La comorbilidad como factor limitante del TARGA

M J Galindo PuertoUnidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital Clínico Universitario de Valencia

XII Congreso Nacional de la SEIMC. Valencia 10-13 mayo 2006Simposio GESIDA

0

15

30

45

60

75

90

105

120

135

150

Med

ian

a d

e in

crem

ento

de

CD

4+

97

119 120 121127 125

150Mediana de incremento de CD4+

La respuesta al tratamiento al primer año de TARGA ha mejorado con el tiempo

• 4143 pacientes de 5 cohortes en Europa y Canadá• Naïves al tto; inicio de TARGA desde 1996-2002• ↓ riesgo de fallo virológico, ↑ mediana de incremento

de CD4+ increase en los últimos años

Lampe S, et al. Abstract 593. 11 CROI Boston 2005

24.8 23.017.3

12.4 10 8 8.4

0

10

20

30

40

50

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

% con > 500 copias/mL

60

70

80

90

100

% c

on

CV

> 5

00 e

n t

to

Duración del efecto clínico del tratamiento antirretroviral

Incidencia de SIDA y muerte 1994-2000

0

5

10

15

20

25

30

35

Calendar period

Incid

en

ce (

pe

r 1

00

PY

FU

)

0

20

40

60

80

100Deaths

AIDS

% on HAART

EuroSIDAEuroSIDA November 2000

CD4 y riesgo de muerte no relacionado con el VIH (Estudio D:A:D)

• Cohorte >23,000 pacientes en Europa, Australia y EEUU

• 1,248 (5.3%) muertes 2000–2004 (1.6/100 personas-año)

– 82% en tto

• Causas principales de muerte : SIDA (30%) enfermedad hepática (14%, de los cuales el 79% se hepatitis víricas),

cardiopatía (9%) neoplasias (8%)

• La mortalidad por VIH y no VIH se relaciona con la depleción de CD4

Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595

RR de muerte de acuerdo con la función inmune y la causa específica

100

>500

0.1

1.0

10

<50 50–99 100–199

200–349

350–499

CD4+ (cells/mm3)

RR

totalVIHneoplasiacardiopatíahepatopatía

Mortalidad en la era TARGA: Cohortes

francesas de Aquitania y APROCO • 2,279 pts que iniciaron tratamiento con IPs (1997–1999)• Mortalidad comparada con las tasas de mortalidad de

población general usando el ratio de mortalidad estándar (SMR)

• Tras 5 años de TARGA la mortalidad es mayor en los pacientes con VIH (SMR=7.8)

• La mayor mortalidad se da en ADVP, HCV+ y mujeres (SMR 14.1 mujeres vs 5.4 hombres)

• Con buena respuesta a TARGA la mortalidad es similar a población general (SMR=1.1)

• Se define buena respuesta como: – CD4+ >500 cells/mm3 x ≥2 y

– No CD4+ <500 cells/mm3 y

– No HIV RNA >10,000 c/mL en el año previo a los últimos datos accesibles

Lewden C, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/8

8%

20%

14%

58%

Fallo virológicoToxicidad

Otras

Adapted from d'Arminio Monforte A et al., AIDS 2000;14:499–507.

No adherencia

312 interrupciones en 862 pts que iniciaron TARGA

Principales causas de interrupción del TARGA

Efectos adversos que llevan a interrupción de TARV en los primeros 8 meses de tratamiento.

Cohorte HOPS

0

5

10

15

20

25

30

Náuse

aDia

rrea

Vómito

s

G.I.

Disfa

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alea

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RHSFat

iga

Mar

eos

Neuro

patía

Anem

iaNeu

trófil

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Efecto adverso

27%

18%16%

12%11%

7% 7% 6% 6% 5% 5% 5% 5%

O’Brien ME et al. JAIDS. 2003;32:407-414.

Toxicidad en relación con el momento de inicio de TARGA

• Cohorte HOPS: seguimiento prospectivo de >8000 pacientes

• CD4+ >200 cels/mm3 se asocia con un menor riesgo de toxicidad

Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #769

Factor localización

Renal PN LipA

Cases/Total

113/2156

301/2222

176/361

Pre-TARGA CD4+ cels/mm3

OR ajustada (95% CI) vs <200 cels/mm3

200–349 0.5(0.3, 0.8)

0.6(0.5, 0.9)

0.4 (0.2, 0.8)

350–499 0.7(0.4, 1.2)

0.6(0.4, 0.9)

0.3(0.2, 0.6)

>500 0.3(0.2, 0.6)

0.7(0.5, 0.9)

0.5(0.3, 0.9)

PN = neuropatía periféricaLipA = lipoatrofia

¿qué entendemos por comorbilidad?

concepto

Circunstancia, patología o característica del paciente que va a influir en la elección del TARGA y

en su eficacia

– Interacciones

– efectos secundarios

– Incremento de la toxicidad

comorbilidades

1. Tuberculosis

2. Hepatopatía

3. Alteraciones metabólicas y morfológicas

4. Insuficiencia renal

5. Tumores

6. Patología psiquiátrica

1.- tuberculosis

TBC y VIH

• Asociación frecuente

• Cuestiones– ¿cuánto debe durar el tratamiento de la

TBC?– Interacciones– ¿cuándo iniciar el TARGA?– ¿qué TARGA elegir?

Inicidencia de Ios y última cifra de CD4

Incidencia de IOs EuroSIDA

Podlekareva D, et al. CROI 2006. Abstract 783.

Latest CD4+ Cell Count

Inci

den

ce

per

10

00 P

YF

U (

95%

CI)

100

200-2990.001

0.01

0.1

1

10

100-199

< 100≥ 500

400-499

300-399

200-299

100-199

≥ 500

400-499

300-399

200-299

100-199≥ 500

400-499

300-399

CMV/MAC/TOXO PCP/OC TB

Dintel de CD4 por encima del cual es poco frecuente que aparezcan las IOs

< 100< 100

• Raras si CD4 elevados• Predictores de aparición si CD4 bajos: última cifra

de CD4 , inicio de TARGA• Si CD4 altos, único factor predictor de IOs fue el

ser ADVP

-0.5

0.5

1.5

2.5

3.5

4.5

5.5

1 2 3 4 5

Incidencia de TBC durante TARGA

P trend = .02

Years of HAART

TB

Inci

den

ce R

ate

(Cas

es/1

00 P

Ys)

Impacto del TARGA en la incidencia de TBC en pacientes con VIH

Lawn S, et al. CROI 2006. Abstract 68.

