Kindt • Goldsby • Osborne

Kuby IMMUNOLOGYKuby IMMUNOLOGYSixth Edition

Chapter 9Chapter 9T-Cell Receptor

Copyright © 2007 by W. H. Freeman and Company

- T cell의 표면에 있는 T-cell receptor는 MHC molecules와 associated된

antigen을 인지한다 이때 T cell은 항상 self MHC molecule과 associated된antigen을 인지한다. 이때 T cell은 항상 self-MHC molecule과 associated된

antigen complex를인지한다.

Structure of T cell receptors -

- 2가지 type의 receptors; αβ heterodimer 또는 γδ heterodimer (2가지는

구조가 아주 비슷) → αβ 와γδ 는 Ig molecule과 domain 구성면에서 서로

유사성이있기에이들을 immunoglobulin superfamily로분류한다.

- αβ molecule이 predominant하게발견됨.αβ o ecu e이 p edo a 하게발견됨

- 각 chain은 intramolecule disulfide bonds를 가진 두 개의 domains (V-

variable C-constant)을가지고있다variable, C-constant)을가지고있다.

- 각 TCR을 비교할 때 N-terminal 부분 (variable domain)에는 많은

sequence variation을가진다sequence variation을가진다.

- 따라서 TCR은 Ig의 Fab fragment와 유사한 구조와 기능을 가진다.

TCR의 i bl d i 은 3개의 h i bl i 를 가지는데 이는 마치TCR의 variable domain은 3개의 hypervariable regions를 가지는데 이는 마치

Ig의 CDR1, CDR2, CDR3가나타나는현상과유사하다.

- 21-22 a.a.들이 transmembrane domain을이루며특이하게도 positively charged a.a.들이

주를이룬다. 이 positively charged a.a.들이 TCR과 associate되어있는 CD3 molecule과

interaction을하는데기여를하는것으로추정된다.

- TCR은아주짧은 cytoplasmic domain을가진다 (5-12 a.a.).

Organization and rearrangement of TCR genes

- αβ 와γδ T cell receptor의 유전자들은 T cell lineage의 세포들에서

발현한다.

- α, β, γ, δ유전자들은 Ig을 coding하는 유전자들과 아주 유사한구조로

organize되어 있다. V, D, J segments로되어있어 T cell maturation되는동안

rearrange되어 T cell receptor로발현된다.

A. TCR multigene families

G t ( d V d J t β d δ V D J t )- Gene rearrangements :(α and γ: V and J segments, β and δ: V, D, J segments)

- In mouse :(α, δ genes on chromosome 14, β genes on chromosome 6, γ genes on chromosome 13 )

- δ gene segments들은 Vα와 Cα의중간에위치하므로 α chain을발현하기위한 gene rearrangement 가

일어나면 Vδ 와 Cδ gene segments들이 delete되므로하나의 T cell 내에서 αβ TCR과 γδTCR은동시에

expression될수없다.

B. Variable-region gene rearrangements

rearrangement

- α chain: V, J and C gene segments ---------> VJ joining

rearrangement

- β chain: V, D, J and C gene segments ----------> VDJ joining

- TCR 발현을위한 DNA rearrangement mechanism은 Immunoglobulin 유전자들의

rearrangements mechanism과동일.

C. Structure of rearranged TCR genes

D. Generation of TCR diversity

a)

d)

b)

c)

T cell receptor complex: TCR-CD3

- TCR은 CD3라는 molecule과 associate되어 TCR-CD3 complex를이룬다.

- CD3는 3개의 dimer를구성하는 5종류의 polypeptide chain (γ, δ, ε, ζ, η)

으로구성된하나의 complex이다. – γε - εδ - ζζ or ζη

- CD3 molecule들의 membrane spaning domain들에는 negativity charged

되어 있다. 이들이 positivity charged된 TCR의 membrane spaning domain과

interaction을하도록한다.

- 특이하게도 ζ-chain과 η-chain은 짧은 external region과 상대적으로 긴

cytoplasmic region을가지고있다.

- 9 a.a. external region

- 113 a.a. (ζ) and 153 a.a. (η) cytoplasmic tail

-다른 chain들은약 40 a.a.로이루어진 cytoplasmic membrane을가지고있다.

- CD3 chain들의 cytoplasmic domain에 "Immunoreceptor tyrosine-based

activation motif (ITAM)" 이 있 다 . 이 ITAM motif 는 다 른 receptor

molecules들에서도많이발견되고 있다.이는 tyrosine kinase들과 interaction하여

signal transduction과정에서중요한역할을하는것으로생각된다.

- γ, δ, ε: single ITAM

- ζ,η: three ITAMs

T -cell accessory membrane molecules

- Antigen-MHC complex와 TCR-CD3간의상호작용뿐만아니라다른 membrane molecule들도Antigen MHC complex와 TCR CD3간의상호작용뿐만아니라다른 membrane molecule들도

antigen recognition이나 T cell activation에중요한역할을한다.

ⓐ CD4 and CD8 coreceptors

- T cell은 CD4와 CD8 membrane molecule의 expression에따라 2가지로

나뉜다.

- CD4+ T cell 은 antigen이 associated Class Ⅱ MHC molecules을인지

하고 helper cell (TH)로서역할을한다하고 helper cell (TH) 로서역할을한다.

- CD8+ T cell은 antigen이 associated Class Ⅰ MHC molecules을인지

하고 cytotoxic cells 로서역할을한다.

- CD4 binds to the β2 domain of Class Ⅱ MHC, CD8 binds to the α3

domain of Class Ⅰ MHC molecules

- CD4와 CD8의 cytoplasmic domain들은 protein tyrosine kinase Lck와CD4와 CD8의 cytoplasmic domain 들은 protein tyrosine kinase Lck와

noncovalently associated 되어 signal transduction을진행시킨다.

- CD4 molecule

- a monomeric glycoprotein (55 kDa protein)g y ( )

- 4 extracellular Ig-like domains, hydrophobic membrane domains, long

- CD8 molecule

- αβ heterodimer (30 kDa +30 kDa)

- single Ig-like domain

- a transmembrane domain and a cytoplasmic tail

ⓑ Affinity of TCR for peptide-MHC complexes

- CD2 (LFA-2), LFA-1 (CD11a/CD18), CD28, CTLA-4, CD45R, CD5

- TCR과 peptide-MHC complex의 affinity는 상대적으로 (Ag-Ab

interaction과 비교할 때) 낮으므로 T-cell과 APC간의 interaction을 강하게

시킬수있는어떤 mechanism이필요하다.

- TCR과 peptide-MHC complex 과의 affinity (10-4 ~10-7는 antigen-TCR과 peptide MHC complex 과의 affinity (10 10 는 antigen

antibody affinfty (10-7 ~10-11)에 비하면 낮다 . 그 외 여러 adhesion

molecule들이작용함으로써 affinity를높인다molecule들이작용함으로써 affinity를높인다.

- 많은 다른 accessory molecules들이 관여하여 T-cell과 APC간의

interaction을강하게만든다.

- T-cell surface receptors/ ligands on APC

- Role of coreceptors in TCR binding affinity

Termary TCR-peptide-MHC complex

T ll t ti i tid MHC l l 들간의 i t ti- T-cell receptor, antigenic peptide, MHC molecule 들간의 interactions

- TCR 의 peptide-binding site는 CDR3에해당하고 CDR1과 CDR2는

MHC molecules들과 interaction한다.