kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu
DESCRIPTION
Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu. Agenda. Kožní toxicity nových léků Imunoterapie: Ipilimumab Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory Léčba. Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/1.jpg)
Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu
![Page 2: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/2.jpg)
Agenda
Kožní toxicity nových léků Imunoterapie: Ipilimumab Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory
Léčba
![Page 3: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/3.jpg)
Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab
• Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii.
• Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi.
http://www.ema.europa.eu
![Page 4: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/4.jpg)
Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Nežádoucí příhody10mg/kg
Všechny stupně(%)
Stupeň 3/4(%)
Kožní 50-70 0-4
Gastrointestinální 30-45 8-25
Hepatální 3-10 3-8
Endokrinní 5-10 1-5
Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7;Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.
![Page 5: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/5.jpg)
Ipilimumab- časté kožní toxicity:Jen vzácně těžké
Makulopapulární rash- 10–50%
- Stupeň: 1–4%
- Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg
VitiligoVzácně hlášeny:
- Sweet syndrom
- Toxická epidermální nekrolýza
![Page 6: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/6.jpg)
Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu
IRAE = immune-related adverse event.Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P.
Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE
![Page 7: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/7.jpg)
BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf)Nežádoucí účinek Počet (%)Artralgie Stupeň 2 Stupeň 3
60 (18)11 (3)
Rash Stupeň 2 Stupeň 3
33(10)28 (8)
Slabost Stupeň 2 Stupeň 3
38 (11)6 (2)
Kožní spinocelulární karcinom Stupeň 2
40(12)
Keratoakantom Stupeň 2 Stupeň 3
7(2)20 (6)
Nauzea Stupeň 2 Stupeň 3
25(7)4 (1)
Alopecie Stupeň 2 Stupeň 3
7 (2)20 (6)
Pruritus Stupeň 2 Stupeň 3
19(6)5 (1)
Hyperkeratóza Stupeň 2 Stupeň 3
17 (2)4 (1)
Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.
• Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody
• Ke změnám kůže dochází u všech pacientů
![Page 8: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/8.jpg)
Vemurafenib: Kožní toxicity (1)• Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické
vlasové folikuly• Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě• Fotosenzitivita: 35-78% - může k ní dojít během prvních dnů léčby - nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů• Změny vlasů - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% - Změna textury vlasů: 100% • Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku
![Page 9: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/9.jpg)
Vemurafenib: Kožní toxicity (2)• Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně
těžký průběh - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí korelovat s klinickým obrazem• Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) - s horečkou a artralgií • Radiační hypersenzitivita• Folikulární cystické léze• Verukózní papilom: > 50%• Mnohočetné eruptivní kožní papilomy
![Page 10: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/10.jpg)
Vemurafenib: Kožní toxicity (3)
• Proliferace melanocytů - Eruptivní névy - Modifikace névů - Melanom
Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.
![Page 11: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/11.jpg)
Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF
![Page 12: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/12.jpg)
Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF
Benigní Rychlý růst 3 stádia: proliferativní, zralý, hojící se Centrální rohovatění Nemetastazuje
Vychází z keratocytů Většinou na slunci
exponované oblasti
Maligní Bez spontánní regrese Může metastazovat
KA SCC
KA= keratoacanthoma;SCC=squamous cell carcinoma
![Page 13: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/13.jpg)
Pacienti léčeni sorafenibemSpektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí
Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.
![Page 14: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/14.jpg)
Normální kůže
Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.
![Page 15: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/15.jpg)
RAF a ERK fosforylace u melanomu
BRAF V600E melanom NRAS mutovaný melanom
BRAF V600E melanom+ BRAF inhibice
NRAS mutovaný melanom+ BRAF inhibice
Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21.Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.
![Page 16: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/16.jpg)
Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži
![Page 17: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/17.jpg)
BRAF inhibitory zvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců
Dny
Výsledky po 90 dnechPočet nádorů podle léčby
DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD184352.Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.
![Page 18: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/19.jpg)
RAF inhibitory
MEK inhibitory
Inhibitory transkripce
Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.
