Krónikus vesebetegek Krónikus vesebetegek lipideltéréseinek kezeléselipideltéréseinek kezelése

egyetemi tanáregyetemi tanár

Semmelweis Egyetem III. számú Belgyógyászati KlinikaSemmelweis Egyetem III. számú Belgyógyászati Klinika

Prof. Dr. Karádi IstvánProf. Dr. Karádi István

Krónikus vesebetegek Krónikus vesebetegek lipideltéréseinek kezeléselipideltéréseinek kezelése

Karádi István dr.Karádi István dr.Semmelweis EgyetemSemmelweis EgyetemIII.Sz. BelgyógyászatiIII.Sz. Belgyógyászati

KlinikaKlinika

Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

CKD és CV rizikó CKD stádiumai és lipideltérések LDL csökkentő terápiák eredményei

CKD és CV rizikó – Terápiás irányelvek

ESC/EAS Dyslipidaemia Guideline (2011. augusztus)

V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2011. november 25.)

Európai CV prevenciós ajánlás (2012. május 3.)

A krónikus vesebetegek nagy/ igen nagy CV rizikóval rendelkeznek

LDL-C célérték <2,5 mmol/l (nagy CV rizikó) <1,8 mmol/l (igen nagy CV rizikó)

V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia

Kockázatbesorolás

V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlása - 2011. november 25.

3.7.2 Chronic kidney disease

There is a quantitative association between decreased GFR and cardiovascular risk: patients with moderately decreased renal function (stage 3, GFR 30–59 mL/min/1.73 m2) have a two- to four-fold increased risk in comparison with persons free of CKD. The risk increases to four- to 10-fold in stage 4 (GFR 15– 29 mL/min/1.73 m2) and to 10- to 50-fold in stage 5 renal failure (end-stage) (GFR ,15 mL/min/ 1.73 m2 or dialysis).

CKD és CV rizikó CKD stádiumai és lipideltérések LDL csökkentő terápiák eredményei

Kockázati tényezők CKD-ben szenvedő betegeknél

Tradícionális kockázati tényezők

Idősebb életkor Férfi nem Hipertónia Magasabb LDL koleszterin szint Alacsonyabb HDL koleszterin szint Cukorbetegség Dohányzás Testmozgás hiánya Menopauza Koronária betegség a családi

kórtörténetben Bal kamra hipertrófia Fehér rassz

Nem tradícionális kockázati tényezők

Tényezők elsősorban vesebetegeknél Anémia Folyadéktúlterhelés Kóros ásványianyag-csere Elektrolit-háztartás felborulása Albuminuria

Tényezők az általános populációban Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és

lipoprotein maradékok Homocisztein Oxidatív stress/gyulladás Alultápláltság Trombogén tényezők Alvászavarok Magas szimpatikus tónus Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin

egyensúlyShastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]

Összkoleszterinszint az NHANES felmérés résztvevői között(Két CKD stádiumbeosztást használva)

No CKDCKD

Stage/Category

1

CKDStage/

Category 2

CKDStage/

Category 3

CKDStage/

Category 4

TC(mmol/l)

P<0.001

Am J Kidney Dis. 59(3):372-381, 2012

24908

1657

1437

2369

157

3691702

861

366

24908

5.1

5.2

5.3

5.4

5.5

5.6

5.7

5.8

NKF-KDOQI

Alternative System

n=30 528

Hypercholesterinaemia* prevalenciája a KEEP programban

69492

7166

12527

824

52

54

56

58

60

62

64

66

68

%

No CKD CKDStages

1-2

CKDStage

3

CKDStage

4-5

Am J Kidney Dis. 59(3)(S2):S24-S33, 2012

P<0.0012005-2010

*Hypercholesterinaemia definíciója: TC>5,2 mmol/l vagy lipidcsökkentő terápiában részesül

n=101 439

Lipidparaméterek változása a CKD súlyosságától függően

1. Kwiterovich O. The Johns Hopkins Textbook of Dyslipidemia. (New York, NY: Wolters Kluwers/Lippincott Williams & Wilkins,2010), 134; adapted from Saland JM, et al. Pediatr Nephrol. 2007;22:1095-112 and Saland JM, et al. Curr Opin Pediatr. 2002;14:197-204; 2. Tsimihodimos V et al. Am J Nephrol. 2008;28(6):958–973.

