klasİk olmayan kalitim Şekİllerİ
TRANSCRIPT
KLASİK OLMAYAN KLASİK OLMAYAN KALITIM ŞEKİLLERİKALITIM ŞEKİLLERİ
Germinal MozaisizmUniparental Dizomi
Genomik ImprintingMitokondriyal Kalıtım
Bazı hastalık ya da özellikler, familiyal eğilim göstermesine karşın, bazı
ailelerde Mendel ilkelerine uymayan ya da bu ilkelerle açıklanamayan
durumlar gözlenebilir. Bunlardan ilk akla gelen multifaktöriyel kalıtımdır, fakat öyle familiyal hastalıklar vardır
ki ne Mendel ilkeleri ne de multifaktöriyel kalıtımla
açıklanabilir.
Klasik olmayan kalıtım kalıplarının başında mitokondriyal kalıtım,
genomik impirinting, kromozomu tutan uniparental disomi ve germinal mozaisizm gelir.
Germinal MozaisizmGerminal MozaisizmMozaisizm; prenatal ya da
postnatal dönemde tek bir zigottan kaynaklanan hücreler
arasında genotipik ya da karyotipik olarak farklı iki ya
da daha fazla hücrenin bulunması durumudur.
Dişilerde bazı hücrelerde anneden gelen X kromozomun
bazı hücrelerde ise babadan gelen X kromozomun inaktif duruma getirilmesi ile buna
örnektir.
Mozaisizm’in tipleri;Mozaisizmi meydana getiren mutasyon ne kadar erken olursa mozaik
hücrelerin sayısı o kadar fazla olur. Bu durum mozaisizmin kendini fenotipik olarak daha fazla ifade etmesi ile sonuçlanacaktır.
Mozaisizm pek çok kanser tipinde ön planda rol alır.
Mozaisizm iki şekilde kendini gösterir. Bunlardan ilki somatik mozaisizm ‘dir; bir ya da daha fazla soma hücresi ilk mutasyonu
taşır. Daha sonra mutatif soma hücresinden meydana gelen klonlar organizmanın soma hücreleri için somatik mozaik olması sonucunu doğurur. Eğer bir mutasyon herhangi bir hücrenin normal zigottan
farklı hal almasına neden olursa o zaman organizma hem soma hücreleri hem de germ hücreleri bakımında mozaik olur. Germ hücrelerini tutan bir mutasyon sonucunda da germinal mozaik
bireyler oluşacaktır.
Somatik mozaik bireyler mozaiklik durumlarını kendilerinden sonra gelen kuşaklara aktarmazlar. Fenotip etkileri (varsa)
sadece kendilerinde ifade edilir. Germinal moziklik durumda ise germinal mozaik bireyler kendilerinden sonra
gelen bireylere kendi mozaiklik durumlarını aktarırlar.
Genel olarak otozomal dominant kabul edilen bir hastalık yönünden annenin ve babanın sağlam olması durumunda
dahi eğer bir ya da iki çocuğu birden hasta oluyorsa, işte bu durum germinal mozaisizm ile açıklanmıştır. Anne ya da
babada erken gelişim evrelerinin herhangi bir anında germ hücrelerinde ya da bir somatik hücrede meydana gelen mutasyon tüm klon boyunca yayılmış ve gametlerin bir
kısmını orijinalinden farklı bir hale getirmiştir.
Germinal mozaisizmin en bilenen ve anlaşılmış örneklerinden birisi
osteogenezis imperfekta’dır. Normal olarak ostegenezis
imperfekta familiyal kalıtım gösteren, otozomal dominant ve
kemikleri tutan bir hastalıktır. Etkilenmiş bireylerde kemikler
frajildir ve çabuk kırılır. Hastalarda kısa boy, duyma
kaybı, kolay kırılan dişler, mavi sklera, kol, göğüs ve kafatasında
deformiteler, güçsüz kaslarda gözlenir.
Germinal mozaisizmin en belirgin özelliği anne ve babanın
çocuklarında meydana gelen hastalık bakımından tamamen sağlıklı gibi görünen bireyler
olmalarıdır.
Mozaisizmin varlığının bilinmediği otozomal dominant ya da X ’e bağlı bir hastalığı olan çocuğun görünürde taşıyıcı olmayan anne
ve babasına %3 - %4 ‘e kadar yüksek olabilen tekrarlama
riskinin var olduğu açıklanmalı; böyle çiftler uygun olan tüm
prenatal tanısal testlerden geçirilmelidir.
