La aspirina más clopidogrel para la inhibición óptima de plaquetas después de la cirugía de revascularización coronaria sin circulación extracorpórea: resultados de la CRYSSA (prevención de la oclusión coronaria de bypass Después de procedimientos sin bomba) estudio aleatorizado

ABSTRACTOObjetivo: Determinar la variabilidad individual en la respuesta a la aspirina y / o clopidogrel y su impacto sobre la permeabilidad del injerto después del injerto sin bomba de derivación arterial coronaria.Diseño: Un estudio prospectivo aleatorizado y controlado con un solo centro diseñado de acuerdo con las Normas Consolidadas de Reporting Trials comunicado. La asignación al azar se obtuvo mediante un algoritmo generado por computadora.Marco: Universidad de la escuela de medicina en Italia.Pacientes: 300 pacientes que se sometieron sin circulación extracorpórea, cirugía de revascularización coronaria fueron aleatorizados para recibir aspirina (n1/4150) o aspirina más clopidogrel (n1/4150).Intervención: La aspirina 100 mg o 100 mg de aspirina más clopidogrel 75 mg al día se inició cuando el drenaje del tubo torácico postoperatorio fue # 50 ml / h durante 2 horas y los pacientes fueron seguidos durante 12 meses.Principales medidas de resultados: Evaluación cualitativa y cuantitativa de la función plaquetaria, la evaluación angiográfica de revascularización coronaria por TC de 64 cortes y el resultado clínico.Resultados: En el grupo de aspirina, 49 pacientes (32,6%) fueron resistentes a la aspirina y, en el grupo de aspirina-clopidogrel, 19 pacientes (12,6%) eran resistentes a la aspirina y el clopidogrel. La respuesta de las plaquetas a la aspirina fue similar en todos los que respondieron a la aspirina a pesar del brazo del estudio (Unidades de Reacción de Aspirina 313.2644.8 vs 323.6653.6; p1/40.07). La respuesta plaquetaria con clopidogrel se ve reforzada por la aspirina en pacientes que responden tanto a la aspirina y clopidogrel (efecto sinérgico) en comparación con los respondedores a clopidogrel solo (Unidades de Reacción de P2Y12 139.9615.5 vs 179.4618.5; p <0,001). La terapia combinada se asoció con una tasa de oclusión del injerto de vena reducida (7,4% frente a 13,1%; p1/40.04). Resistencia antiplaquetario fue un predictor de la oclusión del injerto (RR 3,6; IC del 95%: 2,5 a párrafo 6.9; p <0,001). La aspirina y la actividad sinérgica clopidogrel es un fuerte predictor de la permeabilidad del injerto venoso (RR 5,1; IC del 95%: 1,4 a 16.3; p <0,01).Conclusiones: La combinación de Clopidogrel y aspirina, vencer las resistencias individuales de drogas, son seguros para el sangrado y mejorar la permeabilidad del injerto venoso.

La inhibición plaquetaria representa un apoyo principal terapéutica en los pacientes que se someten a cirugía de revascularización coronaria (CABG). Se asocia con un riesgo reducido de la muerte, las complicaciones isquémicas y la mejora de la permeabilidad del injerto. La aspirina es el más popular inhibidor de la agregación plaquetaria en la práctica diaria, pero su eficacia clínica está limitada por una respuesta antiplaquetaria incompleta en 10-60% de los pacientes, dependiendo de la población estudiada y la definición específica utilizada. Clopidogrel, una tienopiridina de segunda generación, es una alternativa prometedora, pero hay una gran variabilidad interindividual de la respuesta en el 4-40% de los pacientes. La doble antiagregación con aspirina y clopidogrel ha sido sugerida para optimizar la inhibición plaquetaria; sin embargo,

