KML TANI VE TEDAVİ

Uzm. Dr. M. Hilmi AtayOMU TIP Hematoloji Bilim Dalı

7/ 01/ 2010

Anlatım Planı

KML evreleri Moleküler çalışmalar Yanıt kriterleri Tedavi Tedavi yanıtının takibi

KML

Kronik Faz Akselere Faz Blastik Faz

KML

*** Kronik Faz*** Kronik Faz *Perferik Kan • Lökosit sayısı genellikle > 50.000 üzerinde (20.-

>500.000)• Matür nötrofiller artmış ve myelosit oranı artmıştır. • Myeloblast oranı total lökosit sayısının %3’nü

geçmez.• Bazofil sayısı artmış

KML

Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. Nadiren 1 milyonu geçer.

Hafif derecede anemi olabilir.

KML

*** Kronik Faz *** Kronik Faz **Kemik İliği• Hiperselüler , granulosit serinin ve öncü hücrelerin

baskınlığı• Blast sayısı < %5 ‘in altında• Megakaryositler artmış ( küçük ve lob sayısı az)• Retikulin fibrozisi (% 40 hastada)

KML Akselere faz• Kemik iliği veya periferik kanda blast sayısı

% 10-19 arasında• Periferik kanda bazofil ≥ %20• Trombositopeninin devam etmesi• Tedaviye rağmen dalak büyüklüğünde ve

beyaz küre sayısında artış• İlave genetik anomali tespit edilmesi

KML

Blast ≥ 20 Ekstramedüller blast proliferasyon Kemik iliğinde küme şeklinde toplanmış

blastlar

KML

Moleküler Çalışma• Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem• FISH• PCR

1960 Philadelphia chromosome (Ph) tanımlandı.

1973 Ph t(9;22)(q34;q11.2) geliştirildi. 1983 ABL ‘nin 9 kromozomdan 22 kromozoma

lokalize olduğu bildirildi. 1984 BCR ‘nin 22q11 kısmında lokalize olduğu 1987 Ph BCR-ABL fusion

Moleküler Çalışmalar

Konvansiyonel Sitogenetik YöntemKonvansiyonel Sitogenetik Yöntem Ph kromozomun tespitinde ilk

yöntemdir. İlave kromozom anomalilerini tespit

ettiğinden diğer yöntemlere göre avantajı vardır.

Moleküler Çalışmalar 20 metafaz incelenmekte Test sonuçları iki hafta içinde alınabilir.

Ön sonuçlar üç günde elde edilebilir. Kemik iliği ve periferik kandan

çalışılmakta

Moleküler Çalışmalar Konvansiyonel çalışmanın eksik yanlarıKonvansiyonel çalışmanın eksik yanları1. Çözünürlüğünün az olması ( yaklaşık 10

megabes)2. Anormal klonları tespit etmede sensitivitenin

sınırlı olması3. Canlı ve bölünen(metafaz) hücrelere

gereksinim duyması

Moleküler Çalışmalar

Konvansiyonel yöntem KML hastaların % 5’inde Ph negatif olarak tespit edilir. FİSH ve RT-PCR çalışılması gereklidir.

Moleküler Çalışmalar FISH (Fluorescence in Situ Hybridization)FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) Fluoresan bir boya ile işaretlenmiş DNA prob ↓ İnterfaz ( bölünmeyen) veya metafaz hücresinin

spesifik bölgesiyle birleşmesi ↓ Fluoresan mikroskobu altında incelenmesi

Moleküler Çalışmalar FİSHFİSH Avantajı*Yaklaşık 24 saat içinde sonuç alınabilmesi*Konvansiyonel yöntemden daha sensitif ve daha fazla

hücre inceleyebilmesi. Eksik yanı* Kromozamaları bir bütün şeklinde incelemediğinde

diğer mutasyonları tespit edememesi

Moleküler Çalışmalar

RT- PCRRT- PCR• Ph kromozomu ve protein ürünlerini

araştırmada kullanılır.• p210 KML• p190 ALL• p230 KML

Moleküler Çalışmalar

RT- PCRRT- PCR• Tedavi yanıtını takip etmede ve minimal

reziduel hastalık takibinde önemlidir.• İmatinib cevabını değerlendirmede

kullanılabilr.( p-Crkl)

Hematolojik Yanıt

Beyaz küre < 10.000• Trombosit < 450.000• Olgun olmayan hücrelerin izlenmemesi• Fizik muayenede splenomegali olmaması