Uniparental Dizomi
Uniparental Dizomi; bir çift kromozomun iki üyesinin tümünün veya bir parçasının sadece
anne ya da sadece babadan gelmesi durumudur. Eğer böyle bir durumda
kromozomun tamamı bir çiftin iki eşi olarak bulunuyorsa isodizomi, bir ebeveyndeki iki
homologda kalıtılmış ise heterodizomi terimleri kullanılır.
Uniparental Dizomi oluşum sebepleri;
1) Gametik Kompenzasyon sonucu
İlk gamet diplodidir. Zigotu oluşturan ikinci gamette ise ilgili kromozom
hiç temsil edilmemektedir. Bu şekildeki gametlerden oluşacak
zigot ilgili kromozom için homolog çiftlerinde sadece anneden ya da babadan gelen kromozoma sahip olacağından Uniparental disomik
olacaktır.
2) Monozomik Oluşum ModeliBurada gametlerden birisi ilgili kromozom bakımından monozomik iken zigotu oluşturacak
diğer gamet ilgili kromozom bakımından nulizomiktir. Böyle iki gametten oluşacak monozomik bir zigotta ilgili kromozom kendini duplike ederek uniparental dizomi gösterir
bir hale gelebilir ki bu durum yukarıda tanımlanan isodizomi’nin nasıl oluştuğunu da anlatmaktadır.
3) Trizomik Oluşum ModeliTrizomik durumda ise bir normal gamet ile ilgili kromozom bakımından diploid olan bir gamet
birleşerek trizomik bir zigot oluşur. Daha sonra gelişim evresinde kromozom ayrılmaması sonucunda uniparental dizomili bir hücre ortaya çıkar.
4) Post-fertilizasyon kusuru
Tamamen normal olan iki gamet normal bir zigotu oluştururlar.
Gelişim basmaklarında sırası ile önce bir kromozom ayrılmaması yaşanır ve sonra ilgili kromozom
bakımından monozomik olan zigot monozomik olan
kromozomunu duplike ederek uniparental dizomili hale geçer.
İlk uniparental dizomi vakası Kistik Fibrozis ve boy kısalığı olan bir kız çocuğunda bildirilmiştir. KF
taşıyıcı olan anne ve normal babadan olan bu kız çocuğu nasıl
olur da KF hastası olabilir. Resesif karakterli KF ’nin diğer alleli acaba nereden gelmiştir?
Bu iki soruya cevap uniparental dizomiden gelecektir. Kız
çocuğunda 7 numaralı kromozomun iki kopyası anneden gelmektedir ve bu da çocuğu KF
hastası haline sokmuştur.
Uniparental dizomi için özellikle heterodizomi için önemli bir örnek Prader-Willi Sendromu’dur. Bu
sendrom; 15 numaralı kromozomun paternal homoloğunda bir delesyon
durumunda oluşur. Bu birey 15 numaralı kromozom için maternal
uniparental dizomi ‘li bir hal almıştır.
PWS ciddi hipotoni, erken bebeklik döneminde beslenme zorluğu ve daha sonrasında genç erişkinlik döneminde çok fazla yemeğe bağlı gelişen obezite
ile seyreden klinik bir durumdur. Ayrıca PWS ’li hastaların çoğunda bir
dereceye kadar kendini belli eden mental retardasyon, dışarıdan
kolaylıkla ayırt edilebilecek düzeyde kendini gösteren boy kısalığı ve çeşitli
gelişim defektleri vardır.
Genetik olarak bahsedildiği gibi 15. kromozom paternal üyeden gelen genetik kodun yokluğu sonucunda oluşur (maternal
uniparental dizomi)
Tipik ve ilginç olarak aynı noktada eğer anneden gelen genetik bilgi delesyona uğrasaydı
(parental uniparental dizomi) bu durumda Angelman sendromu oluşacaktı. İlk
bulunduğunda İngiliz bir pediatrist olan Dr.Harry Angelman bu hastalığı happy-puppet syndrome olarak adlandırsa da nihayetinde Angelman sendromu adını
almıştır. PWS sendromu ile aynı bölgede yani 15. kromozomda maternal kökenli homoloğun delesyonu söz konusudur. Delesyon sahası her
ne kadar aynı olsa da klinik semptomlar birbirinden oldukça farklıdır. Refleksi palyaço
benzeri hareketler, paroksismal gülme, hiperaktivite, ataksi, epilepsi, konuşma
yokluğu ya da zorluğu bulunur. AS ‘unda yüz tipiktir. Yüzde neşeli görünüş happy-puppet açık ağız, çıkık dil, aralıklı dişler, ilk etapta
dikkat çekici özelliklerdir.