• Reducción inicial de la incidencia de 11% a 3%

• Permanece baja a lo largo de 5 años pero es de 1% por año de TARGA

• La respuesta al TARGA es buena pero menor que en pacientes sin TBC

9 meses ó hasta por lo menos 6 meses tras la negativización de los cultivos, sobre todo si CD4 inferiores a 200

cel/mcl

Duración óptima del tratamiento• Pacientes HIV+ en India,

naïves• aleatorizado; detectar un

descenso en las respuestas desfavorables* de un 20% a un 10%

• Isoniazida (INH) + rifampicina (RIF) + pirazinamida + etambutol x 2 m, y luego INH + RIF durante 4 o 7 m

• Respuesta similar en 4 y 7 meses

Swaminathan S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #141

4 m(n=81)

7 m(n=77)

varón 84% 71%

Edad media (años) 35 35

CD4+ <200 cels/mm3 69% 69%

Sensible a todos los tuberculostáticos

88% 88%

Res desfavorable:* 14 21

recaida 7 9

Respuesta Favorable: 67 56

BAAR negativo 93% 98%

Cultivo negativo 99% 95%

p=NS for all outcomes

*Unfavorable response = failure, relapse, default, death

Interacciones

RIFAMPICINA:• Contraindicados:

– Todos los IPs excepto RTN– DLV

• No restricciones:– Efavirenz ¿dar 800 mg?– Nevirapina (Control función

hepática)– Zidovudina, Estavudina y

Abacavir

RIFABUTINA:• Contraindicados:

– SQV

• No contraindicaciones pero sí ajuste de dosis:– IDV, NFV, APV, LPV– EFV

• No ajuste dosis RFB:– NVP ¿600 mg/día?

Momento de inicio de TARGA y de TBC

• SI CD4>300 cel/mcl:– Iniciar TBC y vigilar

• Si CD4 entre 200 y 350 cel/mcl:– Decisión individualizada– ¿retrasar TARGA hasta fin TBC?

• Si CD4<200 cel/mcl:– Inicio TARGA lo antes posible

• Si CD4 >100 cel/mcl ¿esperar a fin fase inducción?• Si CD4 <100 cel/mcl durante la fase de inducción una

vez asegurada la tolerancia de TARGA

Momento de inicio de TARGA y de TBC

• Estudio retrospectivo de 344 pacientes con VIH y cultivos positivos para TBC 1996–2000– 79% ADVP

– Media CD4+ = 97 cels/mm3

– 20% diagnóstico previo de SIDA

• 74% con TARGA, de los cuales el 88% iniciaron TARGA y tto para TBC simultáneamente

• Progresión a CDC B ó C ó muerte en un 38%

• Factores de riesgo de progresión (análisis multivariante):– CD4 bajos en el momento de diagnóstico de TBC

– Diagnóstico previo de SIDA

– No ventajas en retrasar el TARGA tras completar tratamiento para TBC

Moreno S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #890

¿qué TARGA elegir?

• Naïves: – 2ANTRs+EFV (elección)– AZT+3TC+ABC

• Estable:– TARGA compatible con RFM: mantener el

tto– TARGA 1 línea no compatible:

• Adaptar TARGA al tto tuberculostático con RFM• Pautar rifabutina

– TARGA eficaz pero con fracasos previos• Mantener TARGA eficaz y ajustar tuberculostático

• TARGA y fracaso virológico• Suspensión de TARGA

2.- Hepatopatía

Mortalidad relacionada con hepatopatía: Estudio D:A:D

• Estudio prospectivo de 23441 pacientes de 11 cohortes de Europa, Australia y Estados Unidos, 2000-2004

• 1,248 (5.3%) pacientes murieron de (1.6/100 por año) :

– SIDA (31%)

– Hepatopatía (15%)

– Enfermedad cardiovascular (9%)

– Neoplasias no SIDA (9%)

• Factores independientes predictores de muerte por hepatopatía:

– Edad (RR: 1.3 por 5 años más)

– ADVP (RR: 2 vs homosexual)

– CD4+ (RR: 1.23 per halving of latest CD4+)

– Anti-HCV+ (RR: 6.7)

– HBsAg+ (RR: 3.7)

Weber R, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/7

Impacto del TARGA sobre la mortalidad por hepatopatía en los pacientes coinfectados por VIH

y VHC

• Cohorte de Bonn (1990-2002)

– 285 pacientes VIH/VHC– Mortalidad hepática por 100

personas-año • TARGA: 0,45• TAR: 0,69• No tratados: 1,70

• Predictores de la muerte por fallo hepático:

– No TARGA Recuento de células CD4+ Edad

Qurishi N, et al. Lancet 2003:362:1708-1713.

0,2

0,4

0,6

0,8

1

díasdías

Mortalidad globalMortalidad global

Cu

mu

lati

ve S

urv

ival

Cu

mu

lati

ve S

urv

ival

0 1000 2000 3000 4000 5000 60000 1000 2000 3000 4000 5000 6000

No TARGANo TARGA

TARGA*TARGA*

0,2

0,4

0,6

0,8

1

DíasDías

Mortalidad relacionada con el hígadoMortalidad relacionada con el hígado

Cu

mu

lati

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urv

ival

Cu

mu

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ve S

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ival

0 1000 2000 3000 4000 5000 60000 1000 2000 3000 4000 5000 6000

TARGA*TARGA*

Sin ttoSin tto

No TARGANo TARGA

No ttoNo tto

**PP=0.018=0.018

**PP<0.001<0.001

Mortalidad por enfermedad hepática terminal y TARGA

Mocroft. AIDS 2005

Definición de hepatotoxicidad por TAR

ToxicidadToxicidadGradoGrado 33

ToxicidadToxicidadGrado 4Grado 4

ToxicidadToxicidadGradoGrado 1 o 2 1 o 2

0(<35 U/L)

ALT/AST(x ULN)

NormalNormal

Hep

atoto

xicidad

grave

1(40 U/L)

5(200 U/L)

10(400 U/L)

PROBLEMAS1

• Criterios de toxicidad hepática:– Relación temporal

razonable.– Exclusión de otras causas

de elevación de enzimas hepáticas (EEH).

