KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉMKOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM

-hlavný humorálny mechanizmus nešpecifickej imunityhlavný humorálny mechanizmus nešpecifickej imunity

- - >> 40 glykoproteínov 40 glykoproteínov, prítomných v, prítomných v - krvnom sére- krvnom sére - na povrchu niektorých buniek- na povrchu niektorých buniek

-glykoproteíny C navzájom reagujú presným a jemne regulovaným glykoproteíny C navzájom reagujú presným a jemne regulovaným spôsobom s cieľom - obrana MAO proti MIO a iným cudzorodým bunkámspôsobom s cieľom - obrana MAO proti MIO a iným cudzorodým bunkám -Charles Bordet 1896Charles Bordet 1896 - čerstvé sérum imunizovaných zvierat in vitro - čerstvé sérum imunizovaných zvierat in vitro aglutinuje a lyzuje baktérie, ktorými zviera aglutinuje a lyzuje baktérie, ktorými zviera imunizovalimunizoval - sérum ohriate na 60- sérum ohriate na 60ooC aglutinuje, ale schopnosť C aglutinuje, ale schopnosť lyzovať baktérie, použité na imunizáciu, strácalyzovať baktérie, použité na imunizáciu, stráca - zložku zodpovednú za lýzu pomenoval - zložku zodpovednú za lýzu pomenoval alexínalexín

ZLOŽKY KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUZLOŽKY KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

Klasická cestaKlasická cesta C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4

Alternatívna cestaAlternatívna cesta C3, faktor B, D, I, H, PC3, faktor B, D, I, H, P

Lektínová cestaLektínová cesta C3, MBP, MASPC3, MBP, MASP

Regulátory funkcie CRegulátory funkcie C C1-inhibítor, C4-viažúci proteín, faktor I, faktor H, S- proteín,C1-inhibítor, C4-viažúci proteín, faktor I, faktor H, S- proteín, properdín, inaktivátor anafylaxie, DAF, MCP, MIRLproperdín, inaktivátor anafylaxie, DAF, MCP, MIRL

Receptory CReceptory C CR1- viaže C3b, CR3 - viaže iC3b, ďalších 8CR1- viaže C3b, CR3 - viaže iC3b, ďalších 8

MACMAC C5, C6, C7, C8, C9C5, C6, C7, C8, C9

Abnormálne proteínyAbnormálne proteíny C3 – nefritický faktor C3 – nefritický faktor

BIOSYNTÉZA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUBIOSYNTÉZA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

1. Hepatocyty 1. Hepatocyty 2. Mononukleárne fagocyty 2. Mononukleárne fagocyty – v mieste zápalovej reakcie– v mieste zápalovej reakcie3. Epitelové bunky3. Epitelové bunky

GENETIKA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUGENETIKA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

1.1. izolovaneizolovane - C3 - chr. 19- C3 - chr. 19 - faktor I - chr. 4- faktor I - chr. 4 - C1-INH - chr. 11- C1-INH - chr. 11

2.2. v zhlukochv zhlukoch chr. 6 - C2, C4, faktor Bchr. 6 - C2, C4, faktor B chr. 1 - C4 bp, faktor H, CR1, CR2, DAF, MCPchr. 1 - C4 bp, faktor H, CR1, CR2, DAF, MCP

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

- Glykoproteíny C sa nachádzajú v sére v neaktívnom staveGlykoproteíny C sa nachádzajú v sére v neaktívnom stave- za určitých podmienok sa môžu aktivovať – za určitých podmienok sa môžu aktivovať – 3 cesty aktivácie3 cesty aktivácie

1.1. KlasickáKlasická2.2. AlternatívnaAlternatívna3.3. LektínováLektínová

Kaskádovitý systém aktivácie – pri aktivácii jednej zložky vzniká Kaskádovitý systém aktivácie – pri aktivácii jednej zložky vzniká enzým, ktorý aktivuje (štiepi) nasledujúcuenzým, ktorý aktivuje (štiepi) nasledujúcu zložku v poradízložku v poradí

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUKlasická cestaKlasická cesta

Aktivovaná pôsobenímAktivovaná pôsobením::

1.1. ImunokomplexovImunokomplexov komplex Ag + Ab (IgM, IgG3, IgG1)komplex Ag + Ab (IgM, IgG3, IgG1)

2.2. CRP – proteín akútnej fázyCRP – proteín akútnej fázy vo fyziol. podm. v krvi v stopovýchvo fyziol. podm. v krvi v stopových množstvách, pri zápale 100 násob.množstvách, pri zápale 100 násob.,, - - väzba na polysacharidy bakt., húb,väzba na polysacharidy bakt., húb, parazitov, vírusovparazitov, vírusov - na rozdiel od Ab jeho väzba na Ag- na rozdiel od Ab jeho väzba na Ag je nešpecifickáje nešpecifická

3. Agregáty IgG3. Agregáty IgG4. Rôzne polykatióny a polyanióny4. Rôzne polykatióny a polyanióny5. RNA, DNA5. RNA, DNA6. LPS G- bakt.6. LPS G- bakt.7. Niektoré povrchové proteíny vírusov7. Niektoré povrchové proteíny vírusov

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUKlasická cestaKlasická cesta

C1 - makromolekulový komplexC1 - makromolekulový komplex - 3 podjednotky C1q, C1r, C1s- 3 podjednotky C1q, C1r, C1s

Rozpoznávacia funkciaRozpoznávacia funkcia - - C1qC1qVýkonná funkciaVýkonná funkcia - - tetramolekulový komplex (C1r, C1s)tetramolekulový komplex (C1r, C1s)22