aún se desconoce si clopidogrel cubre la resistencia a la aspirina o viceversa. Por otra parte, no está claro si la aspirina sola, tal como se recomienda para los procedimientos convencionales, es suficiente gracias a la cirugía sin CEC, que a diferencia de bypass cardiopulmonar, induce un estado temporal de hipercoagulabilidad. Con el fin de cuantificar si la terapia antiplaquetaria doble supera la resistencia y su impacto sobre la permeabilidad del injerto y el resultado después de CABG sin circulación extracorpórea, se realizó un ensayo aleatorio que compara el tratamiento con aspirina y clopidogrel combinado con aspirina convencional. Se obtuvo final de evaluación angiográfica de la permeabilidad del injerto con 64 cortes, TC multidetector.clopidogrel combinado con aspirina convencional. Se obtuvo final de evaluación angiográfica de la permeabilidad del injerto con 64 cortes, TC multidetector.

MÉTODOSEl juicio CRYSSA, es un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado diseñado de acuerdo con las Normas Consolidadas de Informes declaración ensayos, y realizado en la Universidad Federico II de Nápoles (Italia). El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de la Escuela de Medicina Federico II de Nápoles y por la Junta de Revisión Institucional del hospital. Cada paciente firmó el consentimiento informado.

POBLACIÓN DE PACIENTES Y EL DISEÑO DEL ESTUDIO.De diciembre 2006 a octubre de 2009, 300 pacientes consecutivos sometidos a cirugía coronaria aislada de enfermedad arterial coronaria estable que recibieron al menos un injerto de vena safena (SVG) se inscribieron. El diseño del estudio se ilustra en la figura 1. Para evitar cualquier interferencia engañosa, criterios de exclusión preliminares fueron los siguientes: alergia contraste; procedimientos cardíacos o quirúrgicos adicionales; contraindicaciones para la cirugía sin circulación extracorpórea; operaciones de emergencia para el síndrome coronario agudo o para la intervención coronaria percutánea no se produce pocas horas después del procedimiento; recuento de plaquetas <70x109 / l; contraindicaciones para antiplaquetarios tratamientos (sangrado activo o diátesis hemorrágica); tratamiento reciente anterior (15 días) con cualquier tipo de fármacos antiplaquetarios; tratamiento anterior más reciente (30 días) con los fármacos antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos; tratamiento anterior más reciente (20 días) con estatinas lipofílicas;Insuficiencia renal moderada (creatinina sérica> 2,0 mg / dl) 2 C reactiva de alta sensibilidad niveles de proteína de > 5 mg / l como un marcador de la respuesta inflamatoria aguda o crónica preoperatoria. Los pacientes diabéticos fueron excluidos debido al aumento de la agregación plaquetaria y la mayor prevalencia de la resistencia a la aspirina de plaquetas. Los pacientes con enfermedad hepática activa o aumento de los niveles de enzimas hepáticas fueron excluidos así porque clopidogrel, que es un profármaco, debe ser oxidado por el sistema citocromo P450 hepático a su metabolito activo.

La estenosis coronaria fueron evaluados por el sistema cuantitativo de datos de la angiografía coronaria (Centricity Carddas Xi2, GE Healthcare, Burlington, Vermont, EE.UU.). El número de lesiones coronarias se definió como el número total de estenosis $ 70%. El flujo sanguíneo coronario se evaluó por el método de la trombolisis en el infarto de miocardio (TIMI) Plazo de recuento con un contador de fotogramas en el espectador de cine. El recuento de fotogramas TIMI