Sitogenetik Yanıt

Tam sitogenetik yanıt: % 0 Ph Parsiyel sitogenetik yanıt: % 1- 35 Ph Minor sitogenetik yanıt: % 35- 65 Ph Minimal sitogenetik yanıt: % 65- 95 Ph Major sitogenetik yanıt: % 0- 35 Ph

Moleküler Yanıt

Major moleküler yanıt: ≤ % 0.1 Tam moleküler yanıt: Bcr/Abl tespit

edilememesi

Tedavi

Tedavi

**İmatinibİmatinib 2 fenilaminopirimidin türevi ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörü ↓ KML hücrelerinin proliferasyonu inhibe

olur

İmatinib Kantarjan H ve ark. 2002 Faz 2 çalışma 454 hasta ,kronik fazda ve IFN’a yanıtsızdı. sonuç: Hematolojik yanıt %95

major sitogenetik yanıt % 6018 ay takip akselere veya blastik faza geçen hasta %11 yaşayan hasta %95 imiş.

İmatinib

Talpaz M ve arkadaşları 2002 Akselere fazda 181 hasta 400 mg veya 600

mg imatinib verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt % 82 major sitogenetik yanıt % 24

İmatinib

Sawyers ve arkadaşları 2002, Faz 2 229 blastik fazda olan hastaya imatinib

400 veya 600 mg verilmiş.Sonuç: Hematolojik yanıt : %52 sitogenetik yanıt : % 16 Ortalama yaşam süresi 6.9 ay

İmatinib ****IRIS çalışması 2003****IRIS çalışması 20031106 yeni tanı konulan KML hastaların bir gruba

imatinib diğer gruba IFN + düşük doz ARA-C verilmiş.

19 aylık izlem Sonuç: Tam sitogenetik yanıt İmatinib grupta % 76 , IFN+ düşük doz ARA-C grupta %14%145 yıllık izlem imatinib kullananda tam sitogenetik yanıt % 87% 87

Doz Kantarjian H, ve ark. 2004 Faz 2 çalışma114 hasta 800 mg, 50 hastaya 400 mg imatinib verilmiş.Tam sitogenetik yanıt İmatinib 800 mg % 90% 90 İmatinib 400 mg % 75% 7518 ay izlem Tam moleküler yanıt imatinib 800 mg % 28, % 28, imatinib 400 mg % 7% 7Fakat!! Molekuler yanıt ile klinik sonuçlar arasında net bir ilişki

açıklanamış.Sonuç: Kronik KML’’de standart imatinib dozu 400 mg’dır.

Yan Etkileri Myelosüpresyon * Öncelikle nötropeni,daha sonra

trombositopeni görülür.• Beyaz küredeki düşme ilk iki haftada,

trombosit sayısında düşme üçüncü ve dördüncü haftalarda görülür.

• ** İmatinib başlanan hastanın ilk bir ay İmatinib başlanan hastanın ilk bir ay haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.

Yan Etkileri

Myelosüpresyon• nötrofil < 1000, trombosit < 50.000 ise

kesilmesi • Tekrar başlanacak ise nötrofil >1500,

trombosit > 100.000 olması

Yan Etkiler Ödem* Periorbital* Perikardiyal ve plevral effüzyon* Asit* AnazarkaTedavi: Diüretik, doz azaltılması ciddi vakalarda

ilacın kesilmesi

Yan Etkiler Bulantı Yemekle birlikte alınması, dozun bölünmesi,

metpamit verilmesi Kas krampları Calsiyum ve magnezyum replasmanı Döküntüler Antihistaminik verilmesi

Yan Etkiler Hepatotoksisite *Hastaların %5’inde görülür. *İlaç kesilir. AST ve ALT normal değere gelirse

tekrar başlanır. * Bu süre zarfında alt yatan neden var mı?

araştırmalı.* KKY

İmatinib Dirençi

İmatinibe dirençli mutasyon gelişmesi Molekuler olarak bcr/abl artışı Sitogenetik veya FISH yeniden tespit

edilmesi Aşikar hematolojik relaps

İmatinib Dirençi İmatinib direnci iki mekanızma ile

açıklanmaya çalışılmaktadır. (Wintrobe’s 2009)

1. ATP ‘nin BCR/ABL ‘ye bağlandığı bölgedeki bir aminoasit bozukluk

2. Nadir olarak BCR/ABL gen amplifikasyonu

Yeni Trozin Kinaz İnhibitörleri

Dasatinib - Abl enzimin aktif ve inaktif formlarına

bağlanır.- T315 mutasyonu olmayan hücrelere karşı

imatinibten daha güçlüdür.

