La corticale del surrene sintetizza 2 classi di steroidi CORTICOSTEROIDI (21C)

ANDROGENI (19C)

Glucocorticoidi (cortisolo) Mineralcorticoidi (aldosterone)

Tutti gli ormoni steroidei derivano da una struttura di base, che è quella del ciclopentanoperidrofenantrene (4 anelli)

Mineralcorticoidi • angiotensina II e K+ extracellulare • enzima aldosterone-sintetasi

Glucocorticoidi e Androgeni • ACTH • enzima17-idrossilasi (P45017) e enzima 11-idrossilasi (P45011)

SINTESI DEGLI STEROIDI

Cortisone Cortisolo Aldosterone

11-

idrossisteroide

deidrogenasi

Recettore per i

mineralcortoicoidi

Attivazione della trascrizione

Recettore per i

mineralcortoicoidi

Non si lega

ACTH o corticotropina

stress bioritmo

CRH

Sintesi corticosteroidi

Recettore ACTH

adenilatociclasi

ipotalamo

ipofisi

Corticotropina ACTH

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene regolazione a feed-back

Regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi- surrene

1. Ritmo circadiano basale 2. Regolazione a feed-back 3. Situazioni di stress

Meccanismo di azione

Genomico: • responsabile degli effetti metabolici e degli effetti antinfiammatori;

• caratterizzato da latenza; • induzione di enzimi responsabili delle risposte metaboliche e di proteine antinfiammatorie (Lipocortina-1, vasocortina).

Non genomico: • responsabile degli effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi;

• effetto immediato; • Inibizione diretta dei fattori di trascrizione proinfiammatori (es. NF-kB, AP-1).

MECCANISMO D’AZIONE

Recettore-mediato: regolazione dell’espressione di geni responsivi ai corticosteroidi

l’effetto predominante: espressione di geni bersagli esempi documentati in cui espressione di geni (che codificano per la POMC, alcune citochine…)

Recettore di membrana??

Meccanismo d’azione antiinfiammatoria aumento della sintesi di lipocortina-1 con conseguente blocco della produzione di tutti gli eicosanoidi e del PAF; inibizione selettiva della trascrizione della COX2

Meccanismo immunosoppressivo

Effetti biologici dei corticosteroidi (metabolismo)

Fegato: aumento sintesi e deposito glicogeno aumentata conversione aminoacidi a glucosio (gluconeogenesi) aumento rilascio glucosio Muscolo: ridotta sintesi proteica, aumento catabolismo aumento rilascio aminoacidi Tess . Adiposo: aumentata lipolisi da catecolamine aumento dei depositi di grasso

Effetti biologici dei corticosteroidi (segue)

Cuore e vasi: aumento risposta pressoria alle CA aumento contrattilità cardiaca aumento tono vascolare Osso e connettivo: ridotta sintesi collagene ridotta sintesi glicosaminoglicani Diminuita aumento riassorbimento osseo sintesi riduzione sintesi tessuto osseo proteica

Effetti biologici dei corticosteroidi (segue)

Rene: aumento filtrazione e flusso aumento clearance aumento riassorb. Na+ e secrez. K+ (eff. mineralcorticoide) SNC

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 1°Metabolismo dei carboidrati e delle proteine aumentato catabolismo proteico, aumentata sintesi glucosio diminuita utilizzazione periferica di glucosio Effetto diabetogeno 2° Metabolismo lipidico effetto permissivo su altre sostanze lipolitiche ridistribuzione dei grassi nell’organismo (Cushing)

3° Bilancio idroelettrolitico Alterato riassorbimento di sodio ed escrezione di potassio Eccesso: ritenzione di sodio e acqua

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

4° Sistema cardiovascolare Ipertensione da: • regolazione renale dell’escrezione di sodio • aumentata reattività vascolare ad altre sostanze

vasoattive • aumentato tono vascolare

5° Elementi corpuscolati del sangue • diminuzione n. linfociti, eosinofili, monociti e basofili

circolanti effetto immunosoppressivo prevenzione e soppressione della risposta infiammatoria indotta da qualsiasi agente Arma a doppio taglio • aumento n. leucociti polimorfonucleati circolanti

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

6° Muscolo scheletrico deficit: ridotta capacità di lavoro dosi elevate: miopatia da steroidi 7° SNC effetti indiretti effetti diretti 8° Osso e connettivo: ridotta sintesi collagene ridotta sintesi glicosaminoglicani aumento riassorbimento osseo osteoporosi riduzione sintesi tessuto osseo

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

9°Effetti gastrici Stimolano produzione di acido e pepsina e inibiscono la produzione di muco per blocco della sintesi di PG.

