kinderwunsch und krebs fertilitätsprotektion - km-potsdam.de · leiter der sprechstunde für...
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Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie,
Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion
Klinik für Frauenheilkunde
Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE)
Charité Campus Virchow Klinikum
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
www.charite.de
Kinderwunschzentrum FERA
im Wenckebach-Klinikum
Wenckebachstr. 23
12099 Berlin
Tel. 030 – 76 00 70 130
E-Mail: [email protected]
Andreas Jantke
Kinderwunsch und Krebs
Fertilitätsprotektion
Warum das Thema „Kinderwunsch und Krebs“?
Steigende Überlebensrate bei malignen Erkrankungen u.a. durch Erfolgevon Chemotherapie und Radiatio
Etwa 8% der weiblichen Malignome treten vor dem 40. Lebensjahr auf(Oktay et al., 2002)
In Abhängigkeit von Chemotherapie, Dosis und Alter sowie Radiatiodosisund –lokalisation Zerstörung der Ovarialfunktion (hormonell undreproduktiv)
Gonadotoxische Präparate
Sonmezer et al., Human Reproduction Update, 2004
Neuroendokriner Regelkreis
Zahl der Oozyten in Abhängigkeit vom Alter
Quelle: Baker TG, Reproductive
Biology 1972; 398–437
0 10 20 30 40 50 60
100
1000
10000
100000
1000000
Chemo- und
Radiotherapie
Fo
llik
elz
ah
l
Alter
Gonadotoxischer Follikelverlust
v. Otte
Durch Chemotherapie induzierte Amenorrhoe
Alter Chemotherapie Risiko für POF
> 40 Jahre< 40 Jahre
6 x CMF, 6x FEC, 6x FACHigh-dose EC
High risk (> 80%)
30-39 Jahre> 40 Jahre
6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC4 x AC
Mittleres Risiko (20-80%)
< 30 Jahre< 40 Jahre
6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC4 x AC
Low risk (< 20%)
(zusammengestellt aus : Walshe JM, Denduluri N, Swain S Amenorrhea in Premenopausal Women After AdjuvantChemotherapy for Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006 ; Vol 24, No 36 : 5769-5779)
Unbekannte Ovarialtoxizität bei: Taxane, monoklonale Antikörper, Avastin,
Lapatinib, Herceptin, Gemzar
Fertilitäts-Check
• Hormone
– Basales FSH > 8 mI.E/L bei E2 < 50 pg/ml
signalisiert zur Neige gehenden Follikelpool
– AMH-Werte unter 1,0 ng/ml sind für eine 40-
jährige Frau normal und zeigen bei jüngeren
geringe Ovarreserve. Prädiktionskraft ist
vergleichbar dem AFC
• Ultraschall
– Basaler AFC von 13 und höher im Alter von 30–
35 Jahren weist auf gute Ovarreserve hin
Premature Ovarian Failure (POF)Folgen:
Hitzewallungen
Nachtschweiß
vaginale Trockenheit / Kolpitis senilis
Dyspareunie
Mastodynie
Depressive Verstimmungen / Stimmungsschwankungen
Schlaflosigkeit
Konzentrationsstörungen / Vergeßlichkeit
Gewichtszunahme
Erniedrigtes Estradiol, erhöhtes FSH
Erhöhtes Osteoporoserisiko
Sterilität !
Möglichkeiten bei POF und Kinderwunsch
• Adoption
• Eizellspende
ESchG § 1
(1) Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer
1. auf eine Frau eine fremde unbefruchtete Eizelle überträgt,2. es unternimmt, eine Eizelle zu einem anderen Zweck künstlich zu
befruchten, als eine Schwangerschaft der Frau herbeizuführen, von der dieEizelle stammt,
3. es unternimmt, innerhalb eines Zyklus mehr als drei Embryonen auf eineFrau zu übertragen,
4. es unternimmt, durch intratubaren Gametentransfer innerhalb eines Zyklusmehr als drei Eizellen zu befruchten,
5. es unternimmt, mehr Eizellen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalbeines Zyklus übertragen werden sollen,
Ausfertigungsdatum: 13. Dezember 1990
Verkündungsfundstelle: BGBl I 1990, 2746
Sachgebiet: FNA 453-19
Stand: Geändert durch Art. 22 G v.
23.10.2001 I 2702
Anmerkungen zur Eizellspende
widersprüchliche Logik des deutschen Gesetzgebers:
- heterologe Insemination erlaubt,
- Eizellspende verboten
einem in Deutschland betroffenen Paar stehen nur Möglichkeiten im Auslandzur Verfügung
(z.B. Spanien, Tschechoslowakei)
Das Netzwerk umfasst universitäre und nicht-universitäre reproduktionsmedizinische Zentren der deutschsprachigen Länder Deutschland, Schweiz und Österreich.
