la apasionante historia de hiperparatiroidismo 2º · filtración ocasiona hiperfosfatemia y...

La apasionante historia de Hiperparatiroidismo 2º

Dra Isabel Martinez Hospital Galdakao

CONTENIDOS

1.-Fisiopatologia 2.- Tratamiento Vitamina D activa Vitamina D nutricional Quelantes: cálcicos no cálcicos Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)

Etelcalcetida (ParsabivR)

ESCENARIO 1

Perdida progresiva de función y masa renal

Retención de P ↓ CTR ESCENARIO 2

Alteración de Parámetros bioquímicos

Resistencia ósea PTH

↓ Absorción Intestinal Calcio

↓ Ca

CaR VDR

Osteodistrofia Renal

Enfermedad CV Calcificaciones Valvulares Vasculares

Calcifilaxis Calcificaciones Tejidos blandos

ESCENARIO 3

Efectos sobre Órganos diana.

Mortalidad

Estadio1-2 Estadio 4 Estadio 3 Estadio 5

PTH

N.S.KruskalWallis

CrCl>100

Calcitriol

N.S.KruskalWallis

CrCl>100

Ca++

CrCl>100

p=0.02KruskalWallis

PTH

CrCl>100

p=0.003KruskalWallis

Fósforo

Estadio 1: Elevación de PTH

I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22-28

14 28 Cr Cl ≥100 ml/min

ESCENARIO 1


Estadio 1-2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5

PTH

Factor no conocido

FGF23 Receptores PTH

Resistencia a acción de PTH

Retención de P

PTH




ESCENARIO 3


Mortalidad

ESCENARIO 2


Calcitriol

Fosfaturia

CaR VDR

PTH

Disminuye

Aumenta

Estadio 1-2 :Sustancias no conocidas

?

Estadio 1-2 : PTH inhibe PTHR

Osteoblastos cultivados con 10 nmol de PTH Osteoblastos cultivados con dosis crecientes de PTH

Estadio 1-2 : PTH estimula FGF-23

PTH estimula FGF-23 en estadio precoces de ERC: estudio realizado en 2 grupos de ratas .-En el día 2 se realiza paratiroidectomía a un grupo de ratas y una intervención ficticia al otro grupo. Al día siguiente se produce IRC en ambos grupos La elevación de PTH provocó elevación plasmática de FGF 23 en ratas con ERC El FGF 23 no subió en animales sin paratiroides La paratiroidectomía no permite elevación de FGF 23 .-En el día 0 se provoca IRC en ambos grupos, 4 días después paratiroidectomía en un grupo La paratiroidectomía desciende el FGF 23 PTH estimula FGF23

Tally Naveh-Many. Am J Physiol Renal Physiol 299: F882–F889, 2010.

Nefrectomía 5/6

Paratiroidectomía Nefrectomía 5/6

Efecto de FGF 23 sobre secreción y síntesis de PTH

iPTH

(pg/

mL)

Ca (mM)

100

200

iPTH

(pg/

mL)

1.25 0.8 1.5 1.5

FGF23

Vehicle

Ca (mM) 1.25 0.8 0.8 0.8

100

200

FGF23

Vehicle

0.5

1.0

PTH

/act

in

mR

NA

0.8 Ca 0.8 1.5 1.5 FGF23 + + - -

* *

*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; p<0.05 Canalejo R. et al. J.Am.Soc. Nephrol. 2010

Glándula paratiroides in vitro

Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe calcitriol

No cambios en el calcio

Disminuye la absorción de fósforo

Takashi Shimada . J Bone Miner Res. 2004;19:429–35.

FGF23 reduce el RNAm de 1-alfa hidroxilasa estimula el RNAm de 24- hidroxilasa

FGF23 reduce el RNAm de Na/Pi 2

Ratas

VDR mRNA VDR Protein

Ca 0.8 mM Ca 0.8mM+FGF23 Ca 1.5 mM

2.0

1.0

VDR

/act

in m

RN

A

*

0.8 Ca 0.8 FGF23 + -

CaR mRNA CaR Protein

Ca 0.8 mM Ca 0.8mM+FGF23 Ca 1.5 mM

2.0

1.0

0.8 Ca 0.8 FGF23

CaR

/act

in m

RN

A *

+ - *Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; p<0.05

Canalejo R. et al. J.Am.Soc. Nephrol. 2010

1.2 Efecto del FGF23 sobre VDR y RCa en glándulas paratiroides normales

In vitro

*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; + significantly different from Sham; p<0.05