• Pocos episodios de EEH cumplen los criterios por:– Fármacos combinados.– Alcohol.– Virus de las hepatitis.

1. Sabin C. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl 2): S56-S64.

Incidencia de elevación de ALT grado 3-4 con distintos antirretrovirales

0

5

10

15

20

25

30

35

Global Coinfección por virus de lahepatitis

% d

e ca

sos

NVP EFV RTV dosis plenas IP NRTI

Martínez E. AIDS 2001; 15:1261-1268. Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: 187-188. Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS 2005. Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.

Incidencia de hepatotoxicidad gravedurante los tratamientos basados en IP.

Cohorte de Baltimore.

Sulkowski M, et al. AIDS. 2004;18:1-8.

0

10

20

30

40

NelfinavirNelfinavirn=605n=605

(1250 mg bid)(1250 mg bid)

VIHVIHVIH/Virus de la hepatitisVIH/Virus de la hepatitis

6.5%6.5%

Inci

den

cia

(%)

Inci

den

cia

(%)

15.8%15.8%

6.0%6.0%

12.8%12.8%14.8%14.8%

11.4%11.4%

26.2%26.2%

10.0%10.0%

Lopinavir/rLopinavir/rn=89n=89

(400/100 mg bid)(400/100 mg bid)

Indinavir + RTVIndinavir + RTVn=94n=94

(100-200/200 mg bid)(100-200/200 mg bid)

Saquinavir + RTVSaquinavir + RTVn=273n=273

(400/400 mg bid)(400/400 mg bid)

Hepato-tolerancia de ATV, NFV y EFV 1

• Las elevaciones grado 3–4 en la bilirrubina total son comparables entre ambas poblaciones de pacientes

1. Cahn P et al. 6th ICDT 2002:Póster 281

15

10

5

0

Pacientes con elevaciones ALT grado 3–4 (%) entre población co-infectada por VHB/VHC y población no infectada

20

n=53n=53 n=49n=49 n=12n=12 n=58n=58 n=316n=316 n=346n=346 n=79n=79

BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034

ATV

NFV

EFV

Sin infección VHB/VHCCo-infección VHB/VHC

n=330

19%

12%

17%

14%

3%2%

6%

<1%

Nota: El uso de REYATAZ sin ritonavir, así como su aplicación en el tratamiento de inicio, no está aprobado en Europa. Estos datos expresan, únicamente, valoraciones en términos de seguridad.

Análisis de eventos hepáticos en el estudio 2NN: centros no tailandeses.

Storfer S. 10th EACS. Dublin 2005. PE9.6/2

Hipertransaminasemia en pacientes que reciben NNRTI: Estudios de cohortes

(Cohorte John Hopkins)

51

41

8

20

65

16

0

10

20

30

40

50

60

70

Grado 0 Grado 1/2 Grado 3/4

Grado de EEH

Inci

den

cia

(100

pac

ien

tes-

año

)

Efavirenz (n=312)

Nevirapina (n=256)

Sulkowski M, et al. Hepatology 2002;35:182-189

Efecto del recuento basal de células CD4+ sobre la hepatotoxicidad grado 3/4 de los

NNRTI

Van Leth F, et al. AIDS 2005;19:463–471

4,3

6,3

3,14,1

8,8

12,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Recuentos de células CD4+

% P

acie

nte

s

Efavirenz

Nevirapina

n=47 n=73

< 25 n=160 n=239

25-199 n=193 n=295

> 200

Hepatotoxicidad por TAR: Factores de riesgo

• Coinfección por virus de la hepatitis (VHB y VHC)

• Niveles basales de ALT elevados

• Recuperación de células CD4+, CD4 basales

• Alcohol

• Ser mujer

• Fármacos: – RTV dosis plena

– combinación de IP+NVP

– NVPMartínez E. AIDS 2001; 15:1261-1268. Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: 187-188. Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS 2005. Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.

Mecanismos de hepatotoxicidad por TAR

• Toxicidad mitocondrial

• Hipersensibilidad

• Reconstitución inmune

• Toxicidad directa

• Reacciones idiosincráticas

Hepatotoxicidad por ANTRs

Toxicidad mitocondrial

• Alto riesgo: d4T, ddI, ddC.

• Síntomas:– Dolor abdominal, anorexia,

vómitos, pérdida de peso.

• Signos:– Hepatomegalia.

– Colestasis e ALT.

– Signos extrahepáticos:

Amilasa, CPK, lactato, acidosis metabólica.

Hipersensibilidad• ABC

• Asociada a individuos con HLA-B*5701.

• Frecuencia EEH: 20%

• Mediana de 9 días (máximo 6

semanas) tras inicio.• Datos de hipersensibilidad

sistémica: – Fiebre, rash y alteraciones

digestivas.

Spengler U. J Hepatol 2002; 36: 283-294. Cossarizza A. AIDS 2004; 18: 137-151.

