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Sächsische Krebsgesellschaft, Wasserschloss Klaffenbach 05.04.2008
Medizinische Fakultät
kopf-Hals-Tumoren - klinische Entitäten und Bedeutung der Risikofaktoren
Andreas DietzKlinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde/Plastische OperationenUniversitätsklinikum LeipzigDirektor: Univ.-Prof. Dr. med. Andreas Dietz
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SIN squamous intraepithelial neoplasia
SIN 1SIN 2SIN 3
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Dysplasie I Dysplasie II Dysplasie IIICA in situ
SIN squamous intraepithelial neoplasia
SIN 1 SIN 2 SIN 3
Entartungsrisiko10%
Entartungsrisiko90%
Manifestes Karzinom
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Normale Mukosa
Hyperplasie
Deletionen innerhalb der chromosomalen Region 3p und 9p
p16, FHITp16, FHIT
Deletion und Mutation innerhalb der chromosomalen Region 17p
p53p53
Aktivierung der TelomeraseTelomerase
CyclinCyclin D1D1 Amplifikation und Überexpression
Deletion innerhalb der chromosomalen Region 18q
SerpineSerpine
Inaktivierung von EE--CadherinCadherin
Deletion innerhalb der chromosomalen Region 13q
pRbpRb
Invasives Karzinom
Deregulation der EGFR Expression
&
Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,
DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A
Carcinoma in situ
Dysplasie
Normale Mukosa
Hyperplasie
Deletionen innerhalb der chromosomalen Region 3p und 9p
p16, FHITp16, FHIT
Deletion und Mutation innerhalb der chromosomalen Region 17p
p53p53
Aktivierung der TelomeraseTelomerase
CyclinCyclin D1D1 Amplifikation und Überexpression
Deletion innerhalb der chromosomalen Region 18q
SerpineSerpine
Inaktivierung von EE--CadherinCadherin
Deletion innerhalb der chromosomalen Region 13q
pRbpRb
Invasives Karzinom
Deregulation der EGFR Expression
&
Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,
DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A
Deregulation der EGFR Expression
&
Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,
DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A
Carcinoma in situ
Dysplasie
Genetische Veränderungen im Verlauf der Tumorgenese von HNSCCs.
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Feldkanzerisierung
Schilling M.K.: World J Surg. 2002
5-Jahres-Überleben St. IV:
Ausgedehnte chirurgische Maßnahmen und/oder Radio-/Radiochemotherapie:
10 – 25%
Nach zusätzlicher Ösophagektomie:
60%
Second field tumor • Felder genetisch alterierter prämaligner Zellen
Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007Roesch E.M, Dietz A et al. Eur J Cell Biol. 2005Braakhuis BJ, et al. Semin Cancer Biol. 2005 Bosch FX, Dietz A et al. Int J Cancer. 2004
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ZungeTumor: Hypopharynx (n= 113)
Oberes Ösophagusdrittel,tumornah (n=18)
Mittleres, bzw. unteres Ösophagusdrittel,tumorfern (n=99)
Biopsien von Nichttumorpatienten: (n=73)
ProteinprofileSELDI-TOF MS auf IMAC30 ProteinChipArraySurface-Enhanced Laser Desorption Ionisation-Time of Flight Mass Spectrometry
Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007gesunde Mukosa tumorfern
Gesunde Mukosa tumornah
Tumor
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94,54,1gesunde Mukosa
n=73
59,627,3tumorferne Mukosa
n=99
11,172,2tumornahe Mukosa
n=18
0,992,9Tumor n= 113
Erkennunggesunde Mukosa
%
ErkennungTumor
%
Supervised prediction analysis:
48 Proteine mit differenzieller Expression↓ calgranulins A, B (S100A8 and S100A9) ↓ Annexins 1, 2 ↓ Stratifin (14-3-3 sigma) ↓ Cystatin A, B ↓ Hemoglobin beta subunit ↓ Acyl-CoA-binding protein ↓ Calgizzarin/S100A11
↑ Human neutrophil a-defensins 1-3 ↑ C-terminal fragment of beta-hemoglobin
ProteinprofileSELDI-TOF MS auf IMAC30 ProteinChipArray
Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007
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Individuelle Suszeptibilität
Expositionbiologisch effektiveDosis
Krebs
•Entgiftung, Enzympolymorphismen•DNA-Reparatur (PARP)•Mutagensensitivität•Ernährung•Immunologischer Status•HPV
Körperdosis
Bartsch & Hietanen 1996
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Darmstadt
Heilbronn
Heidelberg
Mannheim
Ludwigshafen
Fall-Kontroll-Studie zu Kehlkopfkrebs
Rhein-Neckar-Larynxstudie
DeutschesKrebsforschungszentrum
Deutsche Gesellschaft fürHals-Nasen-Ohren-Heilkunde,Kopf- und Hals-ChirurgieArbeitsgruppe Berufskrebs der AG Onkologie
Studienleitung:
A. Dietz Universität Leipzig H. Becher Universität Heidelberg
Kooperation:Univ.HNO-Klinik MannheimHNO-Klinik Städt. Kl. LudwigshafenHNO-Klinik der Städt. KKH HeilbronnHNO-Klinik der Städt. Kliniken DarmstadtUniv.HNO-Klinik Heidelberg
Molekulare Epidemiologie
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• Geförderte bevölkerungsbasierte Fallkontrollstudie im Rahmen der Rhein-Neckar-Larynxstudie (BMBF Nr: 01GB 9702/3)
• Städte: HD, MA, LU, DA, HN mit Population von 2.7 Mio
• Einschluss Fälle und Kontrollen: Deutsche Staatsbürger mit Wohnsitz in der Rhein-Neckar-Region bis zum 80. Lebensjahr
• Alle histologisch gesicherten und behandelten Larynx-CAs aus o.g. Städten von 01.05.1998 bis 31.12.2000
• 288 Patienten kontaktiert, eingeschlossen: 257 Fälle (236 männlich, 21 weiblich), Responserate: 89.2%
Studiendesign und Studienpopulation
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TabakkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie
OR 95% KI
Rauchen (packyears)
0 1 -
0< ...<=10 3.85* (1.52,9.73)
10< ...<=20 8.81* (3.62,21.41)
20< ...<=40 21.83* (10.01,47.61)
40+ 32.77* (15.12,71.04)
Anzahl d. Jahre
0-1 1 -
seit Rauchende
2+ 0.37* (0.25,0.54)
OR: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert nach Alkoholkonsum; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)
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AlkoholkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie
OR 95% KI Alkohol (g Ethanol / Tag)
<=25 1 -
25-<=50 1.34 (0.85,2.1)
50-<=75 1.42 (0.86,2.35)
75+ 2.32* (1.5,3.6)
Odds Ratio: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Rauchen und Alkohol; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)
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Tabak- u. AlkoholkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie
glottische &
subglottische Tumore
supraglottische
Tumore Ursprung nicht
eindeutig bestimmt
Packungsjahre OR 95% K.I. OR 95% K.I. OR 95% K.I. Nieraucher 1* 1* 1* 0 <..<= 10 3.1 (0.97, 10.1) 4.2 (0.3, 55.3) 5.1 (0.8, 32.6) 10 <..<= 20 8.9 (3.1, 26.1) 4.4 (0.3, 75.4) 10.7 (1.7, 68.7) 20 <..<= 40 15.2 (5.8, 39.8) 30.8 (3.9, 244.8) 39.6 (8.1, 194.1) 40 <..<= 80 18.3 (6.9, 48.3) 41.6 (5.8, 322.2) 58.1 (11.8, 286.9) 80+ 43.7 (13.1, 145.9) 52.6 (4.9, 561.6) 118.0 (19.4, 718.0) Jahre seit Rauchende: bis 2 Jahre 1* 1* 1* mehr als 2 Jahre 0.45 (0.28, 0.72) 0.26 (0.1, 0.64) 0.31 (0.18, 0.56) Alkohol (in g/Tag) bis 25 1* 1* 1* 25 <..<= 50 1.4 (0.8, 2.5) 1.1 (0.4, 3.2) 1.6 (0.8, 3.4) 50 <..<= 75 1.2 (0.7, 2.3) 1.3 (0.4, 4.0) 2.4 (1.2, 5.1) 75 <..<= 100 2.0 (1.0, 3.9) 1.8 (0.5, 6.9) 1.2 (0.4, 3.5) 100 <..<= 150 1.7 (0.7, 4.0) 2.3 (0.6, 8.3) 3.3 (1.3, 8.8) 150+ 2.1 (0.9, 4.9) 5.0 (1.7, 15.0) 3.4 (1.3, 8.8) *:Referenzgruppe
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Interaktion Rauchen - Alkohol
stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Schulbildung
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Die PARP ist in ungeschädigten Zellen wenig aktiv, bei Anwesenheit von DNS-Strangbüchen jedoch wird die katalytische Aktivität induziert und spielt eine wichtige Rolle bei bestimmten DNS-Reparaturprozessen.