Für eine Mitgliedschaft im Netzwerk müssen bestimmte Kriterien dauerhaft, nachweislich und verbindlich erfüllt werden, um ein qualitativ gesichertes, einheitliches und am Wohl der Patienten/innen orientiertes Vorgehen zu gewährleisten.
Kontakt: www.fertiprotekt.de
Wichtigste Ziele sind:• Jede Patientin im reproduktionsfähigen Alter soll vor und nach einer
zytotoxischen Therapie hinsichtlich ihrer Fertilität beraten werden können.
• Alle effektiven fertilitätsprotektiven Therapien sollen flächendeckend angeboten werden.
• Die Therapien werden weiter entwickelt, optimiert und in enger Kooperation mit den Onkologen aller Fachrichtungen sinnvoll angewendet.
• Die Durchführung der Therapien wird hinsichtlich ihrer Effektivität und ihrer Kosten überprüft und optimiert.
• Die Toxizität der derzeit angewandten Chemotherapien soll mit Hilfe von Blutuntersuchungen vor und nach der Chemotherapie evaluiert werden, um in Zukunft ggf. weniger gonadentoxische Chemotherapieschemata einzusetzen.
• Die psychische Be- und Entlastung durch die Beratung und Durchführung fertilitätsprotektiver Therapien wird evaluiert.
E m p f e h l u n g e n z u v e r s c h i e d e n e n f e r t i l i t ä t s p r o t e k t i v e n Te c h n i k e n u n dd e n B e h a n d l u n g s s t r a t e g i e n b e i d e n E r k r a n k u n g e n M a m m a k a r z i n o m ,H o d g k i n - L y m p h o m u n d B o r d e r l i n e t u m o r d e s O v a r s e r a r b e i t e t .
Verfasser der Empfehlungen (alphabetisch):
• Behringer, Karolin; Köln (Deutsche Hodgkin Studiengruppe, DHSG) (Hodgkin-Lymphom)
• Denschlag, Dominik; Freiburg (Borderline-Ovar, Transposition)
• Dittrich, Ralf; Erlangen (Ovargewebe)
• Dorn, Christoph; Hamburg (GnRH-Analoga)
• Hirchenhain, Jens; Düesseldorf (ovarielle Stimulation)
• Hoppe, Ines; Jena (Ovargewebe)
• Jantke, Andreas; Berlin (Borderline-Ovar)
• Kissler, Stefan; Düesseldorf (GnRH-Analoga)
• Korell, Matthias; Duisburg (Transposition)
• Lawrenz, Barbara; Tübingen (Mammakarzinom)
• Montag, Markus; Bonn (Ovargewebe, ovarielle Stimulation)
• Nawroth, Frank; Hamburg (GnRH-Agonisten)
• Pribbernow, Katrin; Magdeburg (ovarielle Stimulation)
• Rösing, Benjamin; Bonn (GnRH-Agonisten)
• Sehouli, Jalid; Berlin (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V., AGO)(Borderline-Ovar, Transposition)
• von Wolff, Michael; Bern, Schweiz (Hodgkin-Lymphom, Mammakarzinom, ovarielleStimulation); federführend
• Wallwiener, Diethelm; Tübingen (Deutsche Gesellschaft für Senologie e.V., DGS)(Mamma-Karzinom)
• Weber, Wolfgang; Leipzig (Ovargewebe)
Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität
Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2
Ggf. uniltareale Adnektomie
Transposition des Ovars vor Radiatio
Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich
Follikelpunktion
Zeitlicher Verlauf der frühen Entwicklung zum Embryo
M. Montag, H. van der Ven
Reproduktionsmedizin 2002 – 18:147-152
Embryo nach ESchG
Eizelle im VK-Stadium
Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität
Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2
Ggf. uniltareale Adnektomie
Transposition des Ovars vor Radiatio
Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich
In Vitro Maturation von Oozyten
In-vitro-Maturation (IVM)
V O N O T T E
IVMOozytenkultur
24 h
Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ….
Fertilisation
durch ICSI
Unter-
suchung 1
Basis-
ultraschall
Hormone
Leitfollikel
≥ 12mm
und E≥8mm
10.000 IE hCG
36h später
Aspiration
kleinantraler
Follikel
♂Mann
Spermien
Embryo-
kultur
2- 3 Tage
Embryo
transfer2-3 Tage nach
Punktion
Menses
Niedrig-dosierte
Stimulation „Priming“
mit
75IE hMG/die
Unter-
suchung
2, (3)
Basis-
ultraschall
Hormone
. . .
