Lágyrész- és csont tumorok

kötıszövet eredető

sarcomák

genetikus, epigenetikus betegség

Epidemiológia

� lágyrészsarcomák ritka tumorok (összes tumor 0,6-0,7 %-a)

� malignus és jóindulatú lágyrészdaganatok aránya 1:100

� férfiak és nık egyenlı arányban betegszenek meg

� betegek 45%-a 20-60 év közötti

� sarcomák bármely mesodermalis szövetbıl kiindulhatnak

� leggyakrabban a végtagok (50%), törzs és retroperitoneum

(40%), fej-nyak régió (10%) érintettek

� sokféle szövettani típus és lokalizáció, ritka elıfordulás miatt

korlátozottak az ismereteink a kezelések hatékonyságáról

Grade: végtag

10 éves túlélés: high grade: 55%

low grade: 90%

kisebb mint 5cm:90%

Incidencia: 15000/év (USA)

megegyezik: myeloma, cervix cc, stb.

Lágyrész szarkómák

Etiológia

a sarcomák általában sporadikusan jelentkeznek, kórokuk kevéssé ismeret

� bizonyos familiáris betegségek esetén gyakrabban fordulnak elıdesmoid tumorok (familiaris polyposis), lágyrész és csontsarcomák (retinoblastoma és Li-Fraumeni szindróma), és neurofibrosarcomák (neurofibromatosis).

� ionozáló sugárzás: sugárkezelés után 15-20 ével jelentkezı második tumor, fıleg gyerekkori retinoblastoma és Ewing sarcoma kezelése után kell lágyrészsarcomával számolni, ezek 70% malignus fibrosus histiocytoma

� kémiai karcinogének: kemoterápiás szerek, fenoxiecetsav, klorofenolok, dioxin

� Stabil kromoszóma transzlokációk diagnosztikus kritériumként is szolgálhatnak bizonyos szarkómák esetén

� P53 és MDM gén amplifikációja a magas grádusú lágyrészsarcomák egyharmadánál mutatható ki

Klinikai tünetek

növekvő duzzanat,

ödéma

fájdalom

Diagnózis

� fizikális vizsgálat� rtg és CT vizsgálat: csontérintettség

� MRI: legfontosabb a tumor kiterjedésének megítélésében (fıleg a végtagokon és fej-nyaki régióban nélkülözhetetlen)

� CT vezérelt biopszia� mellkas rtg és CT: 5 cm-nél nagyobb, Grade3-4-es

daganatok esetén mindig el kell végezni a tüdıáttétek kimutatására

� hasi UH és CT: retroperitneális sarcomák, magas grádusú végtagi lipossarcomák esetén retroperitoneális és máj áttétek diagnosztizálása

Klinikai tünetek és diagnózis

MR vizsgálattal pontosabban meghatározható a folyamat kiterjedése.

Az érintett régió teljes metszetben történő leképezése fontos.

Szövettan

Szövettani grade� sejtmag és sejt morfológia, mitózisok száma,

nekrózis jelenléte, pleomorfizmus, cellularitás foka határozza meg

� prognózis szempontjából meghatározó

Szövettani típus� prognózis szempontjából csak egyes

altípusok utalnak speciális klinikai viselkedésre, metasztatizáló képességre (pl.:epithelioid szarkómák és liposzarkómák)

� a két leggyakoribb szövettani szubtípus a malignus fibrosus histiocytoma és a liposarcoma

Terjedés, áttétképződés

� sarcomák általában lokális terjedésre hajlamosak, több mint 90%-a a lágyrészsarcomáknak lokalizált a diagnóziskor

� nyirokcsomó metasztázisokat ritkán adnak (kivétel: rhabdomyosarcoma, epithelioid sarcoma és magas grádusú synovialis sarcomák)

� távoli áttétek fıleg nagy tumor méret és magas grádusú sarcomák esetén gyakori, az esetek több mint 50%-ában az elsı áttét a tüdıben jelentkezik (kivétel: liposarcomák nemcsak a tüdıbe metasztatizálnak)