Bürkle 2000
Enzym Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
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Yokoyama 2001Coutelle 1997Li 2001
Alkohol Dehydrogenasen ADH1B und -1C
Kopf-Hals-Krebs-Risiko ?
ADH1B*2, ADH1C*1 ALDH2*2
Ethanol Acetaldehyd Essigsäure
NAD+ NADH + H NAD+ NADH + H
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Glutathion-S-transferasen (GST)
GSTM1 (-) GSTT1 (-)
GSTM1 GSTT1
Detoxi-fikationvonTabak-Karzino-genen
Kopf-Hals-Krebs-Risiko ?
Geisler SA 2001Matthias C 1998
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Odds ratio
ADH1B genotyped *1/*1 1a *1/*2 0.86 (0.41, 1.82) ADH1C genotyped *1/*2 and *2/*2 1a *1/*1 1.06 (0.7, 1.62) GSTM1 genotyped Non-null 1a Null 0.94 (0.62, 1.42) GSTT1 genotyped Non-null 1a Null 1.34 (0.74, 2.42)
a: Reference value
Enzympolymorphismen ADH, GSTRhein-Neckar-Larynxstudie
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PARPRhein-Neckar-Larynxstudie
Rajaee-Behbahani 2002
Variable Fälle n (%)
Kontrollen n (%)
OR p 95% KI
Niedrig 34 (49.3) 41 (32.8) 4.40 0.01 (1.51-12.80) Mittel 27 (39.1) 42 (33.6) 3.76 0.02 (1.21-11.71)
PARP-Aktivität nach Bleomycin Behandlung* Hoch 8 (11.6) 42 (33.6) 1.0
Tabak- und Alkoholbereinigt
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Berufliches Umfeld
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Kohleprodukte, Mineralöl Morris-Brown 1988, Muscat & Wynder 1992 Asbest Chang-Claude 1994, Ahrens 1991 Fossile Brennstoffe Dietz 1995 Kokereirohgase und andere polycyklische Aromaten (PAH) Gustavsson 1998Holzstaub Maier 1994, Pollan 1995 Isopropylalcohol und Bis-chloromethylether Cattaruzza 1996 Emissionen der Papier- Schwarz 1988 Textil- Kennaway 1936, Elci 2001, Boffetta 2003Leder- Decoufle 1979, Boffetta 2003und Gummiindustrie Tisch 1995, IARC 1987Maler und Lackierer Maier 1997Umfeld Baugewerbe Flanders & Rothman 1982, Morris-Brown 1988, Wortley 1992
Olsen & Sabroe 1984, Robinson 1995, Boffetta 2003
Berufliches Umfeld
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OR 95% KI
auf Basis der Zusatzbögen 1.25 (0.84,1.86)-
auf Basis der vorgegebenen Stoffliste 1.05 (0.68,1.63)
Asbest Bearbeitung 1.28 (0.78,2.11)
Asbest Hitzeschutz 1.00 (0.47,2.16)
Asbest Isolierung 1.23 (0.68,2.23)
Asbest Material 1.04 (0.61,1.79)
Gruppierung der Gesamtexposition 1.00 (0.48,2.06)
(in max. Lebensarbeitsstunden) 1.33 (0.84,2.11)
Tabak- Alkohol adjustiert
Asbest-ExpositionRhein-Neckar-Larynxstudie
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OR 95% KI auf Basis der Zusatzbögen 2.60* (1.24,5.48)
auf Basis der vorgegebenen Stoffliste
1.63 (0.85,3.12)
Gruppierung der Gesamtexposition 1 -
in Lebensarbeitsstunden
0 - <= 1300
2.20
(0.15,32.1)
1300+ 9.88* (0.98,99.1) OR: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Rauchen und Alkohol; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)
PAHRhein-Neckar-Larynxstudie
Project-Nr. FF0201: PAH-biomonitoring
Kokerei
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Zementstaub
Zusammenhang Zementstaub und Kehlkopfkrebs:
Sokic et al. 1994 (Serbia: Case contol study)Noor et al. 2000 (Malaysia, spirometry tests of male workers)Szeszenia et al. 2000 (Poland, Mortality study)Curin et al. 1995 (Kroatia, Mortality study)Coviello et al. 2002 (Italy, Mortality study)Stern et al. 2001 (USA, Mortality study)Elci et al. 2001 (Turky, Case control study)
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Dietz 2004
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Fineness Zementstaub
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TOXICOLOGICAL PROPERTIES OF CEMENT RELATED PARTICLES IN RELATION TO OBSERVED MALIGNANT EFFECTS IN HEAD-NECK CANCERS.