Aktuelles IVMAktuelles IVM--ProtokollProtokoll ((NormozyklischNormozyklisch + PCOS)+ PCOS)
Estradot 100
Crinone 8%
Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität
Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2 Ggf. uniltareale Adnektomie
Transposition des Ovars vor Radiatio
Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten
Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich
In Vitro Maturation von Oozyten
Kryokonservierung von Ovargewebe Autologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex Xenologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex
GnRH-Analoga vor Chemotherapie / Radiatio
GnRH-Agonisten
Bindung am GnRH - Rezeptor mit kurzfristiger Rezeptoraktivierung und folgenderGonadotropinfreisetzung („flare up - Effekt“)
danach Hemmung der Gonadotropinsekretion
hohes biologisches Potential
lange Halbwertszeit
Neuroendokriner RegelkreisBeeinflussung durch GnRH-Agonisten
T. Schill
CME Praktische Fortbildung Gynäkologie,
Geburtsmedizin und Gyn.Endokrinologie, 1 /
2005
GnRH-Agonist
GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien
Einige Tierexperimentelle Studien zeigen eine Gonadenprotektion durch GnRH-Analoga-Gabe (Glodeet al., 1981; Ataya et al., 1989, 1995; Bokser et al., 1990)
Einige nicht randomisierte Studien mit kurzem follow-up konnten einen protektiven Effekt auf dieOvarien für GnRH-Analoga zeigen (Blumenfeld et al., 1996, 1999, 2000, 2002; Recchia et al., 2002)
Eine prospektiv randomisierte Studie (n=48) bei M. Hodgkin konnte keinen protektiven Effekt auf dieFertilität durch GnRH-Analoga zeigen (Waxman et al., 1987)
Bei 12 Studien zwischen 1966 – 2/2008 (nur 2 davon randomisiert) zeigte sich bei 234 Patientinnennach Chemotherapie in 59% ein POF (premature ovarian failure) vs. 9% nach Kombination derChemotherapie mit einem GnRHa (n=345) (Beck-Fruchter et al. 2008)
Eine Zusammenfassung von 9 Studien (1980-2008) bestätigte die Aussage von Beck-Fruchter et al. miteiner POF-Rate von 55,5% vs. 11,1% (n=189 vs. n=225) (Blumenfeld & von Wolff 2008).
Eine prospektiv randomisierte Studie (n=80) bei Mammakarzinom unter 40 Jahren zeigte einensignifikant protektiven Effekt hinsichtlich der Ovarialfunktion (Badawy et al., 2009, Fertil Steril)
GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien
Derzeit seit 2005 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function), GBG 37, German Breast Group
Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit demGnRH Agonisten Goserelin bei jungen Patientinnen mit primärem, hormonrezeptornegativemMammakarzinom unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zuverhindern
Studie wurde am 1.10.2007 geschlossen, 63 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen,Auswertung geplant März 2010 (eine Zwischenauswertung ist nicht vorgesehen)
OVAR-Protekt Studie
Anzahl der Patientinnen 60
Anzahl der Zentren 10
Zeitraum der Studie Bereits begonnen seit 1. Quartal 2009
Studienleitung Prof. Dr. med. Jalid Sehouli
Charité Universitätsmedizin Berlin (Campus Virchow)
Frauenklinik
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Projektkoordination Dr. med. Gülten Oskay-Özcelik, Charité, Berlin
Dr. med. Andreas Jantke, Gemeinschaftspraxis FERA, Berlin
Monitoring Alcedis GmbH
Statistik Dr. Windemuth-Kieselbach, Alcedis GmbH
Prospektive Studie zur potentiellen Protektion der Ovarfunktion von Frauen mit
gynäkologischen Malignomen unter Chemotherapie mittels GnRH-Analoga-Applikation
Ein Projekt der Arbeitsgruppe Supportivtherapien der NOGGO (Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie)
OVAR-Protect Studie
Bei wieviel Prozent der Frauen mit gynäkologischen
Malignomen und gleichzeitiger Chemotherapie wird die
Ovarialfunktion durch eine Therapie mit Trenantone
und/oder Enantone-Gyn erhalten?
Fragestellung:
Deutschlandweite Umfrage zum Thema„Kinderwunsch und Krebs“
August 2009 A. Jantke, J. Sehouli et al; Charité Universitätsfrauenklinik Campus Virchow
unterstützt von der
Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e.V.(NOGGO) www.noggo.de
und
dem Bund Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen e.V. (BNGO)www.bngo.de
Deutschlandweite Umfrage zum Thema„Kinderwunsch und Krebs“
Erste Ergebnisse
Anzahl der zugestellten Fragebögen: 2000
Bisher ausgewertete Bögen bis Ende August: 134
Tätigkeit als Arzt/Ärztin
Facharzt4%
Oberarzt8%
Chefarzt34%
Niederlassung48%
Belegarzt4%
MVZ2%
n=132
Haben Sie Kinder?
n=132
Sind Sie auf einen bestimmten Bereich spezialisiert?