Dasatinib Yapılan çalışmada imatinibe dirençli ve imatinibi

tolere edemeyen vakalarda Kronik fazda Sitogenetik yanıt:%30 Hematolojik yanıt:% 80 Akselere fazda Sitogenetik yanıt:%54 Hematolojik yanıt:%66 Blastik fazda Sitogenetik yanıt :%45 Hematolojik yanıt:%55

Dasatinib

Kronik fazda tedavi dozu günde 100 mg’dır.

Akselere ve blastik fazda tedavi dozu 2x70 mg’dır.

Proton pompa inhibitörleri ile beraber aılnmamalı( emilimi azalttığından)

Dasatinib

Yan etkileri• Nötropeni, trombositopeni, anemi• Plevral effüzyon• Febril nötropeni• Uzun QT

Nilotinib

KML (kronik faz) imatinibe dirençli sonuç: Hematolojik yanıt :% 92 sitogenetik yanıt: % 53KML (akselere faz) imatinibe dirençli Hematolojik yanıt:% 76 Sitogenetik yanıt: % 53KML (blastik faz) Hematolojik yanıt: %39 Sitogenetik yanıt: %27

Nilotinib

Tedavi Dozu: 2x400 mg Yanıta göre doz 2x600 mg arttırılabilir.

Nilotinib

Eksikleri1.1. LösemikLösemik stem cellcell temizlemeleri zayıf2. T315I mutasyona sahip hastalara etkileri

yok.

Hasta İzlemi ASH ‘e göre KML Hastanın Takibi (2009)• Tanı AnındaTanı Anında * * Tüm kan hücrelerin sayımı * * Sokal skorunun hesaplanması * Kemik iliği aspirasyonu ve 30 metafazın sitogenetik

analizi ( Ph tespit edilememişse FİSH istenmesi) * PCR (isteğe bağlı)

Tedavi

European LeukemiaNet göreEuropean LeukemiaNet göre Kronik FazKronik Faz1. Basamak Bütün hastalar 400 mg imatinib verilmesi

Tedavi 2. basamak1) İmatinibe toksisite ve intolerans var ise Dasatinib Dasatinib

ve nilotinibeve nilotinibe geç2) Suboptimal yanıt var ise imatinibe devam et veya imatinibe devam et veya

dozu arttır veya dasatinib,nilotinibten birini verdozu arttır veya dasatinib,nilotinibten birini ver3) İmatinibe başarısızlık var ise dasatinib ve nilotinib dasatinib ve nilotinib

ver, Akselere veya blastik faza ilerleyiş varsa ver, Akselere veya blastik faza ilerleyiş varsa Allogenik kemik iliği nakli uygun dönörlerde düşünAllogenik kemik iliği nakli uygun dönörlerde düşün

Tedavi 3. basamak1. Dasatinib veya nilotinibe suboptimal yanıt

varsa ilaça devam et, hastalarda uyarıcı ilaça devam et, hastalarda uyarıcı nitelikler ( imatinibe rezistans,mutasyon) ve nitelikler ( imatinibe rezistans,mutasyon) ve EBMT skoruEBMT skoru≤2 ise Allojenik kemik iliği≤2 ise Allojenik kemik iliği

2. Dasatinib ve nilotinib başarısızlık varsa Allojenik kemik iliği nakliAllojenik kemik iliği nakli

TEDAVİ Blastik Faz* Myeloid/mix/undiferansiye blastik krizde

High doz ARA-C* Lenfoblastik fazda ise Hyper-CVAD ,

yakında onay alan dasatinib *Uygun hastalarda Allojenik kemik iliği

nakli

Hasta İzlemi• İki haftalık aralarla kan sayımı ve karaciğer

enzim testleri• Sokal skoru 1. Yaş 2. Dalak büyüklüğü (kot altındaki) 3. Trombosit sayısı 4. Myeloblast oranı

Hasta Takibi

Üç ay sonra *Tam kan sayımı *Kemik iliğinde sitogenetik *PCR (bcr/abl)

Hasta Takibi

6 ay sonra * Tam kan sayımı * Kemik iliğinden sitogenetik * PCR (bcr/abl)

Hasta Takibi

Eğer komplet sitogenetik yanıt var ise kemik iliği aspirasyona gerek yok.

3 aylık aralarla PCR (Bcr/abl) bakılması