Stádiumbeosztás

tumor méret: T1-es tumorok 5 cm-nél kisebbek, T2-es tumorok nagyobbak 5 cm-nél grade: alacsony grádus (G1-2), magas grádus (G3-4)lokalizáció: felszínes tumorok (a) - a felszínes fascia felett helyezkednek el,

mélyen fekvı tumorok (b), felszínes fascia alatt helyezkednek el, fasciára-, nagyerekre terjedı tumorok, minden retroperitonealis,kismedencei, mellkasi és fej-nyaki tumor ide tartozik

nyirokcsomó érintettség (N)

Prognosztikai faktorok

� tumor nagyság, környezethez való viszony

� elhelyezkedés

� régionális nyirok-, illetve haematogen távoli áttét

� histopathologiai jellemzık: típus, a differenciáltság foka, vascularizáció, necrosis

� LDH

� molekuláris faktorok

� életkor

� a kezelések sorrendje, technikája, minısége

� a kezelésre bekövetkezı tumorválasz

Komplex kezelés

RT

Műtét

CTX

specifikus

célzott

(molekuláris)

kezelés

Kezelés-általános elvek

� optimális kezelés meghatározása specialistákból álló

multidiszciplináris team feladata

� radikális sebészi megoldás helyét fokozatosan kombinált kezelési

módszerek veszik át

� korai, low grade tumorok (I-IIA stádium): sebészi kezelés

� közepesen elırehaladott, high grade tumorok (IIB-III. stádium):

sebészi és sugárkezelés (adjuváns kemoterápia jelentısége vitatott)

� elırehaladott, áttétet adó tumor (IV.stádium): mőtét, sugár- és

kemoterápia (lehetıleg klinikai vizsgálatban)

Sebészet

Az elsıdleges kezelés a mőtét a lágyrész szarkómák ellátásában

� teljes kompartment resectio vagy amputáció: nagy tumorok esetén

javasolt, 20% alatti lokális recidíva arány, funkcionális és esztétikai

károsodás (izom kötıszövet, ér, ideg, regionális nyirokcsomók is

letávolításra kerülnek)

� korlátozott, szervmegtartó mőtét: 30%-50% közötti lokális recidíva

arány, jobb funkcionális és kozmetikai eredmény, sugárkezeléssel történı

kombináció javasolt, fontos a tumormentes sebészi szél (fıleg magas

grádusú tumorok esetén)

Sugárkezelés

PREOPERATÍV SUGÁRKEZELÉS

� sugárérzékeny tumorok esetén (liposzarkóma)- tumor méretcsökkentés révén-kevésbé radikális mőtétet tesz lehetıvé, nagy tumorok esetén javítja a lokális kontrollt

� csökken a mőtét alatti daganatszórás veszélye

� dózis: 50 Gy, 25-28 frakcióban, 5-5,5 hét alatt, 3 héttel a mőtét elıtt

� postoperatív kiegészítést igényel a sebészi széltıl függıen:

- ha microscopikusan pozitív a sebészi szél-16 Gy boost kezelés a tumorágyra

- ha makroszkópos tumoros rezidum van, akkor re-operáció javasolt, ha nem mőthetı 26 Gy boost a tumorágyra

� preoperatív sugárkezelés növeli az akut mőtétei szövıdmények számát

Sugárkezelés

POSZTOPERATÍV SUGÁRKEZELÉS� általában 3 héttel a mőtét után� hátránya: sebészi szövıdmények miatt a sugárkezelés eltolódhat, maradék sejtek

repopulációja beindulhat� kezelési térfogat a eredeti daganat kiterjedését figyelembe véve, a mőtéti területet

és a drain csövek helyét is magában kell foglalja� dózis: 50 Gy a terjes térfogatra, majd

mikroszkópos tumor maradék esetén: 60-66 Gy, makroszkópos tumor maradék esetén: 72-76 Gy a tumorágyra mezıszőkítéssel