Tipos de toxicidad hepática aguda por no análogos de nucleósido

• Precoz: Hepatitis por hipersensibilidad

– Puede coexistir con rash, fiebre y eosinofilia

– Especialmente relacionada con nevirapina

– Factores de riesgo definidos para nevirapina

– Excepcionalmente puede cursar como insuficiencia hepática aguda grave

– Ocurre en las primeras semanas de tratamiento

• Tardía:

– Mecanismo desconocido

– Habitualmente asintomática

– Más frecuentes en pacientes coinfectados por VHB y VHC

<400<400(n=141)(n=141)

400-99K400-99K(n=117)(n=117)

>>100k100k(n=16)(n=16)

>>350350(n=124)(n=124)

<350<350(n=150)(n=150)

0

10

20

30

40

50

60

Impacto de la carga viral VIH y del recuento de células CD4 sobre la progresión de la

fibrosis hepática

RNA VIHRNA VIH(copias/mL)(copias/mL)

Tie

mp

o e

stim

ado

de

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arro

llo

de

cirr

os

isT

iem

po

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o d

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infe

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r V

HC

(añ

os

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ció

n p

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VH

C (

año

s)

PP=0.05=0.05 PP=0.04=0.04

PP=0.005=0.005 PP=0.004=0.004

CD4CD4(cel/mm(cel/mm33))

Brau N, et al. J Hepatol 2006; 44: 47-55

Relación entre grado de fibrosis y hepatotoxicidad asociada al TARGA

Incidencia de hepatotoxicidad según tto. y

grado de fibrosis

3 3,3 3,4

11,78,6

4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

NVP EFV No ITINN

Inci

den

cia

100 p

erso

nas

/año

107 pacientes biopsiados

Globalmente, 27 enfermos (25%) con hepatotoxicidad, más en F3-F4 38% vs F1-F2 15%

La hepatotoxicidad (>5 ULN o >3,5 BL) se asoció a:

– fibrosis avanzada en los tratados con ITINN

– ALT basal elevada en los F1-F2

– No diferencias entre tipo TARGA en fibrosis leve-moderada

Grados F1-F2Grados F3-F4

Aranzabal L, et al. CID 2005; 40: 588-93.

Impacto del TARV en la progresión rápida de la fibrosis en pacientes con VIH - VHC

• Estudio transversal

• 152 pacientes coinfectados VIH-VHC con biopsia y duración infección por VHC conocida o estimada.

• Tasa de progresión a fibrosis (media): 0,143 (rango: 0,059-0,250)

• Más de un año de tratamiento con nevirapina implica:

- una mayor probabilidad de fibrosis hepática

- una progresión a fibrosis más rápida Macias J, et al. AIDS 2004; 18: 767-74.

0 1 2 3 4 5 6 7

0,8

3,8

0,4

Progresión rápidaProgresión lenta

EFV

NVP

IP

OR ajustada

Progresión rápida: tasas > 0,2

IPs y fibrosis en pacientes coinfectados

• Los pacientes con IPs presentaron menos fibrosis y progresión más lenta que los pacientes sin TARGA

• La combinación de ANTRs acompañante puede modificar esta asociación

– d4T+ 3TC se relaciona con más fibrosis

• Estudio transversal, retrospectivo de 683 pacientes coinfectados HIV/HCV a los que se practicó biopsia hepática y no se les dio tratamiento para VHC (1991–2005)

Macias J, et al. 10th EACS, Dublin 2005 #PS7/5

Factores asociados con fibrosis avanzada (F3–F4)

1 30 1.5 2 2.5 3.50.5 1

TARGA con IPs (p=0.009)

3

Odds ratio (IC 95%)

0

Edad en que se produjo la infección <23 años (p=0.05)

CD4+ <300 (p=0.5)

Alcohol >50 g/d (p=0.1)

SIDA (p=0.08)

1.5 2 2.5 3.50.5

Ensayos clínicos con PegITF+RBV realizados en pacientes infectados por VIH/VHC

Características APRICOT RIBAVIC ACTG Laguno et al.

Pacientes incluidos en

ensayo, n

Tipo de PEG-IFN

Pacientes con PEG-IFN, n

Pacientes con TARGA, %

RVS global, %

RVS en genotipo 1-4, %

RVS en genotipo 2-3, %

868

α-2a

289

84

40

29

62

412

α-2b

205

83

27

17

44

133

α-2a

66

85

27

14

73

95

α-2b

52

94

44

38

53

Torriani FJ. N Engl J Med 2004; 351: 438-450. Carrat F. JAMA 2004; 292: 2839-2848. Chung RT. N Engl J Med 2004; 351: 451-459. Laguno M. AIDS 2004; 18: F27-F36.

0.01 0.1 1.0 10 1000.01 0.1 1.0 10 100

Riesgo de toxicidad mitocondrial: NRTI + Ribavirina en pacientes coinfectados por

VIH/VHC.

Fleischer R, et al. Clin Infect Dis 2004;38:e79-e80.

DidanosinaDidanosina

Didanosina +Didanosina +estavudinaestavudina

EstavudinaEstavudina

AbacavirAbacavir

LamivudinaLamivudina

ZidovudinaZidovudina

Odds Ratio (IC 95%)Odds Ratio (IC 95%)

Ribavirina +Ribavirina +

Riesgo de toxicidad mitocondrialRiesgo de toxicidad mitocondrial

12.412.4

8.08.0

3.33.3

1.11.1

0.20.2

0.060.06

Primera Conferencia de Consenso Europea (2005)*

• Didanosina

– Evitar por el elevado riesgo de toxicidad mitocondrial (EII).

– Contraindicada en los cirróticos por el riesgo de descompensación (EI).

• Estavudina

– Evitar (especialmente asociada a didanosina) por el elevado riesgo de acidosis láctica (EII).

• Zidovudina

– Evitar por el riesgo de anemia y neutropenia (DII).

• El potencial efecto negativo de los IPs sobre la RVS requiere clarificación (CIII).

• En pacientes con recuentos de CD4 que están ligeramente por encima del nivel de inicio del TAR y que son candidatos a Peg-ITF+RBV, debe considerarse empezar TAR antes del tratamiento de la hepatitis C (BIII).

• La reacción de hipersensibilidad a Abacavir podría ser difícil de distinguir del síndrome pseudogripal por interferón.

*Alberti A, et al. J Hepatol 2005;42:615-624.