FARMACOCINETICA

Cortisonici a diversa durata d’azione

POSOLOGIA DEI CORTICOSTEROIDI Prednisolone: dosaggio medio terapia di attacco = 1 mg/Kg/die; dosaggio terapia di mantenimento = 0,1 mg/Kg/die.

Il passaggio della dose d’attacco a quella di mantenimento deve avvenire gradualmente. Es. diminuire di 5mg ogni 5-10 g.

Rapporto di equivalenza

Dosi equivalen.

Potere anti-infiamm.

Potere mineral-corticoide

Vita biologica media

Idrocortisone (Frebocortid) Cortisone (Cortone) Prednisone (Deltacortene) Triamcinolone (Ledercort) Desametazone (Decadron) Metilprednisolone (Urbason) Fluprednisolone (Selectren) Betametazone (Bentelan) Deflazacort (Flantadin)

• Somministrazione a giorni alterni • Seguendo ritmo circadiano • Sospensione graduale

4.1 1 1 <12h 5.2 0.8 0.8 <12h 1 4 0.8 12-36h 0.8 4 0 12-36h 0.15 25 0 >48h 0.8 4 0 12-36h 0.31 15 0 12-36h 0.41 10 0 >48h 1.16 3.5 0.25 >12h

SCARSA TOSSICITA’ DEI CORTICOSTEROIDI SOMMINISTRATI IN ACUTO O PER BREVI PERIODI (MENO DI UNA SETTIMANA) SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE INDUCE IN TUTTI I PAZIENTI “SINDROME DI CUSHING IATROGENA”

EFFETTI COLLATERALI DEI CORTICOSTEROIDI

1. Da sospensione di una terapia prolungata

Insufficienza corticosurrenale da soppressione della funzione ipofisaria-corticosurrenale

2. Da somministrazione prolungata di dosi elevate

Perturbazione del bilancio idro-salino alcalosi ipoK+ e ipoCl+ con edemi Ipertensione

Iperglicemia e glicosuria

Aumento della suscettibilità alle infezioni (tubercolosi, toxoplasmosi, malaria), agli stafilococchi, all’herpes simplex e zoster, alla candida

Ulcere peptiche (che possono sanguinare o perforarasi)

Osteoporosi e fratture vertebrali da compressione

Miopatia

Disturbi del comportamento

Cataratte sottocapsulari posteriori

Arresto della crescita

EFFETTI COLLATERALI DEI CORTICOSTEROIDI

Abito Cushingoide

FREQUENZA DEGLI EFFETTI INDESIDERATI IN RELAZIONE ALLA DURATA DEL TRATTAMENTO

• Effetti subacuti (settimane) Frequenti Aumento di peso Alterazioni dell’umore Intolleranza al glucosio Soppressione surrenalica transitoria

Sporadici Ipertrigliceridemia Ulcera peptica Pancreatite acuta

• Effetti tardivi (mesi, anni) Frequenti Obesità del tronco Fragilità cutanea Miopatia Osteoporosi Arresto crescita Soppressione surrenalica

Sporadici Necrosi asettica dell’osso Cataratta Glaucoma Ipertensione Infezione opportunistiche

CORTICOSTEROIDI TOPICI

• Deboli Idrocortisone

• Moderatamente potenti Clobetasone (Clobet, Visucloben) Fluocortolone (Ultralan, Ultraproct)

• Potenti Beclometasone (Menaderm Rinoclenil) Betametasone (Betamesol, Diprosone) Budesonide (Aircort, Bidien Preferid) Flunisolide (Lunis, Syntaris) Mometasone (Altosone, Eocon, Nasonex)

• Molto potenti Clobetasolo (Clobesol) Alcinonide (Halciderm)

Atrofia della pelle, teleangectasia, porpora e strie (corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica)

Facies da corticosteroidi rosacea-simile, dermatite periorale (corticosteroidi forti)

Ritardo di guarigione (ulcere) Ipertricosi (uso prolungato)

Mascheramento da infezione

Assorbimento sistemico

Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)

EFFETTI COLLATERALI DEI CORTICOSTEROIDI TOPICI

CONTROINDICAZIONI

Assoluta:l’herpes simplex Relativa:infezioni acute e croniche (specialmente morbillo) gravidanza diabete mellito ipertensione ulcera peptica osteoporosi anastomosi intestinali recenti, diverticolite tendenze psicotiche insufficienza renale scompenso cardiaco congestizio, tranne quello secondario alla cardiopatia reumatica attiva I vaccini vivi sono controindicati nel corso del trattamento con corticosteroidi.

PRECAUZIONE DURANTE L’USO

I pazienti vanno osservati per la comparsa di:

• iperglicemia • glicosuria • ritenzione di sodio e edemi • ipertensione • ipokalemia • ulcera peptica • osteoporosi • infezioni