DEFINITÍV SUGÁRKEZELÉS� -inoperábilis esetekben

-ha a beteg nem egyezik bele a radikális mőtétbe-sugárérzékeny sarcoma típusok esetén (pl: embrionalis rhabdomyosarcomák)

� dózis: 75 Gy (90%-os lokális kontroll érhetı el)

Sugárkezelés

INTRAOPERATÍV SUGÁRKEZELÉS� boost dózis adható a tumorágyra, ha ismert a sebészi szél már mőtét közben� retroperitoneális sarcomák esetén lehet elınyös, mert pre- vagy postoperatív külsı

sugárkezelés dózisát a vékonybelek, a máj, a vesék sugárérzékenysége limitálja� dózis: 15 Gy

BRACHYTHERÁPIA� brachytherápiás katéterek a tumorágyba helyezhetık mőtét során� indikációk:

- definitív kezelésként: 5. postoperatív napon after-loading technikával 45 Gy - külsı sugárkezeléssel kombinálva: 16-30 Gy boost - korábban sugárkezelésben részesült betegeknél lokális recidívák palliatív kezelése

� külsı kezeléssel történı kombináció esetén sebgyógyulási zavarok száma nı

Hadron terápia

Atommag részecskék

high physical selectivity high LET

Proton

π-MesonFast Neutron

α-particle

light ions:

Helium, Carbon, Oxigen,

Neon

Töltött részecske - terápia

� Protonterápia,

� „nehéz“ ion terápia

Universitätsklinikum Essen, Strahlenklinik

Carbon ion terápia10C és 11C positron kibocsájtók - kezelés

monitorizálás PET-el.

Nagy fizikai specificitás + nagy LET

Hátrányai

drága

korlátozottságok (fixált gantry)

tervezési, kivitelezési precizitás

Külső sugárkezelés

� MR és CT alapján történı besugárzás tervezés

� Betegrögzítés,

� Céltérfogat :tumor +kompartment

� 3D besugárzás tervezés

� Adaptív besugárzás

Kemoterápia

végtag megırzı mőtét sugárkezeléssel kombinálva 70-90%-os lokális kontrollt biztosít, de az esetek 20-50%-ban távoli áttétek jelentkeznek

indikációk:

- definitív/palliatív kezelés áttétek, inoperabilis tumorok esetén (ha lehet klinikai vizsgálatban)

- adjuváns kemoterápiáról egyelıre nincsen konszenzus: klinikai vizsgálatok meta-analízise szignifikáns javulást mutat a lokoregionális kontroll vonatkozásában Doxorubicin tartalmú kemoterápiák használata esetén, de a teljes túlélés nem javul szignifikánsan

� kemoterápiás szerek: doxorubicin, ifosfamide, vincristine, cyclophosphamide tartalmú protokollok

Prognózis

� lokalizáció: végtagi sarcoma jobb prognózisú, mint a retroperitonális,és viscerális daganatok

� mőtéti radikalitás: érintett sebészi szél hajlamosít a lokális kiújulásra

� tumor méret: ha nagyobb rosszabb prognózis (5 cm vagy 10 cm a határ)

� szövettani grádus� távoli áttétek rossz prognózist

jelentenek

40-80%-os 5 éves túlélés

Lipogén daganatok

Ring kromoszóma szerepe az atypusos lipomában

Myxoid liposarcoma: Ki-67 és csont metasztasis

Retroperitonealis MFH-k nagy része dediff. liposc.Dedifferentiós jel a meningothel like whorls.

Myxoid/kereksejtes liposc: hosszú telomer, és magas telomerase aktivitás.

Pl. liposc.: csak hosszú telomer

alacsony malignitású liposarcoma

Jól differenciált liposarcoma

Vaskos septumok láthatók, melyek a FS-T2 súlyozott mérésen magas jelőek.

� High-grade liposarcoma

Pararenalis liposarcoma

Septumok, meszesedés

MFH csoport

Myxoid MFH: Myxofibrosarcoma; Angiomatoid MFH: intermedier

MFH-k mintegy 30%-a rosszul diff. myogen tumor

Ellentmondás a génvizsgálatok szintjén: önálló entitás az MFH?

