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Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis
Dr. E. Edelmann Bad Aibling
Vortrag 2/2004
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Fortschritte in der Behandlung der RA
-Kombinationsbasistherapien
Biologika ( Enbrel, Remicade, Humira, Kineret,)
-Cox II-Hemmer
Fortschritte in der (Früh) Diagnose der RA
•Kernspintomographie der Hand- u. Fingergelenke
•Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide(Anti-CCP)
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Neue Medikamente in der Rheumatologie
biologicals - oder Biologika
- Remicade (Infliximab 3mg/kg KG) Infusion alle 8 Wo HWZ 8-10 Tg.
- Enbrel (Etanercept 25mg) Injektion s.c. 2x/ Woche HWZ 4 Tg.
- Humira (Adalumibab 40mg) Injektion s.c. alle 2 Wochen HWZ 12 Tg.
- Kineret (Anakinra 100mg) Injektion s.c. 1x täglich HWZ 6-8 h
Leflunomid 1 Tbl. täglich
Cox II-Hemmer
- Celecoxib / - Rofecoxib / - Valdecoxib
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RheumatoideArthritis
selbstlimitiertca. 10 – 20%
Chronischprogredient
ca. 80 – 90%
Geringe Progredienzca. 20 – 30%
Deutliche Progredienzca. 50 – 60%
Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis
Hausarzt
Hausarzt und Rheumatologe
nach Genth, Aachen
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Welche Symptome sprechen für die Diagnose einer (frühen) )rheumatoiden Arthritis?
• Symmetrische Synovitis der Fingergrund- mittel- und Handglk.
• Nächtliche Gelenkschmerzen, Ruheschmerzen
• Besserung im Tagesverlauf – bei Bewegung
• Morgensteifigkeit > 1 h
• Minderung der groben Kraft beider Hände
• Druckempfindlichkeit der Fingergrundglk. (Gaensslen pos.)
• Flexionschmerz des Handgelenkes
• Schmerzen in den Fußballen (Zehengrundgelenke)
• Nackenschmerzen
• Relativ gutes Ansprechen auf Corticosteroide
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• morgendliche Gelenksteifigkeit > 1 h• Schwellung von mehr als 3 Gelenken• Schwellung von Handglk., Fingergrund- und Fingermittelglk.
• symmetrische Gelenkschwellung*
• erosive Röntgenveränderungen des Handskelettes• Rheumaknoten• Rheumafaktor positiv
Rheumatoide ArthritisARA-KlassifikationskriterienAmerican Rheumatism Association, 1987
* Dauer mindestens 6 Wochen
Mindestens 4 von 7 Kriterien müssen erfüllt seinSensitivität 91 - 94 % , Spezifität 89 %
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Gelenkbefall und rheumatoide ArthritisHäufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent
nach 10-12 J. Krankheitsdauer
nach 1-3 J. Krankheitsdauer
nach Keitel 1993
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Wichtigste Differentialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis:
• seronegative Spondylarthritiden –z.B. Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
• polyarticuläre Arthritis bei reaktiver Arthritis z.B. Arthritis nach Infektion mit Chlamydien, Yersinien, Parvo-Virus B19, Hepatitis B oder C etc.
