kolon kanserİ adjuvan...
TRANSCRIPT
İlaç Etkileşimleri
Dr. Hakan Harputluoğlu
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Medikal Onkoloji BD - Malatya
İlaç Etkileşimleri
• İlaç İstenmeyen Etkileri • Yılda 2 milyonun üzerinde ciddi olgu • Yılda 100.000 ölüm • 4. önde gelen ölüm nedeni
Institute of Medicine, National Academy Press, 2000
Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205
Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94
• Tüm ilaç yan etkilerinin %20-30’u
– Yaşlılarda %80’lere kadar
• İlaç geliştirme fazları sırasında genellikle tanımlanmıyor
• İlacın yaygın kullanımı ardından tanımlanıyor
Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000
İlaç Etkileşimleri
İlaç Etkileşimleri
• Bu etkileşimler nedeniyle piyasadan çekilme
• Önlenebilir ilaç istenmeyen etkilerinin %3-5’ini oluşturur
• ABD’de 6. önde gelen ölüm nedenini oluşturur
Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000
İlaç Etkileşimleri Terminolojisi
İlaç Yanıt
A 5
B 5
A+B 10 (Sumasyon)
A+B 50 (Sinerjism)
A+B 2 (Antagonism)
İlaç Etkileşimleri
Kemoterapi ile ilişkili ilaç kullanımı
Kemoterapötik
Kanser dışı ilaç kullanımı
Etkinlik
Toksisite
Yanıt
Yan etki
İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi
Hasta uyumu
Diğer ilaçlar Doz
Çevre
Diyet
Genetik
Yaş Sağlık durumu
Yaşam biçimi
Tanı
Yanıt Yan etki
İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi
İlaç Etkileşimleri
• Bir ilacın diğer bir ilacın metabolizması üzerine etkisi sonucu ilaç yan etkileri ortaya çıkar
• Potansiyel olarak toksisite veya tedavide yetersizlik gelişir.
• Birçok durum ilaç etkileşimine yol açabilir.
• Bu nedenle tedavi planlanması aşaması en önemli süreçtir.
Kemoterapotiklerin Olumsuz Yönde Etkileşme Potansiyeli Yüksek
• Terapötik aralık küçük
• Doz-yanıt eğrilerinin eğimi yüksek
• Hasta yaşı ileri (KC, böbrek fonksiyon bozukluğu, komedikasyon)
• Malnutrisyon
En Fazla Etkileşme Gösteren İlaçlar
• Antiasitler
• Simetidin
• Digoksin
• Varfarin
• Teofilin
• Ketokonazol ve diğer azoller
Farmakolojik İlaç Etkileşimleri
Farmasötik Genellikle parenteral yolla verilen ilaçların aynı anda verilmesiyle (çökme vs.)
Farmakokinetik Emilim, dağılım metabolizma, atılım
Farmakodinamik Farmakolojik etki düzeyindeki etkileşimler (sinerjizm-antagonizm)
• Kimyasal bozunma ya da çökme:
– Mesna + Cisplatin (Kovalen bağlanma)
– Mitomisin + Dextroz çözeltisi
– Taksanların ve 5FU çökmesi
Farmasötik
• Emilim: – Mide pH’sında, mide boşalma süresinde değişiklik, kimyasal
girişimler ör: tetrasiklin + demir
• Dağılım:
– Plazma proteinlerine bağlanma Ör:oad
• Metabolizma: – Enzim indüksiyonu-inhibisyonu
• Atılım: – Hepatik klirens, böbreklerden atılım
Farmakokinetik
Emilim
• Çoğu ajan IV verildiğinden farmakokinetikte absorbiyonun yeri sınırlı
• Yeni oral ajanlar ve TKI
• Yiyecekle oral kullanılan ajanın farmakokinetik etkileşimi
– İlacın kimyasal formulasyonu
– GI fizyoloji
– Yiyeceğin tipi ve miktarı ile ilişkili
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Emilim
• Yiyecek-İlaç etkileşimi-farmakokinetik:
– Gecikme
– Azalma
– Artma
– Etkilenmeme
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Emilim
Oral Ajanların Absorbsiyonu
• Barsak duvarında yer alan Sitokrom P450 enzimleri (özellikle CYP3A) de absorbsiyonda önemli
• İlaç-gıda, ilaç-bitkisel ajan, ilaç-ilaç etkileşiminde intestinal CYP aktivitesinde inhibisyon ya da uyarıcı etki yapan ajanlar ilaç etkisini değiştirebilirler
• Greyfurt suyu
– İntestinal CYP3A4 inhibe ederek çeşitli ilaçların bioyararlanımını artırmaktadır
Dresser GK et al Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34