17q többlet: jó prognózis! (FISH!)

Gén expressziós vizsgálatok: MFH mesenchymalis őssejt eredet

Új MFH sejtvonal: FU-MFH-1

Malignus fibrosus histiocytoma

Mal. fibrosus histiocytoma

Mal. fibrosus histiocytoma Synovial sc.

Mal. fibrosus histiocytoma

Leiomyogen tumorok

Leiomyosarcomában gyakori a C-kit pozitivitás (immun),de nincs mutatio!

Oestrogen receptor pozitivitás a malignitás megítélésében számit,de nem jelent terápiás lehetőséget.

Chip technikával 92 gén alapján jól elkülönöl egy jó és egy rosszprognózisú csoport.

Leiomyosarcoma

Jejunalis, lumenen belüli tumor

Gyomor lumenen kívül és belül, környezetét infiltráló

inhomogén tumor - 3 év múlva két gócú recidiva

� meszesedés

� inhomogén

� cystosus

� necroticus

� infiltráló

� peritonealis met.

Recidiv tumor 1 évvel a

gastrectomia splenectomia

és részleges

pancreatectomia után

� GIST tumorok: 98-100%-ban expresszálják a CD117-t (KIT fehérje).

� 4-es kromoszóma hosszú karján lévı c-kit protoonkogén terméke.

� III. típusú transzmembrán tirozin-kináz receptor

� extracelluláris része a fiziológiás stem sejt faktorhoz (SCF),

másnéven Steel faktorhoz kötıdik, intracelluláris része tartalmazza

az enzimatikus domént

� receptor dimerizációval aktiválódik (homodimerizáció) → az aktivált

kinázok a homodimer partner tirozin maradékait keresztfoszforilálják

� A foszfotirozin maredékok szubsztrátok kötıhelyei, melyek kinázok,

vagy az intracelluláris jeltovábbítás effektorai.

� KIT-en keresztül közvetítıdnek: sejt túlélés, proliferáció,

differenciáció, adhézió és apoptózis.

Gastrointestinalis stromális tumorok GIST

Tirozin-kináz gátló kezelése

STI-571 (Gleevec, Glivec)

Imatinib-mezilát: orálisan adagolható kis-molekulájó szelektív

tirozin-kináz gátló.

néhány hasonló szerkezető tirozin-kináz receptort gátol

specifikusan: c-ABL, Bcr-Abl (a CML kialakulásának

molekuláris alapja), thrombocyta eredető növekedési faktor

receptorok (PDGF-receptorok) valamint a vad illetve mutáns

típusú KIT (stem sejt faktor receptor).

az ATP-kötıdés kompetitív inhibitora, megakadályozza a KIT-et

foszfátcsoportoknak ATP-rıl a szubsztrát proteinekre történı

transzferálásában, ami következményesen megszakítja a KIT

mediált jeltovábbítást.

GIST máj,peritoneálismetastasis

� 1.PET és CT: a kezelés elején

� 2.PET: 8 nap múlva remisszió

� 3.CT: 4 hét múlva nincs változás

� 4. CT :24 hét múlva remisszió

1. kezelés

elıtt

2. 48 óra

3. 8. nap

- CR

GIST -PET

Csonttumorok

Epidemiológia

� csontból kiinduló malignus daganatok ritkák

� gyerekkori daganatok 5- 6%-át teszik ki

� serdülıkorban 15 éves kor körül a leggyakoribbak (csontok

növekedése a legkifejezettebb)

� fiúk és lányok egyformán érintettek 13 éves kor elıtt, utána fiúk

között gyakoribb

Etiológia

� fıleg a csontok methaphysise érintett

� leggyakrabban a femur distális és a tibia proximális harmada érintett (gyorsan növekvı részek)

� hajlamosító tényezık: csontnövekedési rendellenességek, metabolikus zavarok (hyperparathyroidismus, Paget-kór , krónikus osteomyelitis)