corregido se calcula, por la arteria descendente anterior izquierda más larga. La cohorte del estudio fue muy homogéneo para las características demográficas y clínicas (tabla 1).Todos los pacientes fueron sometidos a la cirugía sin CEC a través de una esternotomía media. La heparina se administra a una dosis de 300 UI / kg para lograr un tiempo de coagulación activado objetivo-de> 400 s. Al final del procedimiento de injerto el efecto de la heparina se invirtió por la administración de protamina (relación 1: 1). La arteria mamaria interna izquierda fue utilizada en todos los pacientes y de manera rutinaria anastomosa a la arteria descendente anterior izquierda; la arteria mamaria interna derecha y / o la arteria radial y SVG eran conductos adicionales. derivaciones intracoronaria (Medtronic Inc, Minneapolis, Minnesota, EE.UU.) fueron empleados de forma rutinaria y el tamaño se registró como indicativo del diámetro de la arteria diana. Flujo del injerto se mide por medio de un medidor de flujo de tiempo de tránsito (HT 323- CS; Transonic Systems, Ithaca, Nueva York, EE.UU.) al final del procedimiento. La necesidad de conversión a bypass cardiopulmonar debido a la mecánica y / o inestabilidad eléctrica en el quirófano fue un criterio adicional de exclusión, como en el postoperatorio de ventilación mecánica> 36 h, un sangrado significativo (> 500 ml a 1 h,> 1000 ml en el 3 h primera o> 200 ml / h en el primer 5 h después de la cirugía) y la necesidad de esternotomía secundario o de apoyo con balón de contrapulsación. En este punto del tiempo, los pacientes que cumplían los criterios de preselección y postoperatorias fueron asignados al azar a la aspirina sola o doble tratamiento antiplaquetario se inició por una terapia antiplaquetaria algoritmo y generada por ordenador.

De acuerdo con el diseño del estudio, 150 pacientes recibieron 100 mg de aspirina. o 150 aspirina y 100 mg y 75 mg de clopidogrel. Las dosis de aspirina y clopidogrel utilizados estaban de acuerdo con la literatura actual. La asignación al azar fue totalmente cegado sin tener en cuenta las características clínicas o demográficas. Los fármacos antiplaquetarios cuando se administraron tubo de drenaje torácico postoperatorio fue <50 ml / h durante dos horas consecutivas y se continuó al día durante 12 meses. Para evitar la interferencia potencial de los fármacos concomitantes, todos los pacientes recibieron estatinas hidrófilos (rosuvastatina) independientemente del nivel de colesterol y estaban libres de inhibidores de la bomba de protones (cuando sea necesario, se utilizó ranitidina). No hay medicamentos adicionales no esteroides anti-inflamatorios, heparina de bajo peso molecular o antifibrinolíticos (por ejemplo, aprotinina, ácido tranexámico) fueron utilizados durante los primeros 15 días después de la cirugía.

Obtención y definición de datosMuestras de sangre venosa para la evaluación de la agregación plaquetaria se dibujan en vacutainer tubos de 2 ml que contienen citrato de sodio 3,2% y se analizaron dentro de las 4 h. Las muestras se recogieron al inicio del estudio, a las 12 h después de la cirugía antes de la administración de los fármacos del estudio; a las 24 y 48 h; a los 3, 5, 7 y 12 días después de la primera administración de los fármacos del estudio; y cada 30 días a partir de entonces. Se seleccionaron los puntos de tiempo sobre la base de los hallazgos previos que sugieren que la primera respuesta inhibitoria al régimen de clopidogrel y aspirina estándar se produce dentro de las 24 h y parece durar 5-30 días.

La función plaquetaria fue ensayada por el sistema que compruebe ahora (Accumetrics, San Diego, California, EE.UU.). Esto incluye el Comprobar ahora Prueba aspirina, que usa ácido araquidónico como el agonista para medir el efecto de la aspirina sobre la reactividad plaquetaria, y la prueba de P2Y12 Ahora Verificar, que mide la inhibición directa de clopidogrel en el receptor P2Y12 de plaquetas. Los verificar los resultados de prueba Ahora aspirina se informan cómo, unidades de reacción aspirina (ARU), que indican la cantidad de tromboxano A2 mediada por la activación de receptores acoplados a proteína G que participan en la agregación de plaquetas (el más bajo el valor ARU, mayor es el grado de inhibición plaquetaria). Al Comprobar ahora resultados de la prueba P2Y12 se presentan como unidades de reacción de P2Y12 (PRU), que indican la cantidad de agregación mediada por ADP específico para el receptor P2Y12 de las plaquetas, y el porcentaje de inhibición, que es el porcentaje de cambio a partir de la agregación de la línea de base (menor es la PRU nivel y mayor el porcentaje de inhibición, mayor es el grado de inhibición de plaquetas). Los valores de ARU> 550 son consistentes con una alteración de la inhibición inducida por aspirina de la función plaquetaria mientras que los valores de PRU> 230 y la inhibición de plaquetas> 30% se consideraron consistentes con una alteración de la inhibición inducida por clopidogrel, de la función plaquetaria. La aspirina o clopidogrel resistencia se definió como una respuesta a los fármacos alteración persistente después de 1 semana de tratamiento.