FGF23 FGF23

PTH

mR

NA

1

2

3

Sham Sham Nx Nx

Day

500

400

300

40 20

0 1 2

FGF23

Vehicle

Vehicle FGF23

iPTH

(pg/

mL)

Nx Rats

Sham Rats

+ +

In vivo

Canalejo R. et al. J.Am. Soc. Nephrol. 2010

Efecto del FGF-23 sobre PTH en glándulas

paratiroides de Ratas Urémicas

•  En paratiroides normales, FGF23 induce:

–  ↓PTH secreción y ↓PTH mRNA –  ↓Proliferación células paratiroides –  ↑VDR, CaR –  ↓ La síntesis de 1-25D3 y disminuye la absorción de

Ca y P promovida por calcitriol Khuituan P. Fibroblast growth factor-23 abolishes 1,25-dihydroxyvitaminD3-enhanced duodenal calcium transport in male mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 302: E903–E913, 2012.

•  En paratiroides de ratas urémicas, FGF23 No produce un efecto significativo sobre la función paratiroidea

En paratiroides de ratas urémicas, la expresión de FGFR y Klotho están disminuidas

Acciones de FGF 23 remeda 1-25(OH)2 D3


? FGF23

OBJETIVO

•  Conocer el desencadenante del HPT 2º •  Actividad biológica de la PTH

precozmente elevada en el metabolismo mineral

Pacientes y Métodos •  33 pacientes: 57% varones, 43% mujeres •  ERC estadio 1 (FG>90ml/min) •  Diagnostico por biopsia, pruebas de imagen, analítica y clínica

•  18 controles: 33% varones y 66% mujeres

RResultados Edad

PTH pg/ml

Calcitriol pg/ml

Calcidiol ng/ml

FGF 23 ng/ml

Fosfato sérico mg/ml

Calcio total mg/ml

Fosfaturia mg/24 horas

Calciuria mg/24 horas

Orina Ca/Orina creatinina

Fra Ex de fosforo

Resultados

Estadio 1: Elevación de PTH/FGF Igual fo

sfat

uria

ExF

P

fosf

atem

ia

33 pacientes ERC estadio 1 18 controles sanos

PTH

FGF2

3

ASN 2013

Conclusiones

1.-La elevación de PTH es anterior el descenso del filtrado glomerular

2.-La PTH en este periodo ya presenta actividad biológica a nivel del metabolismo mineral

.-Menor OCa/Ocret

.-Mayor ExFrP

.-Menor fosfatemia

3.-El aumento en la ExFrP en esta fase es PTH dependiente y no FGF23 dependiente


? Klotho

OBJETIVO

•  Conocer el desencadenante del HPT 2º •  Actividad biológica de la PTH

precozmente elevada sobre el metabolismo óseo

Resultados

PTH pg/ml

Klotho soluble pg/ml

Telopéptidos C (ICTP) µg/L

marcador de resorción ósea.

41,2 58,7 0,001

374,8 218,8 0,02

4,4 8,8 0,001

Resultados

Conclusiones/Hipótesis 1.-El daño renal precoz ocasiona descenso de las concentraciones de Klotho soluble, antes de la perdida de filtrado glomerular 2.-La elevación de PTH coincide en el tiempo con el descenso de klotho y es asimismo previa al descenso del filtrado glomerular. 3.-El descenso del complejo FGF/Klotho podría mitigar el freno sobre PTH explicando este aumento precoz 4.-La PTH mas elevada, en pacientes con ERC estadio 1, frente a controles, tiene efectos biológicos aumentando el remodelado óseo, ademas de los cambios en el metabolismo mineral

RESUMEN 1.-El daño renal precoz ocasiona descenso de las concentraciones de Klotho soluble, antes de que se objetive descenso del filtrado glomerular 2.-El descenso del complejo FGF/Klotho podría mitigar el freno sobre PTH explicando este aumento precoz 3.-Aparece fosfaturia PTH dependiente (aumento de Ex fraccional de P) 4.-Posteriormente aumenta el FGF 23 5.-El FGF23 disminuye la síntesis y aumenta el catabolismo de calcitriol, que junto con la perdida de parénquima renal, desciende los niveles de calcitriol 6.-El descenso del calcitriol aumenta la elevación de PTH que mantiene el estimulo del FGF23 7.-Las glándulas paratiroides urémicas no responden al freno del FGF23 8.-La PTH sigue en aumento, liberando P del hueso , que junto con la perdida de filtración ocasiona hiperfosfatemia y mantiene el circulo

Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease A Levin (KI 2007;71:31-38)

1-25D3

.(I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22-28

0 1 2 3 4 5 6

0 50 100 120 GFR mL/min

Ca

ioni

co m

g/dL

0 1 2 3 4 5 6

0 50 100 120 GFR mL/min

Fósf

oro

mg/

dL

0

5

10

15

20

25

30

35

5 25 45 65 85 >100

Categorías de GFR

Calci

triol

pg/m

L

p<.05 ANOVA, Duncan

0 20 40 60 80

100 120 140 160 180

5 25 45 65 85 >100 Categorías de GFR

PTH

i pg/

mL p<.05

ANOVA, Duncan

Calcio Fósforo

Calcitriol PTH

Alteraciones bioquímicas en la ERC

75

TRATAMIENTO

1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Calcitriol y Quelantes 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR) Etelcalcetida (ParsabivR)

TRATAMIENTO

1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular ≤ 60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes

.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)


Pacientes y Métodos I

.-En el año 2005 se realiza un corte y se estudian los pacientes

.-260 pacientes: 48% mujeres; edad 32-86

.-Función renal: 60-10 ml/min

.-Diferentes causa de enfermedad renal

.-Controlados entre 10 y 1 años en nuestra Consulta Externa de Nefrología, media de seguimiento 5,5 años

.-Aleatorizados a tratamiento convencional o precoz

.-Tratamiento precoz consistente en calcitriol 0.25 µ/48 horas

50

100

150

200

250

ESTADIO 3 ESTADIO 5

Precoz Convencional

p=0.02

PTH pg/mL PTH

10

15

20

25

30

ESTADIO 3 ESTADIO 5

Precoz Convencional Calcitriol pg/mL

p=0.02

CALCITRIOL

3.5

4.5

5.5

ESTADIO 3 ESTADIO 5

Precoz Convencional

Fósforo mg/dL

NS

FÓSFORO

3.5

4.5

5.5

ESTADIO 3 ESTADIO 5

Precoz Convencional

NS p=0.01

Ca++ mg/dL CALCIO IONICO

TRATAMIENTO

1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas Añadir calcidiol? 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)


Pacientes y Métodos I

•  111 pacientes; 52% mujeres; edad 39-91 años

•  Función renal 110-17 ml/min

•  Diferentes causas de enfermedad renal

•  El 58% de los pacientes estaban en tratamiento previo con vitamina D activa (calcitriol o paricalcitol)

•  Estudio secuencial

•  Análisis estadístico modelos lineales mixtos

•  Como criterio de inclusión: Calcifediol ≤14 ng/dl

Pacientes y Métodos II

•  A todos los pacientes se les realiza Pruebas de Función Renal (PFR) con recogida de orina de 24 horas. Valorando la correcta recogida de orina a través del cociente Ocr/peso

•  Se mide la PTH, 1-25 (OH) D3, 25 (OH) D3 y PCR

•  Posteriormente y dentro de los siguientes 15 días, se les instruye para que tomen 1 ampolla de Calcifediol (HidroferolR) 0.266 mg, a las 7:00 horas, tras haber vaciado la vejiga y desechado esa orina. A partir de la toma de Hidroferol recogen toda la orina emitida hasta las 7:00 horas de día siguiente en que se les extrae sangre y se analiza la orina