C1qC1q - 3 typy polypeptid. reťazcov (A, B,C) – z každého typu 6 kópií - 3 typy polypeptid. reťazcov (A, B,C) – z každého typu 6 kópií - trojica A+B+C vytvára štruktúrnu podjednotku s jedným - trojica A+B+C vytvára štruktúrnu podjednotku s jedným väzbovým miestom, ktorým sa viaže na väzbovým miestom, ktorým sa viaže na - C- CHH2 doménu IgG2 doménu IgG

- C- CHH4 doménu IgM4 doménu IgM

Signál pre začatie aktivácie C = väzba medzi C1q a imunokpmplexomSignál pre začatie aktivácie C = väzba medzi C1q a imunokpmplexom (IgM,IgG + Ag)(IgM,IgG + Ag)

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUKlasická cestaKlasická cesta

Po väzbe C1q na IK Po väzbe C1q na IK autokatalytické štiepenie proenzýmu C1r na autokatalytické štiepenie proenzýmu C1r na aktívny enzým C1r aktívny enzým C1r degradácia C1s na aktívnudegradácia C1s na aktívnu serínovú proteázu C1sserínovú proteázu C1s aktiv. C1- štiepi C2 na C2a a C2baktiv. C1- štiepi C2 na C2a a C2b - štiepi C4 na C4a a C4b- štiepi C4 na C4a a C4b C4b2a = C4b2a = C3 konvertázaC3 konvertáza štiepi C3 štiepi C3 C3a a C3bC3a a C3b C4b2a3b = C4b2a3b = C5 konvertázaC5 konvertáza štiepi C5 štiepi C5 C5a a C5bC5a a C5b

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAlternatívna cestaAlternatívna cesta

Aktivovaná pôsobenímAktivovaná pôsobením: : 1. agregované IgG4, IgA1, IgA2, IgE1. agregované IgG4, IgA1, IgA2, IgE 2. rôzne polysacharidy2. rôzne polysacharidy 3. LPS baktérií = 3. LPS baktérií = char.znakchar.znak - - obsah obsah 4. Iné (rôzne vírusy, huby, prvoky, červy 4. Iné (rôzne vírusy, huby, prvoky, červy kys.sialovejkys.sialovej malígne bunky)malígne bunky)

V sére neustále priebieha spontánna konverzia C3 na C3b –V sére neustále priebieha spontánna konverzia C3 na C3b –Za fyziol. podmienok je C3b rýchlo inakt. – viaže sa na inhibičné proteínyZa fyziol. podmienok je C3b rýchlo inakt. – viaže sa na inhibičné proteíny(faktor H)(faktor H) a zvyšky kys. sialovej, kt. je prítomná na povrchu buniek MAO a zvyšky kys. sialovej, kt. je prítomná na povrchu buniek MAO

Na povrchoch s nízkym obsahom kys.sialovejNa povrchoch s nízkym obsahom kys.sialovej (MIO) má faktor H nízku (MIO) má faktor H nízku afinitu k C3b – väzba faktora B na C3b – afinitu k C3b – väzba faktora B na C3b – zosilnenie aktivácie C3 zosilnenie aktivácie C3 = alternatívny spôsob aktivácie C= alternatívny spôsob aktivácie C

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMULektínová cestaLektínová cesta

Podobná klasickej ceste – 2 rozdielyPodobná klasickej ceste – 2 rozdiely

1. C1q nahrádza 1. C1q nahrádza MBP MBP ((mannose binding proteinmannose binding protein) – štruktúrne podobný C1q) – štruktúrne podobný C1q

2.2. MASP MASP ( (MBP asssociated serine proteaseMBP asssociated serine protease) – štruktúrne podobný C1r a C1s) – štruktúrne podobný C1r a C1s

Po nadviazaní MBP na manózu alebo N-acetylglukózoamínPo nadviazaní MBP na manózu alebo N-acetylglukózoamín na povrchu na povrchu bbaktérií dochádza k aktivácii proenzýmu MASP – aktérií dochádza k aktivácii proenzýmu MASP – štiepenie C4 a C2štiepenie C4 a C2

AKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUAKTIVÁCIA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMUTvorba MACTvorba MAC

Biologické funkcie komplementu

1. Lýza2. Opsonizácia – C3b, C3bi3. Chemotaxia – C5a4. Úloha C pri zápale - pôsobenie zápalových mediátorov – anafylatoxínov C3a, C4a, C5a5. Modulácia imunokomplexov6. Imunoregulácia

Komplementový systém mobilizuje obranné mechanizmy viacerými cestami

Opsonizacioa cieľov pomocou C3b

Chemotaxia - C5a diapedéza fagocytov do miesta zápalu.- zvýšenou permeabilitou kapilár C3a and C5a.

Fragmenty komplementu, ktoré vznikajú pri prvých krokoch aktivácie komplementu Sú dôležité pri solubilizácii antigen-protilátkových komplexov a pri ich katabolizme a eliminácii z tela.Porucha v tomto procese vedie k chorobe z imunokomplexov.

Lýza buniek s nadviazanou protilátkou. V určitých prípadoch je to spojené s patologickými následkami.(Rh disease immune hemolytic anemia , immune thrombocytopenic purpura)

Produkcia protilátokštiepením C3b vzniká C3d ktorý urýchľuje príjem Ag dendritickými bunkami aB lymfocytmi.

Komplementový systém mobilizuje obranné mechanizmy viacerými cestami

C3 - vrodená deficiencia – predispozícia k baktériovým infekciám

C2 – choroba z imunokomplexov (autoimunitné ochorenie systémový lupus erythematosus - SLE).

C9 – zastupujúcu úlohu tu hraje C5b.6.7.8 complex

C1INH hereditárny edém (HANE) masivne uvoľnenie anaphylatoxinov (C3a, C5a)

Deficiencie