Hours after Dose Hours after Dose
Felodipine farmokokinetik ve farmakodinamiği üzerine greyfrut suyunun etkisi
Farmakokinetik-Dağılım
• Çoğu ilaç plazma proteinlerine bağlanıyor
– Albumin
– Alfa 1-asid glikoprotein
– İmmunoglobulinler
• Biyolojik aktif ilaç plazma proteinlerine bağlı olmayan ilaçtır
– Kan protein komponentlerine bağlanma ilaç aktivitesini azaltıyor
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Farmakokinetik-Dağılım
• Paklitaxel, etoposide gibi yüksek oranda proteine bağlanan antikemoterapötikler, yüksek oranda proteine bağlanan warfarin gibi diğer ilaçlarla etkileşeceği teorik olarak düşünülebilir
– Ancak önemi net değil
– Genel ilaç etkisini pek degiştirmiyor
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Farmakokinetik-Metabolizma
• Metabolizmanın ana organı; karaciger
• İlaçlar, gıdalar, bitkiseller, CYP enzimi induksiyon ya da inhibisyonu yaparlar
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Metabolizması Sonucu
• İnaktif ürünler
• Aktif metabolitler
– Ana ilaca benzer
– Ana ilaçdan aktif
– Yeni etki
– Toksik metabolitler
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Metabolizmanın Fazları
• Faz I
– Oxidation/Reduction/Hydrolysis
• Faz II
– Konjugation
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Metabolizma: Mikrozomal Enzimler
• Sitokrom P450 CYP3A
• Flavin mono-oxygenase (FMO3)
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Metabolizma: Mikrozomal Enzimler
Evans & Relling Science 2006
Hepatik Metabolizmaya Bağlı İlaç Etkileşimleri
• Hemen tümü Faz I enzimleri düzeyindedir
• Sıklıkla sitokrom P450 enzimleri…
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Sitokrom P450 Enzim Sistemi
• Sistem özellikleri
• Baskın olarak hepatositlerde ve ince bağırsak hücrelerinde yerleşmiştir
• Pek çok çeşit ilaç için ilk biyotransformasyon fazını gerçekleştirir
– Oksidasyon
– Hidroksilasyon
– Demetilasyon
– Dealkilasyon
Sitokrom P450 Enzim Sistemi
• CYP (sitokrom 450) izoenzimleri olarak adlandırılan sistem 30’dan fazla bileşenden oluşur.
• Her izoenzim daha sonra normal rakamlar ile gösterilen bir aile ve alt aile (büyük harf) ve gen (normal rakam) olarak tanımlanır
CYP 2 A 1
Sitokrom P450 Enzim Sistemi
• İlaç metabolizmasında en önemli izoenzimler
– CYP1A2
– CYP2C9
– CYP2C19
– CYP2D6
– CYP3A4
Sitokrom P450 CYP3A
İnhibitörler • Ketoconazol
• Itraconazol
• Fluconazol
• Simetidin
• Klaritromisin
• Eritromisin
• Troleandomisin
• Greyfurt Suyu
İndükleyiciler
• Karbamazepin
• Rifampin
• Rifabutin
• Ritonavir
• St. John’s wort
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Sitokrom P450 Enzimi Aracılı Metabolizma
• Siklofosfamid
• Taksanlar
• Etoposid, irinotekan
• Aromataz inhibitörleri
• Vinka alkalodileri
• Gefitinib, erlotinib
Hastalar Arası Farklılıklar
• İlaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerde genetik polimorfizm
• Normal enzim fonksiyonu (wild-type genotip)
• Polimorfizm:
– Azalmış enzim ekspresyonu
– Artmış enzim aktivitesi
Tamoksifen
• CYP sistemi ile metabolik konversiyon gerektirir
• CYP2D6 enzimi ile aktive olur
CYP2D6 polimorfizmi
Tamoksifen Endoksifen CYP2D6
Gen multiplikasyonu: Çok hızlı (ultrarapid)
Gende mutasyon: Yavaş biotransformasyon
CYP2D6 Genotipi ve Endoxifen Konsantrasyonu
Jin Y, JNCI 2006
CYP2D6 Genotipi
Relaps Free Survival Overall Survival
Selektif Serotonin Reseptör İnhibitörleri ve Tamoxifen
• CYP2D6 enzimini inhibe ederek tamoxifen etkisini azaltır (Fluoksetin, paroksetin)
İlaç-Hastalık Etkileşimleri
• Karaciğer Hastalıkları
• Böbrek Hastalıkları
• Kalp Hastalıkları ( karaciğer kan akımı)
• Akut myokard infarktüsü?
• Akut viral infeksiyon?
• Hipo- ya da hipertiroidizm?
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
İlaç-Bitkisel İlaç Etkileşimleri
• Sarı kantaron (St. John’s wort)
– İndinavir
– Siklosporin
– Digoksin
– ……
Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
Mean plasma concentration time course of indinavir.
After St. John’s Wort
Böbrek Yetmezliğinde Doz Ayarlaması
İlaç > 60 ml/dak
30-60 10-30 < 10
Paklitaksel 100 100 50-100 -
Dosetaksel 100 100 ? ?
Etoposid 100 75 50 -
Gemsitabin 100
Sisplatin 100 ?
Doksorubisin 100 100 50-100
Siklofosfamid 100 100 ?
İfosfamid 100
Karboplatin AUC
KC fonksiyon bozukluğunda doz ayarlaması
Cyclophosphamide
Docetaxel
Doxorubicin
Etoposide
5-Flurouracil
Flutamide
Irinotecan
Lomustine
Paclitaxel
Tamoxifen
Vinblastin
Vincristine
Vinorelbine
CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4
Antineoplastikler
Sitokrom P450 Sistemiyle Etkileşen (Substrat,inhibitor,
inducer ) Onkolojik Destek Tedavi İlaçları
Codeine
Dexromethorphan
Dexropropoxyphene
Fentanyl
Granisetron
Morphine
Onkolojik Destek Tedavi İlaçları Ondansetron
Oxycodone
Pamidronate
Pethidine
Ropivacaine
Tramadol
Zoledronic acid
Naproxen
CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4
Ciclosporin
Sirolimus
Tacrolimus
Immunosupresanlar
CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4
Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi İlaçları
• Steroidler sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek
– Etoposid
– Vinka alkoloidleri
– İrinotekanın plazma düzeylerinin azalmasına
– İfosfamidi aktive ederek etkisinin artmasına neden olabilirler
• Salisilatlar bazı ilaçların renal tubular sekresyonunu
azaltarak etkinliklerini arttırır
– Metotreksat
– Topotekan
– İrinotekan
Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi ilaçları
• Yüksek doz C vitamini idrarı asitleştirir
– Özellikle yüksek doz metotreksat ile birlikte kullanılırsa akut böbrek yetersizliği yapabilir
• Mannitol ve furosemid platinlerin üriner atılımını azaltarak, plazma konsantrasyonlarını arttırır, nefrotoksisiteyi azaltır
Carbamazepine
Gabapentin
Phenobarbitone
Phenytoin
Pimozide
Ropinirole
Selegiline
Nörolojik İlaçlar
CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2
Alprazolam Amitriptyline Barbiturates Clomipramine Diazepam Fluoxetine Fluvoxamine Haloperidol İmipramine Moclobemide Paroxetine Sertraline St.John’s wort Tranylcypromine Trazodone Venlafaxine
CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2
Psikiatrik ilaçlar
Onkolojik ilaçlar Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar
• Antikonvulzif (fenitoin,fenobarbitol) ilaçlar CYP3A4 enzimini indükleyerek CYP3A4 ile metabolize olan ajanların plazma düzeylerini düşürerek antineoplastik etkilerini azaltır – Taksanlar
– Vinka alkaloidleri
– İrinotekan
• İfosfamidi aktive edebilirler
• Valproik asit glukronil transferazı inhibe ederek irinotekanın plazma düzeyini arttırır
Onkolojik ilaçlar ve Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar
• Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için trisiklin antidepresanlarla ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerle etkileşebilirler
• Cisplatin lityumun renal klirensini azaltarak toksik etkisini arttırır
• Fenobarbital, nitrozüre’ lerin sitokromlar tarafından metobolize olmalarını indükleyerek etkinliklerini azaltabilir
Amiodarone
Amplopidine
Captopril
Diltiazem
Flecainide
Fluvastatin
Indoramin
Irbesartan
Lisinopril
Losartan
Mexiletine
Nicardipine