0

10

20

30

40

50

60 PRE POST

Calcifediol ng/ml

Basal Tras Calcifediol p

PTH 106 98 0,020

Fósforo 3,38 3, 52 0,014

Calcio total 9,54 9,69 0,002

Calcio iónico 4,79 4,85 0,007

Calciuria 58 67 0,013

Fosfaturia 610 596 NS

Calcitriol 25,5 33,5 <0,0001

Calcifediol 6,7 22,5 <0,0001

PCR 4,89 4,80 NS

GFR 51,3 49,7 NS

Datos globales

Conclusión 1.-La dosis habitual intermitente de Calcidiol (Hidroferol®) ocasiona una

brusca sobrecarga de calcio y fósforo e hipercalciuria 2.-El descenso de PTH podría ser debido a la elevación de la calcemia y no al

aporte de Calcidiol en sí mismo 3.-El Calcidiol eleva el valor de calcitriol en el grupo de GFR medio de 60 ml/

min y muy discretamente en el grupo de GFR medio de 40 ml/min 4.-La utilización de vitamina D activa+Calcidiol condiciona riesgo de

hiperfosfatemia en pacientes con GFR medio de 40 ml/min 5.-La reposición de Calcidiol debe hacerse de forma individual, controlando

analíticamente la respuesta de cada paciente y titulando la dosificación posterior a dicha respuesta.

TRATAMIENTO

1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes Cálcicos. No cálcicos? 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)

Etelcalcetida(ParsabivR)

L Craver. NDT 2010

7431797414N =

CKD Stages

CKD5CKD4CKD3CKD2CKD1

(G) 2

4h U

rine

Calc

ium

(mg/

24 h

ours

)

250

200

150

100

50

0

n: 1836 ERC 1-5

La calciuria en la evolución de la ERC

Vitamina D activa/Sobrecarga de calcio

Vitamina D activa Vitamina D nutricional? Quelantes cálcicos Sobrecarga de calcio

Oxihidróxido Nada NA No contiene Ca sucroférrico Mejora las reservas de Fe

Adaptado de National Kidney Foundation

Oxihidróxido sucroférrico

Tabletas masticables

Contiene 500 mg de hierro Efectivo como quelante del P

TRATAMIENTO

1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes Cálcicos. No cálcicos? 4.-Dialisis. PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)


Calcimiméticos Cinacalcet (MimparaR) .-Aparece en 2004 .-Es un modulador alostérico del receptor sensor del calcio, haciéndolo más sensible a las concentraciones extracelulares del calcio iónico. .-La más fácil activación del CaR provoca un aumento de las concentraciones citoplasmáticas de calcio, lo cual frena la secreción de PTH en el caso de las células paratiroideas, de forma dosis dependiente .-Cinacalcet produce un efecto supresor de la PTH, en un 35-45% .- Conduce a una disminución en paralelo de la calcemia y de la fosforemia en un 7-8%

Mimpara

.-Presentación: 30; 60 y 90 mg. Dosis diaria máxima 180 mg. Toma con las comidas, aumenta la biodisponibilidad hasta un 50-80%. Ingerir enteros. Unión a proteínas 97%. Máxima concentración a las 2-6 horas. Eliminación renal 80% y por heces 15% Valoración de PTH 12 horas después de la toma. Controles cada 1-4 semanas en periodo de ajuste de dosis . Controles cada 1-3 meses en periodo estable

Calcimiméticos

.-

Etelcalcetida (ParsabivR) .-Presentación: Viales de 2,5; 5; 10 mg. .-Posología: Dosis inicial de 5 mg en bolo 3 veces/semana. Ajustes posteriores de 2,5 mg hasta dosis máximas de 15 mg 3 veces/semana .-Para comenzar Tº el Calcio plasmático debe estar, al menos, en el rango bajo de la normalidad .-La PTH se debe medir a las 4 semanas después del inicio o del ajuste de la dosis del fármaco aproximadamente cada 1-3 meses durante el mantenimiento .-El calcio sérico se debe determinar durante la semana siguiente después del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis

.-Si se omite una diálisis se omitirá también el Etelcalcetida .-En pacientes tratados con cinacalcet no se debe iniciar Etelcalcetida hasta 7 días después de la última dosis de cinacalcet y el valor del calcio sérico corregido se encuentre en el límite inferior de normalidad o por encima de éste .-Se administra en la línea venosa del circuito de diálisis al final de la sesión .-Los niveles de PTH disminuyen rápidamente en los 30 minutos posteriores a la administración. La administración de etelcalcetida mediante bolo intravenoso 3 veces por semana mantiene la reducción de los niveles de PTH durante todo el período de administración de 6 meses de duración