Ajuste dosis TARGA

3.- Alteraciones metabólicas y morfológicas

Consecuencias

Países en vías de desarrollo• Evaluación clínica de 141

pacientes, 115 con Triomune (d4T/3TC/NVP), in Ruanda

• Factores de riesgo: sexo femenino, d4T

– No predictivo: estadio OMS; CD4, edad, tiempo con TARGA

• Implicaciones: Toxicidad predecible con el uso de d4T/3TC/NVP

– Necesidad creciente de ANTRs alternativos y fármacos de segunda línea

van Griensen J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #560a

Prevalencia de lipodistrofia

Severe

23.4%

52%

14%

33%

0

10

20

30

40

50

60

Overall Lipoatrophy Mixed Lipohypertrophy

Clasificación redistribución grasa

Etiopatogenia de la lipodistrofia

Wasting. concepto

- pérdida de peso no intencionada>10 % en 12 meses

- pérdida de peso no intencionada > 7,5 % en 6 meses

- pérdida de masa celular corporal >5% en 6 meses

- en hombres: masa celular corporal< 35% del peso corporal total e IMC<27

Kg/m2

-en mujeres:masa celular corporal< 23% del peso corporal total e IMC<27

Kg/m2

- IMC<20 Kg/m2, independientemente del sexo

Problemas que tienden a agregarse en pacientes con VIH y en tratamiento

Dislipemia

Síndrome metabólico

Alteracionesglucosa

Lipodistrofia

74%

TG>177 mg/dL

TC>212 mg/dL

TG orTC

61%50%

7%

16%

Diabetes mellitus

Intoleranciahidrocarbonada

41%

83%Overall

Moderada/severa

Carr et al. Lancet 1999; 353: 2093

n=113 pacientes;media 21 mesescon IPs

IP: inhibidores de proteasaTG: triglicéridosTC: colesterol total

Riddler SA y cols. JAMA 2003Riddler SA y cols. JAMA 2003

Efecto de la seroconversión y del TARGA en los lípidos séricos

Cohorte MACSCohorte MACS

La seroconversión indujo La seroconversión indujo ↓↓ CT, C- CT, C-LDL y C-HDLLDL y C-HDL

El TARGA El TARGA ↑↑ CT por encima de los CT por encima de los valores normalesvalores normales

↑↑ C-LDL hasta valores normalesC-LDL hasta valores normales

El C-HDL se mantuvo por debajo El C-HDL se mantuvo por debajo de los valores normales de los valores normales

Los cambios lipídicos iniciales Los cambios lipídicos iniciales pueden representar, en parte, pueden representar, en parte, la recuperación de un estado la recuperación de un estado saludable más que un efecto saludable más que un efecto tóxicotóxico

Años desde la seroconversión (media)

Seroconversión Inicio del TARGA

0 2 4 6 8 10 12 14

240

210

180

150

120

90

60

30N

ivel

med

io d

e lo

s líp

idos

(m

g/d

l)N

.º d

e vi

sita

:

1 (n

=50

)

2 (n

=50

)3

(n=

49)

4 (n

=49

)

CT

C no HDL

C-LDL

C-HDL

5 (n

=43

)6

(n=

38)

Los IPs se asocian con un perfil lipídico aterogénico

5.68

4.42

1.07

4.654.43

1.98

1.09

3.34

0

2

4

6

8

totalcholesterol

triglycerides HDL-C non-HDL-C

PI group

Non-PI group

pla

sma

con

cen

trat

ion

, m

mo

l/L

p=0.007

p=NS

p=0.009 p=0.017

Adapted from Stein JH et al. Circulation 2001; 104: 257-262

PIs used (n=22): APV=1, IDV=11, NFV=6, RTV=2, SQV=6

35

28

2

34 3533

26

3230

37

53

26

350

-3

-10-505

1015202530354045505560657075

cholesterol

triglycerides

Pacientes con IPs: variaciones en TG y CT

% c

han

ge

fro

m b

asel

ine

Todas las determinaciones tras 4 semanas

de tto

11Drug Facts and Comparisons, April 2001; Drug Facts and Comparisons, April 2001; 22 Cahn P Cahn P et alet al. IAS July 2001; . IAS July 2001; 3 3 Moyle, Baldwin 1999; Moyle, Baldwin 1999; 4 4 Danner Danner et alet al. 1995; . 1995; 5 5 Rockstroh Rockstroh et alet al. 2000; . 2000; 6 6 MicroMedEx-DrugDex MicroMedEx-DrugDex

APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6

Pacientes naïve con un primer tratamiento con IPs

350

Estudio aleatorizado / prospectivo /

multicéntrico

Tratamiento de base: d4T / ddI

Ramas de tratamiento: NVP / 3TC / IDV

Pacientes naïve (n = 114)

Seguimiento 24 semanas

Atlantic

-5

5

15

25

35

45

HDL Apo-AI Apo-AII

Grupo NVP

Grupo 3TCGrupo IDV

p = 0,001 p <

0,001

* * **

*

*

% c

am

bio

a l

as

24

se

ma

na

s

de

tra

tam

ien

to

Van der Valk et al. AIDS 2001.

2NN

Estudio aleatorizado / prospectivo / multicéntrico

Tratamiento de base: d4T / 3TC

Ramas de tratamiento: NVP BID / NVP QD /

EFV / NVP + EFV

Pacientes naïve previa a los antirretrovirales (n = 1.216)

Subestudio lipídico (n = 833)

Seguimiento 48 semanas

0

10

20

30

40

50

Colesterol total LDL HDL

Ca

mb

ios

ab

so

luto

s a

l in

icio

de

l tr

ata

mie

nto

Grupo NVPGrupo EFV

Grupo NVP + EFV

F. van Leth et al. CROI 2003

Semanas

Cam

bio

des

de

el b

asal

(m

g/d

L) – TDF+3TC+EFV

– d4T+3TC+EFV

: 234 214 206 207 205 199 183 177250 219 221 214 205 208 182 179

-20-10

0102030405060708090

100110120

0 4 12 24 36 48 72 96

103 mg/dL

5 mg/dL

sem 96, p < 0.001

Estudio 903: Cambio de Triglicéridos en ayunas en semana 96

Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b

Estudio 903: Cambio de Colesterol en ayunas en semana 96

SemanasCam

bio

des

de

las

cifr

as b

asal

es

(mg

/dL

)

Semana 96, p < 0.001– TDF+3TC+EFV– d4T+3TC+EFV

234 214 206 207 205 199 183 177250 219 221 214 205 208 182 179

0

10

20

30

40

50

60

70

0 4 12 24 36 48 72 96

30 mg/dL

51 mg/dL

Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b

GS934: Efecto de los ANTRs sobre los lípidos

Pozniak A, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202.

