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LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT & SOINS
DE SANTE (EDQM) ET MISSIONS. LE CERTIFICAT DE CONFORMITÉ À LA PHARMACOPÉE EUROPÉENNE ET
LE PROGRAMME D’INSPECTION DES FABRICANTS DES MATIÈRES PREMIÈRES.
Procédure de Certification de Conformité
aux monographies de la Ph. Eur (CEP)
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Hélène BRUGUERA
Responsable de la Division Certification
EDQM, Strasbourg
L’EDQM
• Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments
• Une Direction du Conseil de l’Europe = organisation internationale travaillant sur la promotion des droits de l’Homme, de la démocratie et de l’état de droit
• Basée à Strasbourg
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Interactions européennes
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EMA (London) Coordinates scientific resources
from MS
DG Health & Consumers (Brussels)
Pharmaceutical legislation
EDQM (Strasbourg) European Pharmacopoeia
OMCL Healthcare Certification
National Authorities EU & non-EU
Licensing Authorities Inspection
Control Laboratories Pharmacopoeia
Council of Europe
European Union
La Pharmacopée Européenne
• Une Pharmacopée commune pour 37 états membres (+EU) + 28 observateurs
• Chapitres généraux, monographies générales et individuelles
• Standards légaux applicables à la même date dans tous les états membres
• 50 ans en 2014, 8è édition (9ème en janvier 2017)
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Contenu de la Ph. Eur: >2200 Monographies et 330 chapitres généraux
Biologicals 3,4%
Chemicals 53,7%
Dosage forms 3,0%
Herbals 11,0%
Fats 5,1%
Radiopharm. 2,9%
Human vaccines 4,7%
Vet. Vaccines 4,7%
Plastics 2,1%
Blood deriv. 1,8%
Antibiotics 6,2%
Gases 0,8%
Homoeopathy 0,5%
La Procédure CEP
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Bases légales
• Directives européennes 2001/83/EC et 2001/82/EC:
- les monographies de la Ph. Eur. sont obligatoires
- démonstration que la qualité d’une substance est correctement contrôlée par la monographie
- impuretés « additionnelles »: déclarées et limitées par une méthode appropriée
• L’existence des CEPs est reconnue légalement depuis 2003 via ces directives
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• La procédure permet
- Une évaluation centralisée, reconnue par les autorités d’enregistrement des 37 états membres de la Ph. Eur + Australie, Singapour, Canada, Afrique du Sud, Tunisie,…
- De recueillir les informations nécessaires pour la mise à jour des monographies
- Pour l’Industrie: une garantie de la protection des informations
- Pour tous les utilisateurs: facilite la gestion du dossier d’AMM
• Régie par Resolution AP-CSP (07) 1 du Conseil de l’Europe
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Pourquoi les CEPs
Guideline Européen « Summary of Requirements for Active Substances in the
Quality part of the dossier» CHMP/QWP/297/97 Rev 1 corr
Décrit 3 modalités de soumission des informations relatives à la substance active dans le dossier AMM:
• Procédure de Certification
• Active Substance Master File (ASMF)
• Données complètes de fabrication dans le dossier d’AMM
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Principes de la procédure
• Démontrer la capacité d’une monographie à contrôler une source de substance
• Le CEP remplace les parties correspondantes du CTD 3.2.S
• Optionnelle
• Ouverte à tous les fabricants, quelque soit leur localisation
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Champ d’application
• CEP « Chimie » ou « Plante » pour les substances à usage pharmaceutique inscrites à la Ph. Eur:
- Substances Actives
- Excipients
- Plantes et dérivés de plantes
• CEP « EST » pour les produits à risque d’EST
- matières premières
- réactifs, etc
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Hors champ
• Substances non décrites dans Ph. Eur
• Substances biologiques ou biotechnologiques
• Substances issues de tissus humains
• Produits finis ou semi-finis
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Dépôt du dossier
• Formulaire de demande
• Dossier technique en Anglais ou Français
Partie 3.2.S du CTD
QOS
• Redevances
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Comment obtenir un CEP ?