� külsı sugárkezelés, radioizotópos vizsgálat/ kezelés (chondrosarcoma és fibrosarcoma)

� retinoblastoma (RB) és TP53 gén mutáció (osteosarcomák és Ewing szarkómák)

Klinikai diagnózis

� fájdalom a leggyakoribb tünet, gyakran nem befolyásolja mozgás, éjszaka kifejezettebb

� elırehaladott esetben: tapintható duzzanat, izületi deformitás, patológiás törés � általában gyorsan progrediáló daganatok

� életkornak differenciál diagnosztikai jelentısége van distális femur lytikus lézió esetén:15 éves korban osteosarcoma vagy Ewing-sarcoma 45 éves korban lymphoma 55 éves korban myeloma 70 évesen metasztázis

� lokalizáció nagysejtes tumorok és chondroblastoma csontok epiphysisében alakul ki általában

lytikus elváltozás az epiphysisben: 15 éves korban chondroblastoma 30 évesen nagysejtes tumor

Diagnosztikus vizsgálatok

� rtg: ferde és nagyított felvételek, egyes tumorok tipikus rtg morfológiai kritériumok alapján elkülöníthetık egymástól

� MR és CT:

csont érintettsége CT vizsgálattal

lágyrészek, erek, idegek érintettsége MR vizsgálattal mutatható ki

� csontscintigráfia: csontérintettség kiterjedése, távoli csontáttétek kimutatása

� laborvizsgálatok: vérkép, süllyedés, ALP, Ca, LDH

� biopszia: nyílt excisio vagy UH/CT vezérelt tőbiopszia

csont és csonthártya reakciók következtében fellépı gyakori mintavételi hibák miatt nyílt excisio elınyösebb (de gyakorlott team tőbiopsziával is 70-90%-os diagnosztikai pontosságot érhet el)

Szövettan

� malignus csontdaganatok nagy része metasztatikus (prosztata, tüdı, emlı)

� primer tumorok: sokféle szövettani típus, attól függıen milyen mesenchymális szövetbıl indul ki - valamennyit szarkómának nevezzük

osteosarcoma a leggyakoribb primer csontdaganat

� serdülıkor, fiatal felnıttkor (10- 30 év között)

� második csúcs idıskorban Paget-kór következményeként, sugárindukált daganat

� hosszú csöves csontok metaphyse (térd környéke)

chondrosarcoma a második leggyakoribb primer csonttumor

� életkor elırehaladtával nı a gyakorisága

� csontváz axiális része érintett, kialakulhat primeren vagy korábbi benignus lézió után (enchondroma vagy osteochondroma)

fibrosarcoma (malignus fibrosus histiocytoma) ritka, primeren a csontban inkább lágyrészekbıl indul ki

kerek sejtes tumorok: lymphoma, metasztatikus neuroblasztoma, és Ewing-sarcoma (gyerekkor második leggyakoribb csonttumora)

Stádium beosztás

� méret (T), grádus,

lokalizáció

� nyirok áttétek(N) ritkák

� távoli áttétek(M) fıleg

tüdıáttétek

� nyirokcsomó- és

haematogén

metasztázisok

egyformán rossz

prognózist jelentenek

Műtét

1. radikális mőtét, amputáció gyakran a teljes érintett csont és a csont feletti izületet is eltávolításra kerül

2. végtagmegtartó mőtét 10%-os lokális recidíva arány kicsit magasabb, mint aradikális mőtét esetént, de hosszú távú túlélésben nincsen különbség

3. rekonstructiós mőtétek: arthrodesis, csont allograftok, protézisek

A mőtéti technika kiválasztásánál mérlegelendı:� konzervatív mőtéttel és adjuváns kezeléssel

elérhetı életminıség, funkció � erek, idegek megkímélhetık-e� széles tumormentes sebészi szél

kivitelezhetı-e� effektív adjuváns kezelés elérhetı-e az adott

daganat típusban

Sugárkezelés

� a sugárkezelés nem számít standard kezelésnek a csontdaganatok ellátásában

� plasma sejtes tumorok, metasztatikus tumorok és lymphomák kezelhetık, de osteosarcoma, fibrosarcoma, és chondrosarcoma sugárrezissztens,