0

10

20

30

40

0 4 16 24 32 48Semanas de estudio

Cam

bio

med

io d

esd

e b

asa

l (m

g/d

L)

P < .001

+21

+35

256 239 232 226 217 205

250 233 225 202 195 178

FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV

Colesterol total

-10

0

10

20

30

40

0 4 16 24 32 48

semanas de estudio

Mea

n C

ha

ng

e fr

om

BL

(m

g/d

L)

P = .384

+3

+31FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV

256 239 232 226 217 205

250 233 225 202 195 178

triglicéridos

Diabetes Mellitus y VIH. Prevalencia

HTAs a 48 semanas 26% HTAd a 48 semanas 18%

HTA basal7%

Palacios R, et al. HIV Med Palacios R, et al. HIV Med

0606

Prevalencia de FRCV en una cohorte de pacientes VIH. D:A:D

0

2

4

6

8

None

Inc

ide

nci

a d

e IA

M p

or

100

0

Pe

rso

na

s-a

ño

10

< 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6

Exposición a TARGA en años

Eventos

PYFU

14 16 22 34 56 55 39 41

10103 6324 8165 10846 13060 12254 9073 6751

D:A:D— IAM y TARGA

El-Sadr W, et al. Abstract 42.

Todos los pacientesRR por año de TARGAOverall 1.17Men 1.14Women 1.38

RR 1 1.8 1.9 2.3 3.1 3.2 3.1 4.4

HOPS y RCV• >8000 pacientes • 1807 seleccionados desde 3/1/96 a 9/30/05 con cifras basales determinación de

colesterol, TG y glucosa• Resultados – 84 eventos CV en 57 pacientes:

– No asociación con CD4+ pre TARGA, % tiempo con TARGA, IMC >30, CV más alta, TC, LDL, TG, TARGA específico, o cambio de fármacos (IP a ATV o ANNTRs)

– Reducción de riesgo con tratamiento hipolipemiante

Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #735

0

1.0

2.0

3.0

4.0

93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05

Inci

den

ce/

1,0

00 p

t-yr

s MI incidence by year

*Continuous variable **Vertical bars = 95% CI

MV logistic regression analysis of risk factors for CVD (n=1807; CVD pts = 57)

p<0.001 p<0.001 p=0.024 p=0.059 p=0.004

**

0.97

1.731.95

3.243.31

0.1

1

10

Age >40 Diabetes Hyper-lipidemia

HTN Nadir HDL*

Ad

jus

ted

Od

ds

Ra

tio

Year

Intervenciones cardiovasculares

Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

Si el riesgo cardiovascular estimado (ecuación de Framingham) es

significativamente superior al reisgo de SIDA (ecuación ACC )

Stop fumar, ejercicio,

peso,control PA,

control diabetes

colesterol

Estatina (pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina,

atorvastatina)

cambio TARGA

triglicéridos

Fibrato

HDL-C

??

Fibrato

Sustitución de fármacos

Impacto de cambiar d4T sobre los lípidos y la grasa periférica

• Estudio 903: fase abierta de extensión 96 semanas– Datos del subrupo de pacientes que toman d4T 144 semanas

y cambian a tenofovir a las 48 semanas

Zhong L, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/5.

Mea

n C

han

ge

in F

asti

ng

L

ipid

s at

Wee

k 48

(m

g/d

L) TGs TC LDL HDL

-80

-60

-40

-20

0

-72

-38

-16

-1

Mea

n T

ota

l L

imb

Fat

(kg

)

0

4.2

4.4

Wk 96 Wk 144 Wk 48post-switch

P < .0014.6

4.8

5.05.02

(n = 74)

4.60(n = 74)

d4T TDF

P < .0001P = NS

SWAN: sustitución de IP por ATV

• Pts aleatorizados a cambiar a ATV (n = 253) o ATV/r si tomaTDF (n = 25), o continuar con el mismo tto

– Cambio IP BID o con ≥ 3 cápsulas

– Tto estable en 1 línea ó una 2 línea, CV < 50 durante ≥ 3 months, no fracasos previos a IPs

• Pacientes que cambian a ATV – Mantienen supresión viral

• Rebote: 7% vs 16% en no cambio(P < .01)

– Mejor perfil lipídico

Gatell J, et al. EACS 2005. Abstract PS1/1.

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15TC LDL HDL Non-

HDL

Mea

n C

han

ge

Fro

m B

asel

ine

to W

eek

48 (

%)

-5

-33

-3 -3

9

-3

-12

-18-15

P < .0001

P < .0001

P = NS

-1

TGs

Continuar Cambio a ATV

ACTG A5125S: cambio a un tratamiento sin ANTRs

• Pacientes con CV indetectable en tto con IDV + 2 ANTRs ± NFV o EFV en ACTG 388

• 62 pts aleatorizados:

– EFV + LPV/r, ó

– EFV + 2 ANTRs (78% ZDV/3TC, 20% d4T/3TC, 2% otros)

• Incremento de grasa periférica en pacientes sin ANTRs en la semana 48; descenso en la rama con ANTRs

• No cambios significativos en grasa troncular, metabolismo de la glucosa, HOMA-IR, DMO

Tebas P, et al. Abstract 40.