Parsabiv

Parsabiv

RESUMEN DEL TRATAMIENTO 1.-Desde el comienzo: Ajuste de ingesta proteica 2.-GFR≤ 60 ml/min: Vitamina D activa: Calcitriol 0,25µ a noches alternas. Paricalcitol 1µ a noches alternas 3.-GFR ≤30 ml/min, si hiperfosfatemia: Quelantes no cálcicos 4.-En dialisis, mal control de PTH y además hiperfosfatemia Calcimiméticos Probablemente Etelcalcetida por mejor adhesión al tratamiento

Descontrol de PTH e hiperfosfatemia

La combinación perfecta Calcimiméticos Vitamina D activa Quelantes

Activadores del receptor de la vitamina D

VDRA no selectivos

19-nor-1,25-dihidroxivitamina D2 Paricalcitol

VDRA selectivos Calcitriol 1-alfa D3: Alfacalcidol 1-alfa D2: Doxercalciferol

2ª generación 1ª generación

22-oxacalcitriol Maxacalcitol

3ª generación

Pacientes y Métodos I 45 pacientes; 40% mujeres; edad media 73 (11) años Función renal 60-13 ml/min Diferentes causa de enfermedad renal Controlados entre 10 y 1 años en nuestra Consulta Externa de Nefrología, media de seguimiento 5 años Todos los pacientes estaban en tratamiento con calcitriol a dosis de 0.25 microgs/noches alternas El tratamiento con calcitriol fue sustituido por paricalcitol a dosis de 1 microgs/noches alternas En un periodo no superior a 6 meses tras el cambio y sin variación de GFR>5% se comparan los datos analíticos

Calciuria mg/24h

Calcitriol Paricalcitol

Calcemia mg/dl

Diferencias Calcitriol vs Paricalcitol

Diferencia en calciuria Calcitriol vs

Paricalcitol

Resultados 1.-No se objetivaron cambios en al calcemia, fosfatemia ni PTH. 2.- Hubo un descenso de los niveles plasmáticos de calcitriol tras el cambio a paricalcitol. 3.- En orina no hubo cambios en la eliminación de fósforo ni en la proteinuria. 4. -Objetivamos cambios en la calciuria, que fue menor en el período de tratamiento con

paricalcitol (p 0.04), ajustando por natriuria y filtrado glomerular.

Este estudio demuestra la menor excreción urinaria de calcio en pacientes tratados con paricalcitol frente e calcitriol, con descenso de la calcemia (sin alcanzar esta ultima significación)

Conclusión

•  En pacientes con ERC el paricalcitol parece disminuir la absorción intestinal de calcio

•  Se mantiene el mismo valor de PTH •  El paricalcitol controla el HPT 2º en pacientes

con ERC con menor sobrecarga de calcio

Ideas para llevar a casa 1.-La fisiopatología de las AMOM-ERC no esta del todo

desvelada 2.-La utilización precoz de vitamina D activa en la ERC

previene el HPT 2º 3.-La utilización de paricalcitol en lugar de calcitriol controla

de forma similar el HPT 2º con una menor sobrecarga de calcio

Dalí

Muchas gracias

Ingesta diaria de calcio ( mg/ Kg )

Abs

orci

ón n

eta

de c

alci

o (m

g/ Kg )

)

15

10

5

0

-5 0

0 0 5 10 15 20 25 30 35

2

Edinburgh : Churchill Livingstone ; 1976; 36-120

Calcio ingerido y su

absorción intestinal neta

Un individuo de 75 Kg que ingiera 1200 mg de calcio/día tomara15 mg/Kg/día. Tendrá una absorción neta de 2.5 mg/Kg/día, es decir 187 mg/día

Calcio

Intestino 160 mg/día

Alimento 800 mg/día

Heces 640 mg/día

Espacio extracelular 1400 mg

560 mg 560 mg

Hueso

Orina 160 mg/día

Riñón

80%

20%

Braun M, et al. Am J Clin Nutr 2006

Retención de Ca en adolescentes

Ingesta de Ca (mg/d)

Ret

enci

ón d

e C

a (m

g/d)

JV Torregrosa. Barcelona

n=31/35 (3 semanas)

Efecto de FGF 23 sobre secreción y síntesis de PTH en uremia

ASN San Diego 2009

[F-FC220] Resistance of the Parathyroids to FGF23 in Man and Rats in Secondary Hyperparathyroidism Due to CKD Hillel Galitzer, Iddo Z. Ben-Dov, Justin Silver, Tally Naveh-Many. Nephrology, Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel Therefore, the increased levels of FGF23 do not decrease PTH levels in established CKD because of a down-regulation of its receptor heterodimer complex Klotho-FGFR1c.