• polyarticuläre Lyme-Arthritis
• Polyarthritis bei Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, Systemischem Lupus erythematodes, M.Wegener etc.) und Vaskulitiden
• Polyarthritis bei Polymyalgia rheumatica
• Arthritis bei Sarkoidose
• Aktivierte Fingerpolyarthrose
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Radiologisch negative Erosion Os trapez
SE T1 3mm
i.v. Gadolinium
3D GE-T1 0.8 mm
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Erosionen mit Hochfeld-MRT1.5 T Gyroscan ACS NT (Philips Med Sys)
McGonagle D. et al. Arthritis Rheumatism 1999 42:1708-1711
SE T1 2 mm
TSE T2 Fettsuppression 3mm
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MRT und frühe RA
Sugimoto H. et al. Radiology V.216, 569-575, 2000
50 Pat. mit Polyarthralgien, unauff. Röntgen u. Verdacht auf rheum. Arthritis
30 % vorzeitige Diagnose über MRT, höhere Sensitivität (96%) als ARA Kriterien 1987
McQueen F. et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: 350-356
42 Pat. Frühe RA ( im Mittel 4 Mo)
Erosionen 3x häufiger i. MRT,
Korrelation von MRT-Synovitis mit CRP und von MRT-Erosions-Score mit Krankheitsaktivität (DAS) und Knochenmarksödemen
MRT ist für die Frühdiagnostik der RA geeignet
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MRT und konventionelle Radiologie Diagnostik von Erosionen bei rheumatoider
Arthritis
Gindele A. et al. Annual Meeting Am. Roentgen Ray Society 1996Von 263 Erosionen im MRT 0.2 Tesla nur 45% i. konv. Röntgen
Palmer W.E. et al. Radiology 1995 V.196:645-6554 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
Ostergaard M. et al Arthritis & Rheumatism 1999 42: 918-929 2 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 1.5 Tesla
Backhaus et al. 1999 Arthritis&Rheumatism 1999 42: 1232-45ca. 3 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
MRT ist signifikant sensitiver in der Diagnostik von Erosionen
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Radiologisch negative Erosionen im MRTMCP 4 3 2
MCP 4 3 2 MCP 4 3
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Verlaufskontrolle Erosionen
27.01.2002
28.07.2003
56 J, m ,RA ½ J
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MRT und RA-Verlaufskontrolle
Omeract MRI group:
Sequenzen: T1 coronar u. axial, T2-fettsupprimiert bzw. STIR
Scoring-System für Erosionen, Synovitis und Knochenmarksödeme
Für Gelenkspaltweite / Knorpeldicke MRT der Hand nicht geeignet
Hoher intra-reader ICC für Erosionen (0.92)
Verlaufskontrolle des MRT ist auch in Studien möglich
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MRT und frühe RA – Miniarthroskopie
- R. Peters, B. Ostendorf et al. Z Rheumatol 61:130-138 (2002)- Ostendorf et al. Arthritis & Rheumatism 2001
T1-Wichtung coronar und axial nach i.v. GadoliniumUsuren MCP II und MCP III
Miniarthroskopie mit Defekt undsynovialer Hypertrophie
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Anti-CCP -Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide
• Höhere Spezifität als der RF 84 - 91 % (RF) vs. 96 - 97,8 % (anti-CCP)
• Etwas niedrigere Sensitivität wie der RF 54 - 62% (RF) vs. 41- 48 % (anti-CCP)
• Messung von anti-CCP mit RF höchste Spezifität: 98 % – 99,6 %
• Indikator f. einen erosiven Verlauf
• Pat. mit anderen rheumatischen Erkrankung sind deutlich selteneranti-CCP pos. als RF pos.
Anti-CCP Antikörper sind ein wertvolles zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel und erleichtern die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis
In Bayern leider im GKV-System nicht (mehr) abrechenbar
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Rheumatoide Arthritis?
•Symptome seit 5 Mo•Symmetrische SynovitisFingermittelgelenke Handgelenke
•Schmerzen Handgelenke u. DGG li•Morgensteifigkeit 90 min
56 J w.
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Frühe RA
• seit 6 Wochen Schmerzen, Synovitis Hand- Fingergelenke• seit >6 Monaten Schmerzen bd. Schultergelenke• Morgensteifigkeit >2 h• Ibuprofen bis 1600mg/Tag nicht wirksam• Röntgen Hände: altersentsprechende Fingerpolyarthrose
81 J. w.
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Psoriasisarthritistypische Röntgenmanifestationen
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Psoriasisarthropathie
Pat. mit Polyarthralgien
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Späte rheumatoide Arthritis, Osteoporose
-68 J. w., seit 32 J RA-Schmerzen occipital-CRP 3.5 mg/dl (normal <0.5 mg/dl) -polyarticuläre Schmerzen VAS 7 -Morgensteifigkeit ca. 1 Std.