Contractor:
CEMBUREAU
Executing laboratories and cooperating ENT-clinics:
1. Dr Roel SchinsParticle Research GroupInstitut fur Umwelmedizinsiche Forschung gGmbH an der Universitat Dusseldorf In collaboration with Prof. Dr. F-J van Schooten, Maastricht University, Netherlands. 2. Univ.-Prof. Dr. Olf Herbarth, Dr. Mario BauerEnvironmental Hygiene and Epidemiology (Environmental Medicine)Medical Faculty, University of Leipzig andHuman Exposure Research & Epidemiology at the UFZ Leipzig-Halle 3. Univ.-Prof. Dr. Andreas Dietz, Dr. Katrin TschöpDepartment of Otorhinolaryngology, University of Leipzig,In collaboration with Prof. Dr. Heinz Maier, Department of Otorhinolaryngology, Army hospital (BWK) Ulm.
4. Prof. Dr. med. Volker.H. Mersch-SundermannUniversity of Giessen, Institut für Innenraum- und Umwelttoxikologie Giessen
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• OR 2,1 für Holzstaubexposition, signifikant für Hart- und Weichholz im Substanzlistenfragebogen
• allerdings keine Signifikanz für beide Holzarten im JSQ• Bei allen OR-Berechnungen wurden Rauchen, Trinken und Bildung entsprechend
angepasst, um ein Confounding zu verhindern
HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie
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Substanzliste
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
Fälle
ja
Kont
rolle
n ja
Fälle
nein
Kont
rolle
n ne
in
Pozent
Holzstaub allgemein
Hartholzstaub
Weichholzstaub
HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie
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HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie
Ramroth, Dietz 2007 in press
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Dollner R, Dietz A et al. Onkologie 2004Dollner R. Dietz A et al. Anticancer Res. 2004Heuser M, Granzow C et al. Cancer letter 2005Dollner R. Dietz A Anticancer Res. 2004Dollner R, Dietz A et al. Anticancer Res. 2006
PatentschriftDE 195 12 506 C2flavinfreie Kulturmedien
ex vivo colony formation test
• Cisplatin• 5-FU• Docetaxel• Pemetrexet• LY-317615• Cetuximab• Lapatinib
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3232163232323232816163
3216163232323232816322
3216163232323232816161
0,522111241483
0,522121240,5482
0,522121240,5481
Tumor 11
Tumor 10
Tumor 9
Tumor 8
Tumor 7
Tumor 6
Tumor 5
Tumor 4
Tumor 3
Tumor 2
Tumor 1Probe
Letzte Epithelzellkolonien beim x-fachen der Basisdosis (MTD)
mikroheterogen
mikrohomogen
Dietz A, Horn I, Granzow C, In prep.
Tumor-Stammzellen (T-IC)
Zytostatikum
Cisplatin MTD 6,7µM
Docetaxel MTD 0,56 µM
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4. International training program in surgery of the Larynx/HypopharyxLeipzig 05.-08.03.2009
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Vielen Dank
Medizinische Fakultät