Nifedipine
Phenytoin
Propranalol
Qoinidine
Sildenafil
Simvastatin
Ticlopidine
Valsartan
Verapamil
Warfarin
CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2
Kalp-Damar Sistemi İlaçları
Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları
• Bazı onkolojik ilaçların kendilerinin bizzat kardiotoksik olduğu unutulmamalı
– Adriamisin
– Trastuzumab
– 5FU
– Mitoksantron
– Paklitaksel
– Yüksek doz siklofosfamid
• QT aralığını uzatan ilaçlar fatal aritmi yapabilir
– Tropisetron
– Dolasetron
• Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için antiaritmiklerle etkileşebilirler
Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları
Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları
• Antikoagulan ajanlar
– Heparin, adriamisinle birlikte verildiğinde heparinin antikoagulan etkisi azalır
– Warfarin ile proteine bağlanma özelliği yüksek olan paklitaksel, 5FU, ifosfamid, kapesitabin, karboplatin ve etoposid, gibi ajanlar etkileşerek birbirlerinin etkilerini arttırabilirler
Cimetidine
Famotidine
Omeprazole
Pantoprazole
Ranitidine
CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2
Gastrointestinal Sistem İlaçları
Onkolojik İlaçlar Sindirim Sistemi İlaçları
• Metotreksat, pantoprazol ile birlikte kullanıldığında şiddetli kas ve kemik ağrısı görülebilir
• Simetidin mikrozomal enzimlerle metabolize olan antineoplastiklerin klirenslerini azaltarak etkinliklerinin / yan etkilerinin artmasına yol açabilir
• Simetidin, 5-FU’nun hepatik metabolizmasını azaltarak etkinliğinin artmasına sebep olabilir
Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar
• Allopurinol ksantin oksidazı inhibe ederek 6- Merkoptopürinin kan düzeyini arttırır. Kombine kullanılımda 6-Merkoptopürin dozu %25-30’a indirilmelidir
• Salisilatlar; metetreksat, topetekan ve irinotekanın renal tubuler sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır
Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar
• NSAİ ilaçlar ( ketoprofen, indometasin) methatreksat ve cisplatinle birlikte verilince toksik etkileri arttırır (letal olabilir)
• Allopurinol, siklofosfamidin renal ekskresyonunu azaltarak etkisini artırabilir
• Salisilatlar, metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltarak etkisini arttırabilir
Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar
• Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin sitokrom CYP3A4’ü inhibe ederek – Etoposid, vinka alkoloidleri ve irinotekan’ın plazma
düzeylerinin artmasına
– İfosfamidin aktivasyonunu azaltarak ise ifosfamidin etkisinin azalmasına yol açar
• Rifampisin sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek etoposidin, vinka alkoloidlerinin ve irinotekanın plazma düzeylerinin azalmasını, ya da ifosfamidi aktive ederek etkisinin artmasını sağlayabilir
• Penisilinler; metotreksat, topotekan ve irinotekanın renal tubular sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır
• Itrakanazol vinkristin ile birlikte verildiğinde nörotoksisite artmaktadır
• Oral antiviral sorivudine Oral floroprimidinler özellikle oral tegafur ile verildiğinde ölümcül olabilir
• Trimetoprim sulfometaksazol, klormistetin ve tetrasiklin; metotreksatın plazma konsantrasyonunu toksik düzeylere çıkarabilir
• Aminoglikozid antibiyotikler; cisplatin, bleomisin ve metotreksatın nefrotoksik etkisini arttırırlar
Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar
Antimetabolitelerin İlaç Etkileşimleri
• 5-FU ile sinerjistik etkili ajanlar