Bisherige Basistherapien: Resochin, Gold, Sulfasalazin, Azathioprin, MTX-Unverträglichkeit 5 mg Prednisolon täglich, NSAR
Therapie: Leflunomid, low-dose Cortison Stabilisierende KG
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Späte rheumatoide Arthritis - Omarthritis
65 J w. – RA seit 25 J., - CRP 5,6 mg/dl, starke Schmerzen Schulter rechts •Z.n. bakterieller Arthritis nach TEP Ellenbogen links 2001•Basistherapien: Gold/Resochin/Sulfasalazin/MTX/ CyA/ D-Penicillamin/Azat•Seit 2002 Basistherapie mit Leflunomid 20mg/Tag, 5mg Prednisolon, COX 2•Bei Progredienz seit 2003 Kombinationsbasistherapie mit Kineret u. Lefluno
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Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
pro-inflammatorisch
anti-inflammatorisch
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FcFc Region desRegion deshumanenhumanen IgG1IgG1
ExtrazellulExtrazelluläärere DomDomäänene desdeshumanenhumanen p75 TNF p75 TNF RezeptorsRezeptors
CCHH33 CCHH22
SSSSSSSS
SSSS
SSSS
SSSS
SSSSSSSS
Etanercept
Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNFα Rezeptor
Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen
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Mediane Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke
Weinblatt ME et al, N Engl J Med 340:253–259, 1999Dauer der Behandlung (Wochen)
Plazebo/Methotrexatdruckdolentgeschwollen
0 4 8 12 16 20 24
ENBREL/Methotrexatdruckdolentgeschwollen
30
25
20
15
10
5
0
Med
iane
Anz
ahlG
elen
ke89 Patienten
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0
5
10
15
20
25
30
35
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Geschwollene GelenkeDruckdolente Gelenke
Med
iane
Anz
ahlG
elen
ke
Monate
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Gelenkstatus nach über 4 Jahren
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
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Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
ACR Ansprechen nach 42 Monaten
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242MonateMonate
Patie
nten
Patie
nten
(%)
(%)
ACR20ACR20
ACR50ACR50
ACR70ACR70
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
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Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Steroid-Dosierung
n = 337 Patienten
5%
29%
44%
0 20 40 60
Patienten (%)
Gesteigert
Abbruch
Reduziert um ≥50%
59%Reduziert
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
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*p = 0.001
1
2
3
4
0 6 12 18 24Monate
Änd
erun
gA
usga
ngsw
erte
(mitt
el)
*
Erosionen
Monate
*p = 0.001
0
1
2
3
4
6 12 18 24
Etanercept 25 mg 217 P.Methotrexat 20 mg 207 P.
Total Sharp Scores
*
Monotherapie mit Enbrelfrühe rheumatoide Arthritis
Änderung des Total Sharp Score und der Erosionen nach 2 Jahren
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
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Patie
nten
Patie
nten
(%)
(%)
00
2020
4040
6060
8080
59%59%
72%72%
42%42%49%49%
24%24%29%29%
**
**pp<0.05<0.05MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
ACR 20ACR 20 ACR 50ACR 50 ACR 70ACR 70
MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
Frühe RA - ACR Ansprechen nach zwei Jahren
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
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Frühe RA --- Klinische Ergebnisse nach 3 JahrenJährliche Änderung im Erosionsscore
0,49
1,11
0,440,52
0,81
0,37
0,03
0,22
0,060
1
2
J1 J2 J3
ERAOpen-label 3. Jahr (Etanercept 25 mg)
MTX Etanercept
10 mg
Etanercept
25 mg
J1J1 J2J2 J3J3
Ero
sion
ssco
re
Änd
erun
g M
ittel
wer
t
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Späte RA - hochgradig destruierend
• 51 J, w, RA seit 19 Jahren, berufstätig, CRP 2,5 mg/dl – Synovits MCP/FMG• MTX und low-dose Cortison, NSAR• Kombinationen von MTX und Resochin/Sulfasalazin bzw. Leflunomid ohne zufriedenstellenden Effekt
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Späte rheumatoideArthritis
• 48 J, w, RA seit 30 J • Schmerzen Mittelfuß li• kaum sonstige Synovitiden, CRP 0.3Enbrel u. MTX 7.5, Prednisolon 2.5mg/Tag
• Röntgen Arthrose Os cuboid
GE-STIR
GE-T2
Sprunggelenk sagittalArthritis mit Sekundärarthroseund Knochenmarksödemzwischen Os cuboid und Calcaneus
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Neutralisation von TNFα durch Infliximab
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.
