CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (in press)

Kessler et al EMBO MolMed (in press)


Auch in Deutschland ...

Weiland S et al., Deutsches Ärzteblatt 2006; 103:A1072-7.

Personalisierte Medizin

... die durchschnittliche Zahl „fataler Mutationen“:

≈ 100 / menschl. Genom

Daniel MacArthur et al Science 2012; 335: 823–828.

keynote - bio-m.org · caspar david friedrich, 1818 der wanderer über dem nebelmeer kunsthalle...

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