KOAH’ta Epitel Değişiklikleri

Prof Dr Tunçalp Demirİ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları AD

Sunumum ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması söz konusu değildir!

Kleinstreuer C et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. 10:10.1–10.26

Volüm : 4,5 – 5,0 ltYüzey : 140-150 m²

SOLUNUM YOLLARI

Epitel

• Solunum yolları epiteli akciğer savunma mekanizmalarının ilk basamağıdır.

• Havayollarındaki ilk koruyucu bariyer yüzey epitel sıvısı ve mukustur. Özellikle zararlı partikül ve bakterilere karşı savunma oluşturur.

Yüzey epitel sıvısı

• Ayrıca yüzey epitelyal sıvının biyokimyasal içeriği;– Antibakteriyel– Antioksidan– Antiproteaz

etki gösterir.

Savunma Mekanizmasında Rol Oynayan Epitelyal Hücreler

• Fırça hücreleri: (Üst sol. yolları)• Silyalı epitel hücreleri: (Üst sol. yollarından

bronşiollere kadar)• Sekretuar hücreler: (yüzeyel ve submukozal)• Clara hücreleri: (distal bronşiollerde)• Bazal hücreler:

COPD Atlas

Havayolu Epiteli Savunma Fonksiyonu

C. Coraux, 2008

KOAH-TANIM

• KOAH; değişik zararlı partikül ve gazların yol açtığı kronik inflamasyonun neden olduğu persistan ve progresif hava akımı kısıtlılığı ile karakterize önlenebilir ve tedavi edilebilir hastalıktır.

GOLD, 2014

GOLD-2014

• GOLD’ta epitel kelimesi bir yerde geçiyor!

• ‘Several proteases, derived from inflammatory cells and epithelial cells, are increased in COPD patients.’

• Kaynaklarda da sadece bir kaynak!

Sigara Konak Savunması

Antioksidan Antiproteinazİnflamasyon

ProteinazlarOksidatif stres

KOAH

Tamir mekanizmaları

KOAH PATOGENEZİ

Fabbri, ERJ 2008

KOAH’ta Sistemik Belirteçler

Sigara• KOAH’ta en önemli etiyolojik faktör.

• Sigara’nın inflamasyon, oksidan stres ve proteaz-antiproteaz dengesi üzerinden KOAH’a yol açtığı düşünülmektedir.

Avrupa Akciğer Beyaz Kitab’ı, 2013

Sigara-Epitel

• Hayvan deneylerinde sigara inhale ettirilerek oluşturulan bronş duvarı irritasyonunda görülen ilk değişiklik epitelyal hiperplazidir.

Jeffrey PK, Reid L. J Pathol 1981

Sigara Epitel• Skuamöz metaplazi : Epiteldeki silyalı ve

sekretuar hücrelerin yerine, normalde bulunmayan skuamöz hücrelerin ortaya çıkışı.

• Muköz hücre hiperplazisi: Artmış mukus sekresyonuna bağlı havayolu obstrüksiyonu.

• Silyalı epitel hücrelerinin sayılarında azalma ve yapılarında değişiklik (silyaların kısalması vb): Mukosiliyer klirensin bozulup patojenlerin eliminasyonun azalması.

KOAH’ta Epitel Değişiklikleri

• Epitel proliferasyonu, skuamöz metaplazi, goblet hücre hiperplazisi

• Goblet hücrelerden artmış müsin salgısı• Epitelde artmış inflamatuar yanıt• Amfizemlilerde alveoler epitel hücrelerinde artmış

apopitozis ve proliferasyon• Küçük havayolları epitelinde artmış dendritik hücreler, • Yine küçük havayollarında epitel modifikasyonuna

bağlı havayolu duvar kalınlaşması

COPD Atlas

Sigara - İnflamasyon

• TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 sigara içenlerin BAL sıvılarında içmeyenlere oranla daha yüksek bulunmuştur.

• Ayrıca makrofaj, nötrofil, IL-1 ve IL-8 düzeyleri içilen sigara miktarıyla orantılı olarak doza bağlı artış göstermektedir.

Kuschner W Eur Respir J 1996;9:1989-94

KOAH’ta Epitel Fonksiyonları

• Doğal bronkodilatörler↓– NO ↓, PGE2 ↓– Düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi

• Doğal antiinflamatuarlar ↓– IL-10 ↓, IL-6 ↑, IL-8 ↑, TNF-α ↑

• Adezyon molekülleri ↑– ICAM-1 ↑, VCAM-1 ↑

KOAH’ta Artan İnflamatuar Mediyatörler ve Kaynak Hücreler

Yıldırım N, 2005

KOAH’ta Aşırı Mukus Sekresyonu

Kim V. AJRCCM, 2012

Sigaraya Bağlı Müsin Sekresyonu

AJ Thorley, 2007

• Sigara Bik (hücre ölümünü tetikleyen proteni) supresyonu yaparak, epitelyal hücrelerin hiperplazisine ve bunu sonucu mukus hipersekresyonuna yol açar.

KOAH’ta Oksidatif Stres

KOAH’ta Oksidatif Belirteçler

• Akciğer dokusunda, lavaj sıvısında, balgamda ve yüzey epitel sıvısında saptanmış (ROS, NO).

• Yine yüzey epitel sıvısı en önemli antioksidanlardan olan glutatyonu (GSH) yüksek miktarda içerir.

• H2O2, gluterodoxin (GRX) gibi antioksidanların da en önemli sentez yeri solunum yolları epitelidir.

Rahman I, 2012

KOAH’ta Apopitozis

Demedts IK, 2006

Sigara-Epitel Hasarı

Rennard SI, 2007

Epitel-Parenkim Hasarı

Barnes PJ. NEJM,2004

Sigaraya Bağlı Enflamasyonda Epitel ve Parenkim Destrüksiyonu

AJ Thorley, 2007

Akciğer’in Doğal İmmunitesi

• Havayolu epiteli• Alveolar makrofajlar• Dendritik hücreler• Nötrofiller• Doğal öldürücü hücreler (NKC)

KOAH-Doğal İmmunite

Epitel ve Doğal İmmunite

Tam A. Med Clin N Am, 2012

Tam A. Med Clin N Am, 2012

Epitelyal-Mezenkimal Dönüşüm (EMT)

• Hücrelerarası etkileşim ile polarize olmuş bazal membrana bağlı epitelyal hücrelerin mezenkimal fibrobastlara dönüşümü.

• Son yıllarda havayolu remodelinginde önemli olduğu düşünülmektedir.

Pain M. Eur Respir Rev 2014

Bronşiyal Remodeling ve EMT

Pain M. Eur Respir Rev 2014

RAGE(Receptors for advanced glycation end-products)

• Özellikle akciğerlerde bulunan hücre yüzey reseptörü.

• Proinflamatuar süreçte yer aldığı ve sigaraya bağlı olarak ekspresyonunun artıp değişik sitokin, kemokin ve mediatörlerin salınımında önemli olduğu düşünülüyor.

• KOAH’ın oluşumunda da rolü olabileceği ileri sürülüyor.

Robinson AB, 2012

KOAH’ta Nötrofilik İnflamasyonda RAGE’nin Yeri

Robinson AB, 2012

• 114 KOAH’lı olgu (72 sigara içen, 42 bırakmış)• Bronş biyopsileri inceleniyor (skuamöz

metaplazi, goblet hücre oranı, bazal membran, EGFR ekspresyonu)

• Sigarayı bırakanlarda epitelyal remodelling daha az!

SONUÇ

• Epitel; solunum yollarının savunmasında çok önemli işleve sahiptir.

• KOAH’ın gelişiminde de epitelin yeri konusunda çalışmalar ve teoriler bulunmaktadır.

• Gelecekte bu konunun klinikte de çok daha fazla yer tutacağı öngörülebilir.