TNF-Rezeptor Zielzelle
Makrophageoder aktivierte T-Zelle
TNF alpha
Infliximab
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Hemmung der Gelenkzerstörung
ÄÄnderung imnderung im van van der Heijdeder Heijde // SharpSharp--ScoreScore ((MittelwertMittelwert))
36
ATTRACT ATTRACT –– RemicadeRemicade bei rheumatoider bei rheumatoider ArthritisArthritis
Änd
erun
g de
s ra
diol
ogis
chen
Sc
ores
(Mitt
elw
ert)
Wochen540 102
MTX-Kontrolle
3 mg/kg alle 8 Wo. + MTX
Infliximab (gesamt) + MTX
Prog
ress
ion
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-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
01 3
CRP
2 4Ve
ränd
erun
g C
RP
(mg/
dl)
Behandlung mit InfliximabLangzeitdaten CRP
Verb
esse
run g
Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A721
JahreEndpunkt
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45.9 47.252.4
2124.5 24.5
78.672.1
76.4
0
102030405060708090
1 1.5 2
ACR20ACR50ACR70
Year
Humira: ACR20/50/70 ResponseDE007—Humira in DMARD failures 284 Pat.
% R
espo
nder
s
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DE019—Inhibiting Disease Progression619 Patienten
Humira RöntgenprogressionMittelwert der Veränderung des Total Sharp Score
3.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 24 52
Wochen
Mitt
elw
ert
2.7
0.8‡
0.1‡
1.3
0.6†
0.3‡
† P≤0.01 vs. placebo‡ P≤0.001 vs. placebo
Placebo + MTXAdalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTXAdalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX
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IL-1 Typ I Rezeptor mit IL-1β, Anakinra und IL-1Ra
IL-1β Anakinra IL-1Ra
Vigers G, et al. J Biol Chem. 2000;275:36927–36933.
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-22
-17
-12
-7
-2
3
Plazebo Anakinra
Veränderungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) unter Anakinra
Mobilität Schmerz Energie Schlaf Emotionen Isolation
Emery P et al. EULAR 2001
HR
QO
L-S
core
(mm
)
***
* **
*
*p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001
EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie
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Anakinra Röntgenprogression Veränderungen im Sharp Gesamt-Score modifiziert nach Genant
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 6 Monate 12 Monate
Plazebo* 30 mg 75 mg 150 mg
Med
ian
EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie
* Plazebokohorte nach 6 Monaten auf Anakinra umgestellt
Anakinra nach 6 Mo
Anakinra
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Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen unter Remicade
Alle StudienPlazebo Infliximab
Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit ≥ 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)schwerwiegenden InfektionPneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)
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Klinische Studien:Infusionsreaktionen/ Injektionsreaktionen
Infusionsreaktionen Infliximab: Alle Studien
Plazebo Infliximab
Anzahl der Patienten 585 1372
Anzahl der Infusionen 3764 9535
Patienten mit 0% 0.9% schweren Infusionsreaktionen
Injektionsreaktionen Etanercept ca. 30 %
Leichte Injektionsreaktionen Adalumimab ca. 10 %
Injektionsreaktionen Anakinra ca. 70 %
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Jahrestherapiekosten der biologicals
13500
1930016840
2792031220
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
Remicade 200mg/Inf.Remicade 300mg/Inf.KineretEnbrelHumira
Inklusive Kosten für Methotrexat oral 15 mg(180€)
€
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Indikation f. TNF-Blocker (und IL-1-RA)bei rheumatoider Arthritis
....nach einem adäquaten Therapieversuch mit einem anderen effektiven DMARD, wie zum Beispiel MTX
(WHO/ EULAR)
... nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX, allein oder in Kombination. Vorausgesetzt wird eine adäquate Dosis und Dauer, in der Regel insgesamt 6 Monate. Behandlung durch einen in der Rheumatologie erfahrenen Arzt, in der Regel ein internistischer Rheumatologe
(Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft f. Rheumatologie)
...wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARD`s erfolglos geblieben ist, einschließlich MTX (bis 25mg/Wo).
(Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen, Feb. 2002)
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Hinweise zur Behandlung mit TNF-Blockern
• TNF-Inhibitoren sollten zu einer signifíkanten, dokumentierten Verbesserung innerhalb von 12 Wo führen
• Messinstrumente für Indikation und Therapiebeurteilung sind DAS, HAQ, VAS, joint count und CRP, Immunlabor
• Es gibt keine Differentialindikation f. einen bestimmten TNF-Blocker
• Die Kombination von TNF-Blocker und Kineret ist obsolet
• Keine IL-1-RA Therapie/ keine TNF-Blockertherapie bei schweren Infektionen
• Keine TNF-Blockertherapie bei Tuberkuloseanamnese, pos. Tuberkulintest, postspezif. Induraten im Rö-Thorax
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Basistherapie der rheumatoiden Arthritis
Methotrexat Leflunomid
KombinationsbasistherapieMTX+Sulfasalazin+Resochin
MTX+Leflunomid MTX+Cyclosporin A
Sulfasalazin
BiologicalsEnbrelEnbrel; ; MTX+MTX+EnbrelEnbrel /MTX + Remicade / HumiraHumira;; MTX MTX ++ HumiraHumira /
MTX+Kineret
oder
bei Nebenwirkungoder UnwirksamkeitNach 3 Mo
Bei unzureichenderWirksamkeitnach 3 Mo
oder
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Langfristige Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Gelenke (HAQ) Behandlung mit Leflunomid
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0Monate6 12 24
LEF n = 51
SSZ n = 45
PL/SSZ n = 21
*P < 0,0001 vs. PL; #P < 0,01 vs. SSZ und vs. PL-SSZ
*#
*
#
Verb
esse
run g
Kalden JR, et al.J Rheumatol 2001; 28: 1983-91
![Page 50: Kopie von AFortschritte in der Frühdiagnose der ... · Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis Dr. E. Edelmann Bad Aibling Vortrag 2/2004](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041207/5d60070888c9937b288bc0b5/html5/thumbnails/50.jpg)
59,4
33,3
13,5
56,3
35,4
16,7
27,1
8,33,1
58,3
28,1
11,5
0
10
20
30
40
50
60
70
ACR 20% ACR 50% ACR 70%
% A
CR
-Res
pond
erLEF+MTX 24 Wo (n = 96)
LEF/LEF+MTX 48 Wo ( n = 96)
PL + MTX 24 Wo (n = 96)
PL/LEF + MTX (n = 96)
ACR-Responder nach 24 / 48 Wochen
Kremer J. et al. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A549
![Page 51: Kopie von AFortschritte in der Frühdiagnose der ... · Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis Dr. E. Edelmann Bad Aibling Vortrag 2/2004](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041207/5d60070888c9937b288bc0b5/html5/thumbnails/51.jpg)
Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992
Wirk
sam
keit
insg
esam
t (E
ffekt
größ
e)
Toxizitätsindex
2.0
1.5
1.0
0.5
0 PL
Resochin
AUR
AZA
MTX
SSZ Gold
0 0.5 1 1.5 2
Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex vonBasistherapeutika: Monotherapie
InfliximabEtanercept
Kineret MTX Leflunomid
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Patient mit symmetrischer Gelenkschwellung
21 J. m - seit 4 Monaten schmerzlose Schwellung Fingermittelgelenke sowie radialseite der Grundphalanx D3 und D4 rechts
- Radiologie negativ
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rheumatoide Arthritis ?
48 J. w. Symptome seit 6 Wo -Morgensteifigkeit >2h-symmetrische Synovitis FMG/ Handglk.-ANA pos.