Necesidades de vitamina D y calcio

The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know

Según el IOM, la evidencia sugiere que la mayoría de los individuos alcanzan las necesidades de ingesta (CDR) recomendadas para obtener niveles de 25(OH)D de al menos 20 ng/ml, incluso en condiciones de mínima exposición al sol.

J Clin Endocrinol Metab, January 2011, 96(1):53–58

10 microg

6.6 microg

10microg

13 microg

Cubren Necesidades 97% de la población Con 16 el 50%

Efectos adversos Efectos

adversos

Martínez I AmJ Kidney Dis 1997; 29:496-502,

HPT 2º e ingesta de calcio en ERC

Figura 3

4,554,6

4,654,7

4,754,8

4,854,9

4,95

Basal Restricción SobrecargaP

Sin CaCon Ca

05

10152025


Sin CaCon Ca

0102030405060


Sin CaCon Ca

00,5

11,5

22,5

33,5


Sin CaCon Ca

***

*

** **

Calcio Calcitriol

PTH Fósforo

51 pacientes ERC estadio 2

Necesario una ingesta > 800 mg/día de calcio

ESCENARIO 1


Estadio 1-2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio5

PTH

Factor no conocido

FGF=23 Receptores PTH

Resistencia a acción de PTH

Calcitriol

Fosfaturia

CaR VDR

↑  PTH

Retención de P

PTH




ESCENARIO 3


Mortalidad

ESCENARIO 2


Pacientes y Métodos II No se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficiente memoria para abrir la imagen o que ésta esté dañada. Reinicie el equipo y, a continuación, abra el archivo de nuevo. Si sigue apareciendo la x roja, puede que tenga que borrar la imagen e insertarla de nuevo.

Estadio 1-2 : PTH inhibe PTHR

Estadio 1-2 : PTH inhibe su receptor

Picton ML,Kidney International, Vol. 58 (2000), pp. 1440–1449

Densidad de RNA-M para PTHR en osteoblastos humanos

ERC ERC

Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe PTH

ratas Glándulas paratiroides

FGF 23 inhibe a PTH Fibroblast growth factor 23 acts on the parathyroid to decrease parathyroid hormone gene expression and secretion. Galitzer H, Ben-Dov I, Lavi-Moshayoff V, Naveh-Many T, Silver J. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Jul;17(4):363-7

*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23;

+ significantly different from Sham; p<0.05

PTH

mR

NA

1

2

3

Sham Sham FGF23 FGF23

Nx Nx

500

400

300

40 20

0 1 2

FGF23

Vehículo

Vehículo FGF23

iPTH

(pg/

mL)

Nx Ratas

Sham Ratas

+ +

In vivo

FGF23 (nM)

600

400

200

800

100

50

Ca (mM) 0 0 200 400 800

1.25 0.8 0.8 0.8 0.8

FGF23 Vehículo

Glándulas PT urémicas

Glándulas PT normales

iPTH

(pg/

mL)

* * *

In vitro


Efecto del FGF-23 sobre PTH en Uremia

Eje Intestina/Riñón/Hueso

Calcitriol estimula la síntesis y liberación de FGF 23

RNA-m de FGF 23 tras R

AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 289 • DECEMBER 2005 • www.ajpgi.org

osteoblast-like cell line,

Suero de ratas tras inyección de 1-25 (OH)2D3·

CalcitriolAcción Déficit

Acciones de Vitamina D activa

Adriana Dusso KI :Vol 63 Suppl 85; June 2003

Absorción de calcio y fósforo a través de células intestinales Disminuye la síntesis de PTH Disminuye la secreción de PTH Disminuye la proliferación de células paratiroides Favorece la síntesis de VDR Aumenta la síntesis CaR


The peptidyl-prolyl isomerase Pin1determines parathyroid hormone mRNA levels and stability in rat models of secondary hyperparathyroidism. Morris Nechama,1 Takafumi Uchida,2 Irit Mor Yosef-Levi,1 Justin Silver,1 and Tally Naveh-Many. J Clin Invest. 2009 October 1; 119(10): 3102–3114