Evaluation du dossier
• A l’EDQM
• 2 évaluateurs (rapporteur et co-rapporteur)
• Rapport confidentiel d’évaluation (Rapport A)
+ si nécessaire:
- Rapport B : demande de révision de la monographie
- Rapport C : demande d’inspection
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Les évaluateurs
• 100 évaluateurs indépendants (25 pays)
- proposés par autorités nationales
- nommés par Comité Directeur
- impartialité garantie par:
• statut (autorités d’enregistrement)
• engagements: confidentialité + conflits d’intérêts
• Rôle: Évaluation des dossiers selon leur expertise (chimie, toxicologie, EST, plantes, stérilité…)
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Déroulement de l’évaluation
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Dossier
CEP délivré
Cycle de vie du dossier
- Demande de révision à
chaque changement
(notification, mineur/majeur)
- Demande de renouvellement
après 5 ans Demande d’infos
complémentaires
Evaluation (2 évaluateurs)
+ TAB si nécessaire
Demande d’inspection
Revision de la monographie
Rejet Transfert aux groupes
d’experts Ph. Eur.
Possibilité de
faire appel
Information des
autorités
Validation technique et
administrative
Principes d’évaluation des dossiers
• Basés sur les guidelines internationaux (ICH) et européens (CHMP):
Impuretés (ICH Q3A, mutagènes ICH M7), solvants (Q3C), catalyseurs (CHMP- bientôt ICH))
Stabilité (ICH +CHMP)
Monographie Générale « Substances à usage pharmaceutique (2034)
EST (CHMP/CVMP = Ph. Eur. 5.2.8)
• Guidelines EDQM “Contenu du dossier” (publics, site web EDQM)
• Guidelines EDQM “Guideline d’évaluation” (restreints)
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Le CEP
• Certifie que la qualité d’une substance donnée, obtenue selon un procédé de synthèse et par un fabricant donnés, est convenablement contrôlée par/satisfait aux exigences de la monographie de la Ph. Eur. (+ tests additionnels si nécessaire)
• Ne garantit pas la conformité d’un lot particulier (ne remplace pas un certificat d’analyse)
• N’est pas un certificat GMP
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• Numéro de référence (ex R0-CEP 2000-001-Rev01)
• Titre: définition de la substance + grade si approprié
• Détenteur,
• Site(s) de fabrication (en annexe)
• Monographie(s) de reférence
• Date de début de validité
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Comment lire un CEP
CEP Chimie
• Impuretés/ Solvants/Catalyseurs
- Limites et méthodes de test
• Conditionnement
• Période de recontrôle (si approuvée)
• Test/Mention particulière pour grade
• Utilisation de matériaux d’origine animale
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CEP EST
• Fait référence à la monographie générale “Produits à risque EST”
• Animaux et nature des tissus utilisés
• Pays d’origine des animaux
• Le cas échéant le procédé de fabrication (ex. Gélatine)
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CEP Plante
• Impuretés/ Solvants
Limites et méthodes de test
• Pour les extraits:
DER (« Drug Extract Ratio »)
Excipients
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CEP et demande d’AMM
• Le CEP remplace une grande partie de la section 3.2.S du CTD
• Données supplémentaires nécessaires:
Certificats d’analyse
Données de stabilité si une période de re-contrôle n’est pas mentionnée sur le CEP
Caractéristiques physico-chimiques (ex. taille de particules) si pas de grade sur le CEP
Données pour l’usage spécifique de la substance (ex. usage parentéral). L’évaluation à l’EDQM est faite selon l’usage général de la substance
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Révisions des CEPs
• Une fois le CEP délivré, son cycle de vie doit être géré!