EFV + NRTIs

EFV + LPV/r

† entre ramas * en la misma rama

Cam

bio

de

gra

sa

(g)

-1250

-1000

-750

-500

-250

0

250

500

750

1000

Basal = 6 kg

1250

0 48 Final

*P = .07

*P = .007

†P = .002

†P = .085

*P = .05

Tiempo (semana)

Ezetimiba más pravastatina

• Estudio abierto, prospectivo en el que se añade ezetimiba (10 mg/day) a pacientes infectados en tto con 20 mg de pravastatina

• N = 22 con TARGA– LDL ≥ 130 mg/dL– TGs < 350 mg/dL

• Mejoría discreta pero significativa en las cifras de colesterol total y LDL con ezetimiba

Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.

Med

ian

Lipi

d Le

vels

(m

g/dL

)

TC LDL HDL

0 6 12 240

40

80

120

160

200

240

280

Weeks

P < .05 vs baseline at all time points

P = .04 C

han

ge

in L

imb

Fat

* (k

g)

Impacto de Pravastatina sobre los lípidos y la grasa en extremidades

33 varones infectados aleatorizados a pravastatin 40 mg

( ) o placebo ( ) tras 4 semanas de consejo dietético

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23.

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2TC HDL Non-HDL TGs

Ch

ang

e in

Lip

ids*

(m

mo

l/L)

- 0.34

- 0.82

- 0.03

0.06

- 0.4

-1.02

- 0.03

- 0.42

0.19

0.72

P = .01

P = .09

P = NS

P = .04

Limb Fat*Change from Week 4 of dietary advice to Week 12 of treatment.

1918*

Uridina como tratamiento para la lipoatrofia

Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7.

0

400

800

1200

1600

2000

Leg Fat Arm Fat Total Body Fat

Mea

n C

han

ge

Fro

m B

asel

ine

to M

on

th 3

(g

)

Placebo Uridine supplement

-200

-100

0

100

200

300

Mea

n C

han

ge

Fro

m B

asel

ine

to

Mo

nth

3 (

cm3 )

Intra-abdominal Fat

P < .05P < .01

*P < .05 from baseline.

350*

111

534*

119 239

+205*

-81

4.- Insuficiencia renal

Insuficiencia renal y VIH ¿Un nuevo problema?

• Aumento del número de pacientes con infección por VIH

• Descenso de la mortalidad de los pacientes con IR:50% era preTARGA → 30% era TARGA

• Factores que influyen en la supervivencia:– Insuficiencia renal terminal

• ↓ Creatinina y proteinuria• ↑ CD4 y Hb• Tratamiento con corticoides

– Diálisis:• ↑ CD4• ↓ cifras de presión arterial

Centros de diálisis • 4962 pacientes en diálisis 2004

• Prevalencia VIH 1,15% (IC95% 0,85-1,45)

• 58% exUDVP

• Etiología ERT: glomerulonefritis 44%

• Tiempo medio en diálisis 46 meses

• 60% coinfección VHC

• TARGA 86%; CV indetectable 68%

• De los 40 pacientes que llenan un cuestionario, 9 (22,5%) criterios de transplante

Barril G, 2005

Insuficiencia renal aguda. causas

• Nefrotoxicidad relacionada con fármacos (foscarnet, anfotericina B, aminoglucósidos)

• Síndrome hemolítico urémico

• Necrosis tubular aguda (tóxica/isquémica)

• Glomerulonefritis aguda posinfecciosa

• Rabdomiolisis

• Nefropatía obstructiva intra ó extrarrenal (en ocasiones relacionada con fármacos como sulfadiazina ó indinavir)

• Nefropatía VIH (HIVAN)

• Nefritis intersticial aguda, normalmente en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad a fármacos ó de infecciones como salmonella, legionella ó S pneumoniae

• Glomerulonefritis membranoproliferativa (relacionada habitualmente con infección por VHB ó VHC)

• Glomerulonefritis lupus-likeNefropatía IgA

Insuficiencia renal crónica. Diagnóstico y estadios

• Se define enfermedad renal crónica como cualquier daño renal ó tasa de filtrado glomerular (GFR)<60 ml/min por 1,73 m2 durante 3 ó más meses, incluyendo alteraciones en las analíticas de orina ó en las pruebas de imagen

Estadio Descripción GFR ml/min por 1,73 m2

I Daño renal con GFR* normal ó aumentado ≥90 II Daño renal con GFR moderadamente aumentado 60-89 III Descenso moderado del GFR 30-59 IV Descenso severo del GFR 15-29 V Fallo renal <15 ó diálisis

Gupta CID 2005

Fórmulas diagnóstico insuficiencia renal

• Cockcroft-Gault:

ClCr (ml/min)=[140-edad (años)] x peso (Kg) [x 0,85 si mujer] / 72x creatinina sérica (mg/dl)

• MDRD simplificada:

GFR (ml/min/1,73 m2)=186 x [creatinina sérica (mg/dl)] -1,154 x [edad (años)]-0,203 x [0,742 si mujer] x [1,212 si raza negra]

Antirretrovirales. Toxicidad renalFamilia antirretrovirales

sustancia Alteraciones renales Histología

IPs Amprenavir Indinavir Lopinavir/r Nelfinavir Ritonavir Saquinavir

No comunicadas Cólicos renales, dolor lumbar, disuria, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, leucocituria, microhematuria, proteinuria leve, urolitiasis, necrosis papilar, cristaluria, neuropatía obstructiva, alteraciones parenquimatosas, atrofia renal, hipertensión arterial No comunicadas Cólico renal Insuficiencia renal aguda No demostrado

Nefritis tubulointersticial con cristales de indinavir en los túbulos

ANTRs Abacavir Didanosina Lamivudina Estavudina Zalcitabina Zidovudina

Insuficiencia renal aguda Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi) Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi)? Disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi)? No comunicado No comunicado

Nefritis intersticial aguda

ANtTRs Tenofovir Insuficiencia renal aguda, disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi), diabetes insípida nefrogénica, síndrome nefrítico, leucocituria de aparente origen tubular

Alteraciones a nivel de las células tubulares proximales

VIH e IRC. Recomendaciones (II)

• Si evidencia de nefropatía, se recomienda que la presión arterial sea inferior a 125/75. Los fármacos de elección para los pacientes con proteinuria serían los IECAS y los ARA II. Los calcioantagonistas no deberían administrarse en pacientes en tratamiento con Inhibidores de Proteasa

• No dejar de dializar a un paciente o de realizar una fístula arteriovenosa por ser VIH

• Considerar la posibilidad de transplante en pacientes con enfermedad renal terminal

• El tratamiento inicial del HIVAN:

– la administración de TARGA, ajustando las dosis

– si no responde se debería considerar además pautar tratamiento con IECAs, ARA II ó corticoides.