Predialysis CKD

(Stages 3-4)

Nephrotic syndrome

(Stages 3-4)

Hemodialysis (Stage

5)

Peritoneal dialysis (Stage 5)

Total Cholesterol1 ↔ ↑ ↔ ↔ or ↑

LDL Cholesterol2 ↔ or ↓ ↑ ↔ or ↓ ↑

Small dense LDL2 ↑ ↑ ↑ ↑

Triglycerides2 ↑ ↔ or ↑ ↑ ↑

HDL Cholesterol2 ↓ ↓ or ↔ or ↑ ↓ ↓

Lipoprotein(a) 2 ↑ ↑ ↑ ↑

Lipase activity1 ↓ ↓ ↓ ↓

Apolipoprotein B1 ↑ ↑ ↑ ↑

Apolipoprotein AI1 ↔ or ↓ ↑ ↔ or ↓ ↔ or ↓

Normál lipoprotein metabolizmus

Kwan BCH, Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in ChronicKidney DiseaseJ Am Soc Nephrol 18: 1246–1261, 2007

Lipideltérések krónikus vesebetegségben

J R Soc Med 2000, 93:178-182

Hypertrigliceridaemia kialakulása krónikus vesebetegségben

Kwan BCH, Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in ChronicKidney DiseaseJ Am Soc Nephrol 18: 1246–1261, 2007

Lipidrendellenességek gyakorisága vesebetegségben

Összkoleszterin

> 6,2 mmol/l

LDL-C

> 3,3 mmol/l

HDL-C

< 0,9 mmol/l

Triglicerid

> 2,3 mmol/l

Átlagpopuláció 20 % 40 % 15 % 15 %

CKD + Nephrosis 90 % 85 % 50 % 60 %

CKD 1-4 st. 30 % 10 % 35 % 40 %

CKD-5 HD 20 % 30 % 50 % 45 %

CKD-5 PD 25 % 45 % 20 % 50 %

Mátyus J., Paragh Gy.: Metabolizmus. VIII. évfolyam, különlenyomat. 2010. május

CKD és CV rizikó CKD stádiumai és lipideltérések LDL csökkentő terápiák eredményei

Coronaria-események-29% (p<0,001)

Cerebrovasc. események-14% (p=0,02)

Lipidcsökkentés CV rizikó csökkentő hatása nem kifejezetten vesebeteg populációban igazolt (negatív CV anamnézis mellett is)

Thavendiranathan P, et al. Arch Intern Med. 2006;166:2307-2313

Lipidcsökkentés vesebeteg populációban sztatinokkal – nem egyértelmű eredmény

MEGCÉLZOTT INDIKÁCIÓ VIZSGÁLAT N KEZELÉSEK

Primer végpont (p)

LDL↓, CRP↑, obes

JUPITER 17802Rosuva 20 vs. plac.

-44%(0,00001)(metab. sy.)

Ischemiás

CORONA 5011Rosuva 10 vs. plac. -8% (NS)szívelégtelenség

Bármilyen eredetű

GISSI-HF 4631Rosuva 10 vs. plac. 0-1% (NS)szívelégtelenség

Diabet. nephropathia

4D 1255Atorva 80 vs plac. -8% (NS)dialízissel

Nephropathia

AURORA 2773Rosuva 10 vs. plac. -4% (NS)dialízissel

Nephropathia

SHARP 9438Inegy 10/20 vs. plac. ???

dialízissel és dialízis nélkül

Tünetmentes

SALTIRE 102Atorva 80 vs plac. NS

aortabillentyű-stenosis

Tünetmentes

SEAS 1873Inegy 10/40 vs. plac. -4% (NS)

aortabillentyű-stenosis

Tünetmentes

ASTRONOMER 272

Rosuva 40 vs. plac. NS

aortabillentyű-stenosis

SHARP (Study of Heart and Renal Protection): Beválasztási kritériumok

Krónikus vesebetegek

Emelkedett kreatininszint (nem dializált): Férfi: ≥150 µmol/l több alkalommal Nő: ≥130 µmol/l több alkalommal

Dializált: haemodialysis vagy peritonealis dialysis

Kor ≥40 év

Negatív ISZB (nem volt infarktus v. revaszkularizáció)

Am Heart J 2010;160:785-794.e10

SHARP: Felépítés

Am Heart J 2010;160:785-794.e10

SHARP: Kiindulási betegadatok

Betegjellemzők Átlag (SD) or %Kor 62 (12)Férfi 63%Szisztolés vérnyomás (mm Hg) 139 (22)Diasztolés vérnyomás (mm Hg) 79 (13)Body mass index 27 (6)Dohányos 13%Vaszkuláris betegség 15%Diabetes mellitus 23%

Csak a nem dializáltakra vonatkozólag

(n=6247)

eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13)

Albuminuria 80%

Am Heart J 2010;160:785-794.e10

SHARP: Kiindulási betegadatok

Am Heart J 2010;160:785-794.e10

SHARP: Fő végpontok

Elsődlegesen elemzett végpont Súlyos atheroszklerotikus események (koronária-halálozás,

AMI, ischémiás stroke vagy bármilyen revaszkularizació)

Egyéb végpontok Súlyos vaszkuláris események (kardiális halál,

AMI, bámilyen stroke, vagy bármilyen revaszkularizació) Súlyos atheroszklerotikus események összetevői