• Tout changement au dossier doit être notifié à l’EDQM:
Notifications, révisions mineures, majeures
⟶ Evaluation et révision du CEP ou approbation
• Mise à jour suite aux révisions des monographies ⟶ Mise en conformité du dossier si nécessaire ⟶ Révision du CEP ou
approbation
• Après 5 ans, renouvellement (à la demande du détenteur). Le
CEP est valable ensuite sans limite, à condition que le dossier
soit maintenu à jour
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CEP et variation des AMMs
• Le titulaire du CEP doit informer ses clients des changements faits
• Mise à jour des AMM concernées
• En UE, la classification des variations AMM (cf. ”Guideline on
variations to MA”) prévoit la soumission des CEPs – procédure simplifiée
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Le programme d’inspection de l’EDQM
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Le programme d’inspection
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• Bases légales:
En Europe, le fabricant du médicament est responsable de la qualité et de la conformité aux BPF des substances actives utilisées doit auditer et qualifier ses fournisseurs
Les autorités sont chargées de vérifier la mise en application de la réglementation en inspectant certains sites « à risque »
La commission Européenne a donné mandat à l’EDQM pour établir un programme d’inspection des sites couverts par un CEP
Le programme d’inspection (2)
• Inspection avant ou après délivrance du CEP
• Programme focalisé sur l’Asie (cf. répartition des titulaires de CEPs)
• Sélection des sites à inspecter, basée sur une analyse du risque:
Demande des évaluateurs
Facteurs substance: coûts de fabrication, propriétés, utilisation, produits stériles
Facteurs site: historique d’inspection, taille etc
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L’inspection EDQM
• Inspections réalisées avec la collaboration d’inspecteurs des autorités UE/MRA
Un réseau de 30 inspecteurs, 15 pays
Pour chaque inspection: équipe de 2 inspecteurs (1 EDQM + 1 national)
Inspecteurs locaux toujours invités
• Durée # 3 jours
• L’inspection couvre conformité au dossier et conformité aux BPF
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Les résultats
• Conclusion positive:
Attestation d’inspection EDQM
Certificat BPF établi par l’inspecteur UE (base publique EudraGMP): http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/index.do
La société entre dans le programme de ré-inspection (fréquence 2-5 ans, en fonction du résultat de l’inspection)
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Les résultats (2)
• Conclusion négative (déficiences critiques):
Actions sur les CEPs et les dossiers concernés: suspension, annulation, clôture de dossier
“Statement of Non-Compliance” établi par l’inspecteur UE (public, EudraGMP)
Information sur le site web EDQM (page dédiée):
https://www.edqm.eu/en/CEP-suspensions-withdrawals-restorations-1536.html
Information des partenaires internationaux
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Les résultats (3)
• Actions sur les AMM et les produits en cas de CEP non valide:
Décidées par les autorités nationales de santé (actions coordonnées)
Variation pour remplacer ou supprimer le fournisseur
Décisions sur les produits du marché prises en fonction des risques pour la santé publique
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Collaboration internationale
• But = éviter les duplications d’inspections
• Echange d’information
Routine pour la supervision des sites couverts par un CEP
Utilisation des certificats BPF ou des Non-Conformités émises par les autorités UE
Coordination des actions avec UE en cas d’information d’un partenaire international (USFDA)
• Inspections jointes (3 en 2015, avec USFDA, TGA, OMS)
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Quelques chiffres
• 6500 dossiers reçus depuis le début de la procédure (350 à 400 nouveaux dossiers/an, ~ 1600 révisions/an)
• 4200 CEPs valides
• 1000 monographies de substances concernées
• Plus de 1100 fabricants répartis dans 50 pays différents
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Quelques chiffres
• Environ 60 sites couverts par le programme d’inspection par an:
35 inspections
25 sites par échange d’information
• Taux de non-conformité #20%
• > 50% des sites de l’Inde+Chine ayant un CEP ont été couverts
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Diversité géographique des titulaires
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Pour en savoir plus…
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Site web de l’EDQM
www.edqm.eu
• Procédures, lignes directrices, documents, news • Questions générales : FAQs, HelpDesk
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Comment savoir si un CEP est valide ?
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• Base de données en ligne
Numéro du CEP Statut
Nom du détenteur
Date de délivrance
Comment savoir si un CEP est valide ?
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Merci de votre attention
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www.edqm.eu [email protected]