Resultado AngiográficoTodos los pacientes estaban previstas para TC multidetector de 64 cortes. (Aquilion; Toshiba Medical Systems, Roma, Italia) evaluación angiográfica a los 12 meses después de la cirugía. La frecuencia cardíaca máxima 70 latidos / min se redujo con propranolol intravenoso. Reconstrucciones bidimensionales (curva de reformación multiplanar) de las arterias coronarias y los injertos se realizaron en varios planos para evaluar la permeabilidad de los injertos y las anastomosis. Dos lectores experimentados, cegados a los fármacos del estudio, evaluaron las imágenes de TC por la lectura del consenso. La calidad de la anastomosis y los conductos se calificó de acuerdo a Fitzgibbon y colegas. Para fines estadísticos, el pequeño número de IVS clasificados como enfermos (grado III-HP-LP) se registraron como patente.

LOS PUNTOS FINALESEl punto final primario fue evaluar si la adición de clopidogrel a la aspirina aumenta el número de pacientes que responden plenamente a la inhibición de plaquetas después de la cirugía sin CEC. Las variables secundarias fueron: (1) el impacto en la oclusión del injerto a los 12 meses después de la cirugía sin CEC; (2) el impacto sobre la hemorragia mayor y menor (definido de acuerdo con el ensayo CURE, y (3) la incidencia de eventos adversos cardíacos y cerebrovasculares (evento combinado), que se define como un criterio de valoración compuesto incluyendo muertes cardiacas, cualquier revascularización repetida (percutánea . intervenciones coronarias o CABG), accidente cerebrovascular y documentados infarto de miocardio de acuerdo con la articulación de la ESC / ACC / definición AHA / WHF, infarto de miocardio se diagnostica cuando se cumplen tres criterios diferentes: (1) que indica cambios en el ECG cambios en el ST, la nueva onda Q aspecto, la reducción de las ondas R> 25% en al menos dos derivaciones); (2) pruebas ecocardiográficas de nuevos segmentos aquinesia / disquinéticas pared ventricular; y (3) los indicadores bioquímicos (concentración máxima de troponina I superior al percentil 99 del valor de referencia del grupo

controlado en dos muestras posteriores o valor máximo superior a cinco veces los límites superiores normales en una ocasión).

ANÁLISIS ESTADÍSTICOEl resultado primario para el cálculo del tamaño de la muestra fue la aspirina no respondedores. Asumiendo un porcentaje postoperatorio de pacientes que no responden aspirina de 40%, la hipótesis de que la terapia antiplaquetaria doble puede reducir la aparición de un deterioro de la respuesta al tratamiento antiplaquetario postoperatoria en un 10%. Por lo tanto, una muestra total de 300 pacientes (150 en cada grupo) proporcionaría un poder estadístico de más de 90%. para detectar una probabilidad de 0,05 en la dos caras un nivel. Las variables continuas se expresan como medias datos categóricos como SD y proporciones. La comparación entre las variables continuas en los dos grupos se realizó mediante la prueba t de Student para valores de características distribuidas normalmente. Se utilizó la prueba T para las variables ManneWhitney normalmente no se distribuyen. Las variables categóricas se analizaron con la prueba c2 o la prueba exacta de Fisher, cuando sea apropiado. Se realizó un análisis de factores de riesgo para los puntos finales, el cálculo de la RR con un IC 95%. Se realizó un análisis de múltiples vías de la varianza con la corrección para las mediciones de serie para la evaluación de datos de la agregación de plaquetas. Las variables con valores de p de <0,05 se consideraron significativas y se analizaron en un modelo de regresión logística multivariable para evaluar el efecto de cada factor de riesgo en los resultados.