Fő vesekimenetel Végstádiumú veseelégtelenség kialakulása (dialízis vagy

transzplantáció) a nem dializáltak között

Am Heart J 2010;160:785-794.e10

SHARP: Lipidprofil alakulása

Kiindulási:• LDL cholesterin = 2.79 mmol/l (108 mg/dl) • Total cholesterin = 4.89 mmol/l (189 mg/dl) • HDL cholesterin = 1.11 mmol/l (43 mg/dl) • Triglycerid = 2.33 mmol/l (206 mg/dl)

Am Heart J 2010;160:785-794.e10;

http://www.ctsu.ox.uk/~sharp/index.htm

Eze/simva Placebo Különbség Különbség p (%)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mg/dl)

(mg/dl)

2,5 év után:

0 1 2 3 4 5

Év

0

5

10

15

20

25 Sú

lyos

ath

eros

zkle

rotik

us. e

sem

énye

k (%

)

Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022

Placebo

Eze/simv

SHARP: Súlyos atheroszklerotikus események

Forrás: http://www.ctsu.ox.uk/~sharp/index.htm

SHARP: Súlyos vaszkuláris/ath.scler. események

Risk ratio & 95% CIEsemény PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)

Súlyos koronária esemény 213 (4.6%) 230 (5.0%) Nem haemorrhagiás stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Bármilyen revaszkularizáció 284 (6.1%) 352 (7.6%)

Súlyos atheroszkl. esemény 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 csökkenés (p=0.0022)

Egyéb szív eredetű halálozás 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhágiás stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%)

Egyéb súlyos vaszk. esemény 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 csökkenés (p=0.57)

Súlyos vaszkuláris esemény 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 csökkenés (p=0.0012)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv

jobb Placebo

jobbForrás: http://www.ctsu.ox.uk/~sharp/index.htm

Anyagcserebetegség: jobb tendencia

Koleszterinhatás: jobb tendencia

Lancet 2011; 377: 2181–92; webappendix

Stroke-megelőzés koleszterincsökkentőkkel

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81. (webappendix)2. Baigent C, et al for the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92.

Placebokontrollos vizsgálatok nem vesebeteg populációban1

Vizsgálat Hatóanyag ~RR(Ther%/Plac%)

Placebokontrollos vizsgálatok krónikus vesebeteg populációban1,2

1.1

1.4

1.4

0.8

AURORA

4D

ALERT

SHARP

Rosu 10

Ator 10

Flu 80

Eze/Sim 10/20

Sim 20-40

Sim 40

Ator 10

Rosu 20

Ator 10

Pra 40

Pra 40

Pra 40

Pra 40

Ator 10

Lov 20-40

0.7

0.75

0.5

0.5

0.7

0.9

1.0

0.6

0.8

0.9

0.8

SHARP: Rák incidencia

0 1 2 3 4 5 0

5

10

15

20

25

Rák e

lőfo

rdu

lás

(%)

Placebo Eze/simv

Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13) Logrank 2P=0.89

Év

Forrás: http://www.ctsu.ox.uk/~sharp/index.htm

SHARP: Biztonsági adatok

Eze/simv(n=4650)

Placebo(n=4620)

Myopathia

CK >10 x de ≤40 x NFH 17 (0.4%) 16 (0.3%)

CK >40 x NFH 4 (0.1%) 5 (0.1%)

Hepatitis 21 (0.5%) 18 (0.4%)

Tartósan emelkedett transzamináz >3x NFH

30 (0.6%) 26 (0.6%)

Epekő komplikációk 85 (1.8%) 76 (1.6%)

Egyéb hospitalizácó epekő miatt 21 (0.5%) 30 (0.6%)

Pancreatitis epekő nélkül 12 (0.3%) 17 (0.4%)

Forrás: http://www.ctsu.ox.uk/~sharp/index.htm

Összefoglalás CKD = nagy/ igen nagy CV kockázat

LDL-C célérték: 2,5 mmol/l (nagy CV kockázat) 1,8 mmol/l (igen nagy CV kockázat)

CKD 3-5 stádiumban a hypercholesterinaemia aránya meghaladja a 60%-ot

Heterogén lipideltérések a CKD stádiumaitól függően

CV rizikócsökkentés vesebetegségben: sztatinokkal nem egyértelmű SHARP: első vizsgálati bizonyíték, hogy az LDL-C csökkentő terápia

(Inegy 10/20) csökkenti a súlyos atheroscleroticus események kockázatát krónikus vesebetegek körében (RRR -17%, p<0,001)

Stroke-rizikócsökkentés vesebetegségben: sztatinokkal következetes, nem szignifikáns kockázatfokozódás

SHARP: első vizsgálati bizonyíték, hogy az LDL-C csökkentő terápia (Inegy 10/20) csökkenti a stroke kockázatát krónikus vesebetegek körében (RRR -19%, p=0,04)

A 4,9 éves utánkövetésben az Inegy 10/20 biztonságossága és tolerálhatósága a placebóval összevethető volt

Köszönöm a figyelmet !!