Genomik Imprinting
Mendeliyen kalıtımın esaslarından birisi olan bağımsız ayrışım kuralını burada öncelikle tanımlamak iyi olacaktır. Bağımsız
ayrışım kuralında zigotu oluşturan gametler cinsiyetlerinin bir önemi olmaksızın sahip oldukları genetik materyali yavrulara eşit olarak dağıtırlar. Her özellik önce ayrılır ve daha sonra
tekrar birleşir. Bu birleşmede anneden gelen bir gen babadan gelen homologu ile bir alel gen çiftini oluşturur. Fakat her zaman bu şekilde eş bir dağılım olmayabilir. Bu durumda
genetik materyalin anneden ya da babadan gelmesine bağlı olarak genetik materyalde ifade farklılıkları oluşur. Bu durum
Mendel’in ayrışım yasasına ters düşer.
Genetik materyaldeki bu ifade farklılıkları ancak genomik imprinting terimi ile açıklanabilmiştir. Başka bir değişle
anneden ya da babadan gelen alellerin arasında gen ekspresiyonundaki farklılıklar genomik imprinting’in
bir sonucu olarak karşımıza çıkar. Genomik imprinting gen içindeki baz dizilimini değiştirmeyen fakat gen ifadesinin baskılanmasına neden olan henüz neyin
tetiklediği tam olarak bilinmeyen bir ajan/gen tarafından yapılır. Dolayısı ile imprinting bir mutasyon değildir,
geri dönüşümü olabilen belki de geçici gen inaktivasyonudur.
Genomik imprinting için iki şekil dikkat çekecektir. Bunlardan ilki Maternal genomik imprinting durumudur (Anneden gelen allelin ifadesinin
baskılanması). O halde maternal imprinting eğer hastalık anne tarafından geliyor ise kendini bireyde ifade edemeyecektir. Paternal genomik imprinting
durumunda ise (Baba gelen allelin ifadesinin baskılanması) hastalık bu sefer baba tarafından
kalıtılıyor ise ifadesini bulamayacaktır.
Mitokondriyal KalıtımMitokondriyal DNA hücre çekirdeği yerine mitokondri içinde
yer alan dairesel bir DNA’dır. mtDNA molekülü 37 gen içerir. Her bir hücrede tüm mitokondrilere dağılmış
1000’den fazla mtDNA kopyası bulunur. Buna karşılık nükleer kromozomun her hücrede ancak iki kopyası bulunur. mtDNA ‘da herhangi bir mutasyon ortaya çıktığında bu mtDNA moleküllerinden birindedir.
Mitokondri basit fizyon ile bölündüğünde kendini eşleyen tüm mtDNA molekülleri yavru organellere rasgele bir
şekilde dağılır. Bu eşlenmiş ve bazısı normal bazısı mutant mtDNA içeren mitokondriler ise tüm yavrulara yine
rastlantısal olarak dağılır. Yani hücreler sadece normal ya da sadece mutant mtDNA molekülü almış olabilirler.
(Homoplazmi) Başka bir olasılıkta ise yavru hücreler hem mutant mtDNA’yı hem de normal mtDNA’yı almış
olabilirler. (Heteroplazmi) Özellikle heteroplazmi durumda normal olan mtDNA ile mutant mtDNA oranı
heteroplazmik kişide hastalığın fenotipinin ortaya çıkıp çıkmayacağını da belirler.
mtDNA’nın tipik özellikleri; mtDNA’nın mutasyon hızı çekirdek DNA’sına kıyasla on kat daha fazladır. mtDNA kökenli hastalıklar klinikleri
birbirinden çok farklı olsa da genel tablo nöromusküler hastalık tablosudur. mtDNA genetiği nüklear genomla karşılaştırıldığında bir özelliği oldukça
önemlidir. Bu özellik maternal kalıtım’dır. Sitoplazmik oluşumlar ovumda bulunurken spermiumda yoktur ve dolayısıyla mitokondriyal kalıtım maternal yolla gerçekleşmektedir. Bu nedenle çocuk mtDNA’sının
tamamını anneden alır ki babadan hiç mtDNA gelmez
Şekilde de görüldüğü gibi babalar hiçbir zaman taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere
aktarmamıştır. Fakat anneler taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere aktarmışlardır. Bu pedigri her ne
kadar Herediter Optik Nöropati için verilmiş olsa da mitokondrial hastalıklar içinde tipik sayılır.