RESULTADOSCurso clínicoSe implantó un total de 960 conductos. Los datos operativos se muestran en la tabla 2. En el momento de la inscripción, todos los pacientes estaban en ritmo sinusal sin soporte inotrópico o mínima (dobutamina 3-5 mg / kg / min). Exámenes ecocardiográficos postoperatorias revelaron la misma o ligeramente mejor función ventricular izquierda como antes de la operación. Enzimática, ECG y exámenes ecocardiográficos evidenciaron infartos de miocardio perioperatorio en cuatro pacientes (2,5%) en el grupo de aspirina y en cinco pacientes (3,3%) en el grupo de aspirina-clopidogrel. Todos hicieron una recuperación sin complicaciones. Las primeras dosis de los fármacos del estudio se administraron a una media de 28 + 12 h después de la cirugía. La cantidad de tubo de drenaje torácico después de la administración del fármaco del estudio fue similar en ambos grupos: 115 + 80 ml en el grupo de aspirina vs 125 + 70 ml en el grupo de aspirina-clopidogrel (p = 0,2). Ningún paciente desarrolló complicaciones trombóticas o hemorrágicas en el período postoperatorio temprano después de la administración de aspirina o clopidogrel. Eventos durante el seguimiento se muestran en la tabla 3. El tratamiento antiplaquetario fue descontinuado en pacientes con hemorragia mayor (gastrointestinal o urinario) y estos pacientes no fueron evaluados. A pesar de la aparente reducción del 50% total del evento combinado resultan de la doble antiagregación, la diferencia no alcanzó significación estadística en nuestra población de pacientes (RR 0,2; IC del 95%: 0,7 a 5.9; p = 0,1).

LAS PRUEBAS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIALa función plaquetaria de línea de base fue normal en ambos grupos. Doce horas después de la cirugía, antes de que se les dio a los fármacos del estudio, se mantuvo esencialmente sin cambios

en comparación con los valores preoperatorios. Los recuentos de plaquetas postoperatorias se redujeron ligeramente de la línea de base en ambos grupos de estudio (de 210x109 / l a 190x109 / l). La Figura 2 muestra la respuesta antiplaquetaria relacionada con el tiempo para cada brazo del estudio. Primera actividad inhibidora de plaquetas apareció entre 48 y 72 horas después de la primera administración del fármaco de estudio, mientras que la inhibición máxima se produjo entre los 3 y 5 días. Después de 5 días de tratamiento, cuando se produjo la inhibición máxima de la agregación plaquetaria, 49 pacientes (32,6%) en el grupo de aspirina fueron aspirina resistentes, 48 (32%) en el grupo de aspirina-clopidogrel fueron aspirina resistentes a 33 pacientes (22%), fueron resistentes clopidogrel. Sólo 19 pacientes (12,6%) en el grupo de aspirina-clopidogrel fueron resistentes tanto a la aspirina y clopidogrel (figura 3), lo que redujo a 16 (10,6%) después de 30 días de tratamiento. Todos los pacientes definidos como aspirina o clopidogrel respuesta dentro de los 7 y 30 días después del comienzo del tratamiento se mantuvieron por lo que en todos los puntos de tiempo durante el seguimiento. Por lo tanto, la resistencia a la aspirina y clopidogrel no era un fenómeno transitorio en nuestra población de pacientes que se sometieron a la cirugía sin CEC. Cuando dividido en grupos de acuerdo a la aspirina y / o la respuesta de clopidogrel, no de línea de base característica clínica o demográfica fue identificado como un factor de predicción de la resistencia a los inhibidores de plaquetas.

Después se produjo la respuesta inhibitoria máxima de clopidogrel y aspirina, los valores medios de ARU y PRU, así como el porcentaje de inhibición se mantuvo esencialmente similares en todos los puntos de seguimiento, sin diferencias significativas dentro (p = 0,7) o entre (p = 0,09) grupos. La media de los valores de ARU fueron similares en toda la aspirina sensible (313,2 + 44,8 vs 323,6 + 53,6; p = 0,07) y todos los pacientes resistentes a la aspirina (611,2 + 36,3 vs 605,8 + 37,1; p = 0,3), independientemente del brazo de estudio. La respuesta a clopidogrel mostró un patrón diferente. En pacientes que eran sensibles a ambos clopidogrel y la aspirina se produjo un efecto inhibidor adicional sobre la agregación plaquetaria (efecto sinérgico) en comparación con respondedores a clopidogrel, pero no a la aspirina (media PRU y el porcentaje de inhibición 139,9 + 15,5 y 20 + 10%, respectivamente, en tanto que respondieron a la aspirina y clopidogrel en comparación con 179,4 + 18,5 (p <0,001) y 35 + 15% (p <0,001) en pacientes con respuesta a clopidogrel solamente).

Resultados angiográficosSeis injertos no se visualizaron con calidad de imagen de diagnóstico; 922 injertos de 288 pacientes fueron evaluables para el objetivo del estudio (tabla 3). predictores univariados significativos de la oclusión del injerto fueron edad> 65 años, IM previo, preoperatorio cuenta de imágenes TIMI> 30, el uso de SVG, enfermedad de la arteria coronaria> 3, meta de la arteria coronaria <1,5 mm de diámetro, resistencia a la terapia antiplaquetaria. El análisis multivariado de SVG oclusión confirmó que preoperatoria cuenta de imágenes TIMI> 30 (RR 2,2, IC 95%: 1.2 a 3.2, p <0,001), objetivo de la arteria coronaria <1,5 mm de diámetro (RR 2,1; IC del 95%: 1,1 a 2,9, p < 0,001) y la resistencia antiplaquetario (RR 4,4, IC 95%: 03.08 a 07.02, p <0,001) fueron predictores independientes de la oclusión del injerto. Curiosamente, el efecto sinérgico de la aspirina y el clopidogrel, cuando se produjo en el grupo de aspirina-clopidogrel, es un fuerte predictor de la permeabilidad del injerto venoso (RR 5,1; IC del 95%: 1,4 a 16.3, p <0,01).

DISCUSIÓNLos resultados del estudio indican que CRYSSA (1) el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina es independiente de la administración adicional clopidogrel; (2) el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina es independiente de la resistencia clopidogrel; (3) el efecto antiplaquetario de clopidogrel es independiente de la resistencia a la aspirina; (4) aspirina más clopidogrel tienen un efecto aditivo que se extiende la eficacia del tratamiento a un mayor número de pacientes; (5) la aspirina en combinación con clopidogrel en pacientes que responden a ambos fármacos muestra un efecto inhibidor sinérgico que potencia la eficacia antitrombótica del clopidogrel; y (6) la terapia antiplaquetaria combinada mejora la permeabilidad SVG y no aumenta las complicaciones de hemorragia en comparación con la aspirina sola.

Los ensayos clínicos y estudios experimentales han demostrado que el fracaso del injerto venoso durante el primer año después de la CRM se desencadena por dos fases consecutivas: una fase de oclusión trombótica durante el primer mes postoperatorio y una fase tardía de la hiperplasia de la íntima. Durante el primer año después de la cirugía, el 10-20% de los injertos venosos ocluir. Reflejando este desgaste del injerto, la angina de pecho se repite hasta en el 20% de los pacientes. Por lo tanto, las directrices actuales recomiendan la terapia antiplaquetaria con aspirina a partir de principios después de la cirugía con el fin de mejorar la permeabilidad del injerto y el resultado clínico. El uso de clopidogrel junto con la aspirina se ha propuesto para los pacientes de alto riesgo y las directrices actuales recomiendan la doble antiagregación sólo en pacientes con sin elevación del ST síndrome coronario agudo hasta 9-12 meses después del procedimiento CABG. A pesar de estas indicaciones, el clopidogrel se prescribe con frecuencia por los cirujanos después de la CRM en la creencia de que, al evitar la oclusión del injerto y mejorar los resultados clínicos. Aunque los datos de ensayos controlados aleatorios han faltado en el campo, algunos estudios observacionales en la literatura de la cirugía cardíaca han sugerido que el clopidogrel reduce la muerte vascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular después de la cirugía coronaria. En una serie de casos de pacientes sometidos a cirugía sin CEC, Ibrahim et al informaron de que el clopidogrel adicional mejoró SVG permeabilidad precoz después de la cirugía. En su estudio observacional, Gurbuz et al señalar que el clopidogrel se asoció con una tendencia hacia una menor recurrencia de los síntomas y un menor número de eventos cardíacos adversos. Más recientemente, Gao et al informaron de los resultados de un estudio aleatorizado en el que la aspirina más clopidogrel fueron más eficaces en la permeabilidad del injerto venoso que la aspirina sola en el corto plazo después de la CRM. Nuestro estudio se extiende en este tema. Ninguno de estos estudios clínicos sobre todo evaluó la reactividad plaquetaria cualitativa y cuantitativa después de la cirugía sin circulación extracorpórea y su impacto sobre la permeabilidad del injerto y evento combinado. Con ese objetivo y para evitar todo posible riesgo de sesgo, seguimos estrictos criterios de inscripción y nos trataron todos los pacientes con las mismas dosis de aspirina y / o clopidogrel para el mismo período de tiempo. Nuestros resultados mostraron que la aspirina o la resistencia al clopidogrel es un fenómeno frecuente en pacientes sometidos a cirugía sin CEC. El uso combinado de aspirina y clopidogrel, sin embargo, reduce la variabilidad global en la respuesta individual. En este estudio, clopidogrel combinado con aspirina mostró ya sea un efecto aditivo en términos del número de pacientes con una inhibición significativa de la agregabilidad plaquetaria o un efecto sinérgico en términos de grado de inhibición de plaquetas. Casi completo seguimiento angiográfico proporcionó el apoyo clínico

necesario para el estudio CRYSSA. La adición de clopidogrel a la aspirina reduce SVG oclusión. Este efecto favorable se debió principalmente evidente en los casos de injertos colocados en los vasos <1,5 mm de diámetro y con un mayor número de fotogramas TIMI como consecuencia de la oclusión trombótica dependiente de plaquetas que se produjo más frecuentemente en los conductos colocados en los vasos más pequeños con mala Run- apagado. En particular, nuestros resultados no detectaron ningún efecto significativo del tratamiento antiplaquetario combinado de variables oclusión del injerto de arteria mamaria interna (IMA) que, debido a que se produce sólo en raras ocasiones, necesita una muestra más grande para poder estadístico y probablemente influenciada por factores distintos de SVG. Una preocupación potencial de la terapia antiplaquetaria combinación es la seguridad, en especial el sangrado. En el presente estudio, la incidencia de las mayores o menores complicaciones hemorrágicas fue baja, independientemente de si la aspirina se administra sola o con clopidogrel. Esto no implica que la combinación de clopidogrel con aspirina después de CABG sin bomba está exenta de riesgos, pero sí sugiere que estos riesgos pueden minimizarse cuando se administra de acuerdo con un protocolo definido. En nuestra opinión, la dosis diaria de 75 mg de clopidogrel más aspirina 100 mg fue, quizás, el mejor compromiso entre la eficacia antitrombótica y seguridad en nuestros pacientes.