Spezielle Geburtshilfe und Pränatalmedizin
Gynäkologische Onkologie
Gynäkologische Endokrinologie und
Reproduktionsmedizin
Anderes keine Angabe
21,6%
47%
9,7%
19,4%
34,3%
Anderes: ambulante OP, Palliativmedizin, Ernährungsmedizin, Impfarzt, Grundversorgung, gynäkologische Endoskopie, Mamma Chirurg, minimal invasive Chirurgie, Naturheilverfahren, Notfallmedizin, Psychoanalytik, Psychotherapie, Sexualmedizin, Senologie, Sonografie, Urogynäkolgie
n=134
Wie viele Patientinnen / Krebspatientinnenbetreuen Sie pro Quartal?
Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum
Perzentil
25
Perzentil
75
Patientinnen
pro Quartal131 1054 1000 1 5000 600 1200
Krebspatient
innen pro
Quartal133 104 60 2 900 30 100
Wie viele der von Ihnen betreuten Krebspatientinnensind 40 Jahre oder jünger?
Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil 75
Anteil Krebs-
patientinnen
<= 40 Jahre [%]
131 10 8 0 100 2 10
Wie viel Prozent Ihrer Krebspatientinnen im fertilen Alter werden von Ihnen aktiv vor einer geplanten onkologischen Behandlung auf einen potentiell
bestehenden Kinderwunsch angesprochen?
Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil 75
Anteil
Krebspatientinnen
aktiv angesprochen
auf Kinderwunsch [%]
122 62 100 0 100 3 100
Wer berät Ihre Krebspatientin zum Thema Kinderwunsch?
86,7%
54,7%
20,3%16,4%
3,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Ich berate sie selbst Kinderwunschzentrum Onkologe Klinik Sonstige Einrichtung
Über welche fertilitätsprotektiven Maßnahmen klären Sie persönlich Ihre Krebspatientin auf?
75,0% 75,8%69,2% 70,0%
57,5%
35,8%
20,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Spezielle Operationsverfahren
GnRH-Analog Kryokonservierung von befruchteten Eizellen
nach ICSI
Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen
Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur
späteren autologen transplantation
Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur
späteren in vitro maturation von Follikeln
In vitro Maturation von unreifen Eizellen
Welche drei Methoden haben Ihrer Meinung nach die höchsten Schwangerschaftsraten(1= höchste, 2= zweithöchste, 3= dritthöchste)
38,3
24
71,6
20
6,1 5,3
9,1
34
2219,3
57,3
30,6 31,6
18,2
27,7
54
9,1
22,7
63,3 63,2
72,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Spezielle OP-Verfahren
GnRH-Analoga Kryok. v. befruchteteten
Eizellen
Kryok. v. unbefruchteteten
Eizellen
Kryok. v. Ovarrinde zur autol.
Transplantation
Kryok. v. Ovarrinde zur in vitro maturation
In vitro maturation von unreifen
Eizellen
1
2
3
Wo stehen wir heute und was wird die Zukunft bringen ?
World Congress on Fertility PreservationBrüssel, 10 – 12.Dez. 2009
Derzeit dikutierte Themen zur Fertilitätsprotektion:
• Zytotoxizität verschiedener Chemotherapieregime
• Wirksamkeit von GnRH-Agonisten
• Methoden der Kryokonservierung von Ovargewebe / des gesamten Ovars
• Transplantationstechniken (Ovarcortex vs. ganzes Ovar)
• Fertilitätsprotektion bei Kindern / Jugendlichen
• In vitro maturation ( Eizellen, Follikel, Ovarialgewebe)
• Stammzellen im Hoden- /Ovarialgewebe
Von der Stiftung Gesundheit zertifiziert
akademos Wissenschaftsverlag GmbHISBN 9783-3-86748-008-6
Für 4,90 Euro erhältlich
Krebs und Kinderwunsch:100 Fragen – 100 AntwortenA. Jantke, K. Bühling, J. Sehouli
Kinderwunsch und Krebs
Fer t i l i tä tsprotekt ion
Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie,
Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion
Klinik für Frauenheilkunde
Charité Campus Virchow Klinikum
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
www.charite.de
Kinderwunschzentrum FERA
im Wenckebach-Klinikum
Wenckebachstr. 23
12099 Berlin
Tel. 030 – 76 00 70 130
E-Mail: [email protected]
www.fera-berlin.de
Dr. med. Andreas JantkeFacharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin