Kobe University Repository : Kernel

タイトルTit le

色素細胞の増殖分化制御 : 悪性黒色腫の発症機序解明を目指して (田中千賀子学術奨励賞)(田中千賀子学術奨励賞)

著者Author(s) 船坂, 陽子

掲載誌・巻号・ページCitat ion 神戸大学医学部神緑会学術誌,25:58-60

刊行日Issue date 2009-08

資源タイプResource Type Departmental Bullet in Paper / 紀要論文

版区分Resource Version publisher

権利Rights

DOI

JaLCDOI 10.24546/81006732

URL http://www.lib.kobe-u.ac.jp/handle_kernel/81006732

PDF issue: 2021-08-22

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１．はじめに　皮膚の色素細胞は，紫外線により皮膚細胞の DNA損傷を防御する役割を担うが，一方で増殖および分化異常によりシミや悪性黒色腫を形成する．色素細胞の増殖・分化の制御機構についてこれまで研究してきた内容について報告する．

２．悪性黒色腫とは　悪性黒色腫はその転移能が高いことより，最も予後不良な皮膚腫瘍の１つとされている．黒い結節を形成し，垂直方向に増殖して皮膚深部にまで浸潤すると，

リンパ行性および血行性に転移する率が高いため，早期に診断し，外科的に切除することが望ましい．良性のシミやほくろとは見た目では，色調や形の規則性に欠ける点（図１），また病理組織学的に細胞の核異型に加え，自律増殖能および真皮への浸潤能を獲得していることが異なる点である．　これを生物学的に解析すると，表皮メラノサイトは，周囲ケラチノサイト由来因子（MSH, bFGF, SCF, ET1等）により増殖が維持される（図２）のに対し，悪性黒色腫細胞は自律増殖能を獲得しているため，表皮基底層から離れて増殖，浸潤することができる１）- ８）．培養メラノサイトを用いた系で各種リン酸化蛋白をスクリーニングすることにより，前述のケラチノサイト由来因子による刺激にて，DNA 合成が促進されるに至る共通かつ key signal が ERK1/�の活性化であることを，世界で最初に同定した1）�）．一方，培養悪性黒色腫細胞では，これら因子の非存在下にて，ERK1/�の常時リン酸化が生じており，結果として自律増殖能を有することを示した1）�）9）．リン酸化ERK1/�を認識する抗体が開発され，in vivo において黒色腫細胞がリン酸化 ERK1/�を発現していること，しかし，ERK1/�のリン酸化を誘導することができるN-ras, B-raf の変異は，特に本邦で多くみられる肢端黒子型黒色腫では一部の黒色腫細胞に認められるのみであることから，リン酸化 ERK1/�の活性化はこれら遺伝子変異以外の他の機序に基づく可能性が示唆されている．　代謝型グルタミン酸受容体１型 （mGluR1）は Gタンパク質に共役する７回膜貫通型受容体であり，PLC- βを活性化し，小脳長期抑圧，海馬長期増強等のシナプス可塑性に重要な働きをしていることが知られているが，mGluR1の異所性発現誘導により悪性黒色腫が高率に発症することが，transgenic mouse において報告された．饗場らは，テトラサイクリン誘導シ

田 中 千 賀 子 学 術 奨 励 賞

神戸大学大学院医学研究科内科系講座皮膚科学分野准教授

船　坂　陽　子（昭和59年卒）

色素細胞の増殖分化制御

〜悪性黒色腫の発症機序解明を目指して〜

AA BB

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図１　シミと悪性黒色腫の臨床　　　A：老人性色素斑（良性）　Ｂ：悪性黒子型黒色腫（悪性）

図２　 メラノサイトの増殖はケラチノサイト由来因子により制御される

　　　A ：メラノサイト単独では各種サイトカインや TPA が必要である

　　　Ｂ ：ケラチノサイトとの共培養では，ケラチノサイト増殖培養液にてメラノサイトは増殖維持される

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神緑会学術誌　第 �5 巻　�009 年

ステム（Tet off system）を用いた double transgenic mouse（NSE-tTA Tg/TRE-mGluR1 Tg マ ウ ス ） を作成し，ドキシサイクリンの投与の有無で，mGluR1の発現を制御できるマウスの作成に成功し，mGluR1をメラノサイトに発現させると，黒色腫が100％のマウスで形成されることを見いだしている．また，mGluR1のシグナル伝達機構において ERK1/�の活性化が生じることも最近明らかにされた．我々は共同研究でこの饗場らが作成した double transgenic mouse

（NSE-tTA Tg/TRE-mGluR1 Tg マウス）を用いて，mGluR1の発現をドキシサイクリンの投与にて自在にon/off することにより，mGluR1の発現はメラノサイトの増殖，メラノサイトの悪性への形質変換，黒色腫細胞の増殖に関わることを明らかにした10）．　ヒト皮膚黒色腫細胞も高頻度で mGluR1を高発現していることを見いだしており，mGluR1の発現増強がヒト黒色腫発症に関与している可能性は高いものと考えられ，現在 triple transgenic mouse を作成し，さらに解析中である．

３．紫外線の関与　地上に届く紫外線は UVB および UVA であるが，皮膚メラノサイトを活性化し，シミおよび皮膚癌の原因となるのは従来 UVB と考えられていたが，UVAにもその作用のあることが明らかにされてきている．紫外線の皮膚への作用としてはビタミン D を合成する点は益である点を除くと，光老化の原因光線であるため，過剰な紫外線暴露を避けることが望ましい．美容的にはシミ，シワをひきおこし，これらの治療を求められることが多くなっている．UVB は表皮の大部分を占める細胞であるケラチノサイトにおける種々のサイトカインの産生および分泌・放出を亢進させ，メラノサイトの増殖およびメラニン生成を亢進させ，日焼け（サンタン）という色素沈着をおこす．これを繰り返すことによって，不可逆的な変化が生じ，常時メラニンの生成亢進およびメラニン貯留がひきおこされ，シミの病態となる．　メラノサイトにおけるメラニン生成の活性化機序を知り，それを抑制するのに加え，紫外線によるケラチノサイトの活性化機序を明らかにして，ケラチノサイト由来の活性化刺激を遮断することも重要である．これらのことからメラノサイトにおける作用として，各種メラニン生成酵素活性およびシグナル伝達への刺激11）-13）および抑制機序14）-16），ケラチノサイト由来因子の制御機構17）-19），さらに，紫外線の作用の一つとし

て酸化ストレスがあげられることから，レドックス制御�0）-�3）のメラノサイト活性化に関わる作用機序について解析してきた．　メラニンは過多に存在するといわゆる“色黒”状態となり，我が国では好まれない傾向にあるが，皮膚細胞の核内の DNA の損傷を紫外線から防御する作用を有している．メラニン種の紫外線発癌に関わる作用機序を明らかにし，“色白”状態を保ちながらも紫外線による損傷を防御できる物質を探索すべく研究を続けている．

４．おわりに　卒後一貫してメラノサイトの研究を続けてきた．今後も微力ながら皮膚におけるメラサイトの役割についてさらなる探求を続けていきたいと考えている．このたびは栄えある田中千賀子賞を受賞することができ，これまで指導頂いた諸先生方には感謝の気持ちで一杯である．ありがとうございました．

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