![Page 20: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/20.jpg)
MEK inhibitory
• Papulopustulární rash: na obličeji a trupu seborrhoické oblasti• Suchá kůže: difuzní xeróza bolestivá fisurace pat a konečků prstů• Paronychie
• Dermohypodermatitída:v oblastech lymfadenektomie podobná infekci
bakteriologie negativní
![Page 21: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/21.jpg)
Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům
Symptomy
Incidence, %(Stupně 3/4)
Nástup(týdny)
Lokalita
Folikulitida 60-100(5-20)
1-3 Obličej, trup
Xeróza 15-35 2-4 Prsty, difusně
Paronychia 10-20 4-8 > Palec nohy
Změna vlasů 100 4-8 Skalp (roztřepené vlasy, frontální alopecie, růst vlasů
a řas v obličeji
![Page 22: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/22.jpg)
Léčba kožních toxicit
Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!!• Kožní toxicity se určitě vyskytnou• Fotoprotekce• Vyhýbat se slunečnímu záření• Vhodné oblečení• Ochranné krémy• Spolupráce s dermatologem
![Page 23: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/23.jpg)
Léčba: rash
Přítomnost indikátorů závažnosti?• Systémové příznaky• Eozinofilie• Bulózní léze, epidermální detachment• Slizniční léze• Je souvislost s lékem?• Infekce• Ostatní užívané léky• Je nutné přerušení léčby?
![Page 24: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/24.jpg)
Priorita: Hledání markerů závažnosti
DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky• Difusní rash• Eozinofily >1500/µl• Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky
SJS; TEN• Bulózní léze• Slizniční léze• Systémové příznaky
![Page 25: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/25.jpg)
Rash klasifikace CTCAE v4
BSA=body surface area; ADL=activities of daily living.CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (last accessed April 13, 2012).
![Page 26: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/26.jpg)
Makulopapulární rash
Stupeň 1• Lokálně steroid• Antihistaminika Stupeň 2• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémovou léčbu Stupeň 3• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémově steroidy • Zvážit redukci dávky nebo přerušení
![Page 27: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/27.jpg)
Léčba folikulitidy
Přerušení léčby: rychlé zlepšení Spontánní zlepšení: časté Topická léčba• Klindamycin• Erytromycin• Metronidazol• Steroidy Systémová léčba• Cykliny: doxycyklin 100-200mg/den po dobu 3-6 týdnů
![Page 28: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/28.jpg)
Rash: Intenzita
Lokalizovaný výskytMinimální příznakyNemá vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce
Lehká
MírnáGeneralizovaný výskytMírné příznakyMinimální vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce
TěžkáGeneralizaceTěžké příznaky (např. pruritus, citlivost)Významný vliv na denní aktivityPotenciální superinfekce
Topická léčba
Topická +
Systémová léčba
Topická +
Systémová léčba+
Redukce či přerušení léčby
Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21
![Page 29: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/29.jpg)
Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4)
Stupeň
Nežádoucí příhoda
Stupeň 1 Minimální změny kůže nebo dermatitis (Např. erytém, edém, nebo hyperkeratóza) bez bolesti
Stupeň 2 Kožní změny (např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; limitující běžné denní aktivity*
Stupeň 3 Těžké kožní změny ( např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; omezující soběstačnost**
* běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd.** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko
CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf(Last accessed April 13, 2012).
![Page 30: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/30.jpg)
Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření
Pohodlná obuv, boty s vycpávkou Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání) V případě plantární hyperkeratózy pedikúra před zahájením léčby
![Page 31: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/31.jpg)
Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření
Střídmé používání hydratačních krémů Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů Exfoliace (ne během zánětlivé fáze) Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího krému Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu Analgetika při bolesti Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká intenzita nebo přetrvává
![Page 32: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/32.jpg)
Palmo-plantární kožní reakce
Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie,
bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou,
bez omezení denních aktivit
Stupeň 1
Stupeň 2
Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo
nohou, Omezuje denní aktivity
Stupeň 3Mokvající
deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou
a /nebo nohou. Pacient neschopný
provádět denní aktivity
Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11.
Intenzita Intervence
Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity
Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi
Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku
Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy
Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea
Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku
Zahájení léčby
Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3)Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2%
lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3
Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku
Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1
Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3
![Page 33: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/33.jpg)
Epidermální nádory: léčba
Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom
Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní • kryoterapie • lokálně 5-FU • Imiquimod?
5-FU=5-fluorouracil
![Page 34: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/34.jpg)
Pečlivé sledování změn kůže
Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál)
Fotodokumentace před zahájením léčby
Sledování dermatoskopem může být vhodné
Excize suspektních lézí
![Page 35: Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062314/56813783550346895d9f1ad8/html5/thumbnails/35.jpg)
Poděkování