– Metotrexat, timidin, sisplatin, hidroksiüre, dipiridamol
• 5-FU ile antagonistik etkili ajanlar
– Urasil
• 5-FU fenitoin ve warfarin klirensini azaltarak bu ilaçların toksisitelerini arttırır
Taksanların İlaç Etkileşimi
Paklitaksel: • Doksorubisin, metoteraksat, vinorelbine, vinblastin,
bleomisin önce verilmelidir • Platinler, 5FU sonra ifosfamid (24 saat sonra)
verilmeli • Herceptin ile aditif etkili • Etoposid ile antagonist, • Topotekan ile zayıf sinerji
Taksanların İlaç Etkileşimi
Dosetaksel: • Etoposid ile antagonistik
• Cisplatin ile aditif
• Carboplatinle, vinorelbine, Herceptin ile sinerjistik
• Doksorubisin/epirubisin (AUC) düzeyini arttırır
• Capecitabine sonra verilmeli
• Gemsitabin sonra verilmeli
Kemoterapötik Antiemetik Etkileşimi
• Özellikle serotonin antagonistleri
• Benzer farmakodinamik etkili ajanlar farklı farmakokinetik etki gösterebiliyorlar:
– Granisetron: CYP aktivitesini inhibe etmiyor
– Ondansetron: CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP3A5’i inhibe ediyor (İn vitro)
• Ancak etkileşimin klinik önemi net değil
Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006
Kemoterapotik-Antiemetik Etkileşimi
• Cisplatin ve Cyclophosphamide ile ondansetron arasinda CYP-mediated farmakokinetik ilişki tanımlanmış
• Ancak ondansetron cisplatin ya da cyclophosphamide içeren yüksek dereceli emetojenik protokollerde standard olarak kullanılıyor; İstenmeyen etki şu ana kadar tanımlanmamış
Gilbert C, Cancer Chemother Pharmacol 1998
Cagnoni PJ, BMT 1999
Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri
• Echinacea: İmmünsuppresiflerle etkileşebilir.
• Keten tohumu (linum usitatissum):
– Yüksek fiber içerik nedeniyle lipid ve bazı ilaçların absorbsiyonunu azaltır.
– Östrojen agonist veya antagonistlerinin etkisini azaltabilir.
– Teorik olarak tamoxifen, raloksifen, hormon replasman tedavisinde ve endojen östrojenlerin etkini azaltabilir.
• Kırmızı yonca (trifolium pratense), izoflavone biochanin A içerir.
– Laboratuvar testlerinde bu maddenin östrojen reseptörlerine bağlandığı tesbit edilmiştir.
– Özel in vivo etkiler karakterize edilememiştir.
– Biochanin A estrojen agonisti veya antagonisti olarak davranabilir.
– Tamoksifen, raloksifen, hormon replasman tedavisi veya diğer östrojenik ilaçların etkilerini modüle eder.
Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri
• Sarı kantaron(st.john’s worth – Hypericum perforatum)
– Narkotik ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin (SSRI) etkilerini artırır.
– Fotosentetik ilaç, alkol ve melatoninlerin yan etkilerini artırır.
– Laboratuvar çalışmalarında MAO inhibisyonu, SSRİ inhibisyonu ve artmış melatonin yapımı bildirilmiş.
– Buna göre, bildirilen vaka olmamasına rağmen tyramin içeren yiyecek alımı kesilmeli
Bitki, Vitamin ve Minerallerle Tedavilerde ilaç etkileşimleri
• Hayat meyvası-Beşparmakotu (vitex agnus-cactus)
– Prolaktini stimüle ederek annesütü yapımını artırabilir.
– Seks hormonlarıyla etkileşim nedeniyle doğum kontrol hapları ve diğer hormonoterapilerle alınmamalı.
Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri
Türkiye deneyimi
• Başkent Üniversitesi Adana Hastanesi Haziran-Temmuz 2012 tarihlerinde poliklinik ve serviste takip edilen 571 hasta.
• İlaç etkileşimleri ‘’Interaction Checker’’ programı ile (www.mims.com) ile değerlendirilmiş.
• İlaç etkileşim oranı yatan hastalarda %61, poliklinik hastalarında %41
• %9 minor, %87 orta %2,5 ciddi etkileşim
Beşen A. ve ark, Uzmanlık Tezi, 2012, Adana