Guias IDSA 2005

5.- tumores

Neoplasias SIDA y no SIDAEstudios HOPS/ASD1

• Incidencia de cáncer en HIV+ vs SEER• 59,101 pts - 181,201 personas-año’ de

seguimiento• Tasas de neoplasia SIDA y no SIDA 3 y 7

veces superior respectivamente en la población VIH

– Incidencias menores de cáncer de mama y próstata en VIH

– No diferencias en cáncer colorrectal ó renal

Estudio ALIVE2

• n=3681; 22,000 personas-año de seguimiento

• 3 veces más cáncer de pulmón en VIH +– Adjusted RH 3.24 (1.44–7.29) (adjustado por

edad, sexo y hábito tabáquico)

Rates of non-AIDS malignancies

1. Patel P, et al. 13th CROI, Denver 2006, #813; 2. Kirk G, et al. ibid, #811

Inci

den

ce

per

100

,000

pt-

yrs

0

20

40

60

80

100

Anal

Hodgkin's

lym

phoma

Liver

Testic

ular

Mel

anom

a

Orophar

yngea

l

Lung

Colore

ctal

Renal

Standardized rate in HIV+

General population

Importancia

• Más frecuentes:– Linfoma no Hodgkin– Sarcoma de Kaposi– Carcinomas de cervix y canal anal

• Relación con:– nivel de inmunodepresión– Virus oncogénicos

• Problemas:– Toxicidad quimioterapia y TARGA– interacciones

¿cuándo tratar?

• Si en TARGA estable:– Mantener tratamiento– Cambiar fármacos si misma toxicidad que los

citostáticos ó interacciones– Cuidado: toxicidad hematológica, neuropática,

nefropatía y hepatotoxicidad

• Si no TARGA previo:– Elegir el tratamiento más adecuado– Empezar después del primer ciclo

• Profilaxis IOs:– Frecuentes linfopenias y neutropenias

6.- patología psiquiátrica

Los pacientes con VIH presentan múltiples complicaciones neurológicas

• Relacionadas directamente con la infección por VIH del SNC (poco frecuentes)

• Enfermedades oportunistas • Activación hiperinmune crónica y

sobreexpresión de citokinas en respuesta a infección por el VIH del SNC. Disfunción tisular y celular incluyendo daño de la BHE y tejidos adyacentes.

Cambios en la prevalencia de la demencia VIH (cohorte MACS)

TARGA y VIH

• Superposición de efectos secundarios del tratamiento y de complicaciones del VIH

• Diagnóstico diferencial– Problemas neurológicos: neuropatía,

alteraciones cognitivas, demencia, mielopatía

– Problemas psiquiátricos: transtornos neurocognitivos, depresión, ansiedad, abuso y dependencia de sustancias y otras

• Ejemplo: EFAVIRENZ

Manejo de los pacientes

• Interacciones farmacológicas:– TARGA y tratamiento psiquiátrico– METADONA

• Adherencia

• Conciencia de enfermedad

Otros aspectos

Las mujeres constituyen un porcentaje creciente de casos de SIDA

HIV/AIDS surveillance in women L264 slide series: www.cdc.gov

5

Half-year of diagnosis

*Adjusted for reporting delays

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

%caso

s%

casos

Nú

mer

o d

e ca

sos

Nú

mer

o d

e ca

sos

8000

2000

4000

6000

0

30

25

20

15

10

Incidencia de SIDA* en mujeres y % de casos de SIDA, enero 1986 Incidencia de SIDA* en mujeres y % de casos de SIDA, enero 1986 –– Junio 2000, EEUU Junio 2000, EEUU

0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

mujeres (n = 153)

hombres (n = 182)

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 días

P = 0.0000Pro

babi

lidad

ac

umul

ada

Mayor riesgo de aparición de lipodistrofia en mujeres en tratamiento

con ANTRs

Galli et al. JAIDS 2002; 29:21–31

Probabilidad acumulada tiempo-dependiente de aparición de alteraciones de grasa corporal durante el tratamiento con 2ANTRs únicamente

Algunos efectos adversos pueden ser más Algunos efectos adversos pueden ser más frecuentes en mujeres que en hombresfrecuentes en mujeres que en hombres

Rash severo (grado 3 o 4) en hombres (n = 263) y mujeres (n = 95) en tratamiento con Nevirapina durante 30 días

Bersoff-Matcha et al. Clin Infect Dis 2001; 32:124–129

0

4

8

12

16

Men Women

% con rash

severo

P = 0.001

9.5%

1.1%

Personas mayores

• Incidencia creciente• Diagnóstico tardía• Vía sexual• Comorbilidad• ¿supervivencia?• Pocos datos

Butt J. South Med J 94(4):397-400, 2001

conclusiones

HepatopatíHepatopatíaa

CumplimientoCumplimiento

Efectos Efectos

adversadvers

osos

InteraccionesInteracciones

CD4CD4++Sexo

PosibilidaPosibilidad d

embarazembarazoo

Metadona

Riesgo CV

TrastornoMental IFN

RBV

Factores a considerar

para elegir el régimen de

inicio… y cómo

continuar…

¡¡ Individualizar !!¡¡ Individualizar !!

Insuficienciarenal

tuberculosis

tumores