Peptidyl-prolyl isomerase Pin1 Desestabiliza el ARM-m de PTH, su déficit en hipocalcemia o ERC aumenta la concentración de PTH

Conclusión: El estudio demuestra que la actividad de Pin1 está disminuida en extractos de glándula paratiroides de ratas con hipocalcemia o ERC. Pin1 es la llave que desestabiliza el RNA m de PTH, indicando un papel en la patogénesis del HPT2º en pacientes con ERC

Expresión de Pin 1 en células PT

Expresión de Pin 1 en células PT Ratas con bajo calcio

Expresión de Pin 1 en células PT Ratas con ERC inducida por adenina

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Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe calcitriol

Ablation of the Fgf23 gene generated heterozygotes (Fgf23+/–) and homozygotes (Fgf23–/–)

Aumento de absorción de calcio vía calcitriol

Aumento de absorción de fósforo vía calcitriol

Aumento de calcitriol al no inhibir la 1alfa hidroxilasa

Disminución de PTH a través de aumento de calcitriol

Takashi Shimada J Clin Invest. 2004 February 15; 113(4): 561–568.

FGF23 inhibe la 1-alfa hidroxilasa

Comparación entre los grupos tras la toma de Hidroferol

Calcifediol Calcifediol+vit D activa

p

PTH, pg/ml -7,08 -8,16 NS Fósforo, mg/dl 0,03 0,22 0,06 Calcio total, mg/dl 0,06 0,21 NS Calcio iónico, mg/dl 0,02 0,05 NS Calciuria, mg/dl 11,5 7,1 NS Fosfaturia, mg/día -6,6 -21,4 NS Calcitriol, pg/ml 10,4 5,9 0,08 Calcifediol, ng/ml 19 15,3 NS RTP % -0,4 2,1 NS Oca dl/GFR, mg 0,017 0,023 NS GFR ml/min

-0,2 -2,7 NS

Pre vs post p<0.05

Pre vs post p<0.05

Diferencia entre grupos p=0.06

Pre vs post NS

Pre vs post p<0.05

Diferencia entre grupos NS

9

9,2

9,4

9,6

9,8

10

Pre Post

Calcemia, mg/dl

Calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va

3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45 3,5 3,55 3,6

Pre Post

Fosfatemia, mg/dl



Diferencia entre grupos

NS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Pre Post

Calciuria, mg/24h

calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va

400 450 500 550 600 650 700

Pre Post

Fosfaturia, mg/dl


0 5

10 15 20 25 30 35 40

Pre Post

Calcitriol, pg/ml

Calcidiol Calcidiol+ vit. D ac?va

Pre vs post p<0.05

Pre vs post p<0.05

Diferencia entre grupos p=0.08

0

10

20

30

40

50

60

70

Pre Post

GFR, ml/min

Sin Vit Activa

Con Vit. D activa Pre vs post

p<0.05 Pre vs post

NS




0 20 40 60 80

100 120 140

Pre Post

PTH, ng/ml

Calcidiol Calcidiol+Vit. D ac?va

0 5

10 15 20 25 30

Pre Post

Calcifediol, ng/ml

Calcidiol+Vit. D ac?va Calcidiol

Pacientes y Métodos II

Los pacientes se clasificaron de acuerdo a su GFR 3 grupos

Calcifediol Calcifediol+vit D activa

Estadios 1-2 47% 23%

Estadio 3 50% 47%

Estadio 4 3% 30%

*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; + significantly different from Sham; p<0.05

PTH

mR

NA

1

2

3

Sham Sham FGF23 FGF23

Nx Nx

Day

500

400

300

40 20

0 1 2

FGF23

Vehicle

Vehicle FGF23

iPTH

(pg/

mL)

Nx Rats

Sham Rats

+ +

In vivo

FGF23 (nM)

600

400

200

800

100

50

Ca (mM) 0 0 200 400 800

1.25 0.8 0.8 0.8 0.8

FGF23 Vehicle

Glándulas PT urémicas

Glándulas PT normales

iPTH

(pg/

mL)

* * *

In vitro


Efecto del FGF-23 sobre PTH en glándulas paratiroides de Ratas Urémicas

la apasionante historia de hiperparatiroidismo 2º · filtración ocasiona hiperfosfatemia y...

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