Ewing-sarcoma sugárkezelése indokolt, ha radikális mőtét nem kivitelezhetı (de túlélést nem befolyásolja szignifikánsan)

� dósisok: 10-40 Gy lymphomák, myeloma multiplex, metasztatikus

karcinomák, leukémiák esetén

50-70 Gy osteogén sarcomák, chondrosarcomák, Ewing-sarcoma,

fibrosarcoma, soliter plasmocytoma

� Külsı sugárkezelés kivitelezése: vékony csík a végtagon nyirokkeringés fenntartására, CT/MR alapján történı céltérfogat meghatározás, folyamatos szőkítés (involved fieldkezelés)

� második tumor, fıleg gyerekkori Ewing-sarcoma kezelése után

Kemoterápia

� több gyógyszerbıl álló kombinációk methotrexat, doxorubicin, cisplatin, cyclophosphamid, vincristine, ifosfamid és etoposid

neoadjuváns kemoterápia� végtagmegırzı mőtéthez kapcsolódva javítja a lokális kontrollt, mikrometasztázisokat

elpusztítja, szervmegırzést tesz lehetıvé

� kemoterápiás érzékenységet, válaszkészséget szövettani mintában látható nekrózisok aránya jól jelzi (90% feletti nekrózis arány-jól reagáló daganat), neoadjuváns kemoterápiára jól reagáló daganatok prognózisa jobb, mint a nem reagálóké

intra-arteriás /intravénás lokális kemoterápia� magasabb lokális gyógyszer koncentráció, elméletben jobb lokális kontrollt jelent � gyakorlatban hatása nem egyértelmő

Kombinált kezelésKombinált kezelésKombinált kezelésKombinált kezelés

általában kombinált kezelésben részesülnek, pontos kezelési terv a tumor típusától függ

tumor típus sebészet sugárkezelés kemoterápia

Osteosarcoma

alacsony grade marginális resectio NR NCT*

magas grade széles, radikális resectio NR NCT* + Postop CT*

Ewing sarcoma amputatio vagy végtagmegırzı mőtét RT 50–60 Gy NCT: VAC ± IE

Chondrosarcoma amputatio vagy végtagmegırzı mőtét NR NR

Soliter plasmacytoma NR Definitive RT 50 Gy NR

NR = not recommended; RT = curative radiation therapy; NCT = neoadjuvant chemotherapy; Postop CT = postoperative chemotherapy; VAC ± IE = vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide ± etoposide, ifosfamide.

*Chemotherapy protocols consist of combinations of high-dose methotrexate, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide ± ifosfamide.

Prognosztikai faktorokPrognosztikai faktorokPrognosztikai faktorokPrognosztikai faktorok

� tumor válasz

� tumor helye: medence és proximális femurrosszabb

� tumor mérete: rossz válasz 150 és 200 cm3

felett

� szövettani típus

� 50-80 %-os 5 éves túlélés

Osteosarcoma

OS prognosztikus faktorai

Szövettani típus: common (70%), chondroblastos (10%), FBL (10%)CBL: jobb túlélésűFBL: jobb neoadj th válasz

5y RFS jobb <40 év, T<6 cm, nem anaplasticusnői nem, végtagi lokalizáció

Low grade/high grade átmenet: FHIT hypermethylációp53 mutációRb-LOH

• betegek kora

• primer tumor elhelyezkedése

• metasztázisok jelenléte

• praeoperativ kemoterápiára adott válasz

• sebészi radikalitás mértéke

az átlagtúlélés 29%

A túlélést meghatározó tényezık a diagnózis felállításakor már

metasztatizáló osteosarcoma esetén (11%)

Ewing

szarkóma

Köszönöm a figyelmet!