la fiÈvre mÉditerranÉenne familiale (fmf) en 2019 · 2019. 6. 30. · la fiÈvre...
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LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019
Dr Sophie Georgin-Lavialle et Pr Gilles Grateau
Service de médecine interne, Hôpital Tenon
Centre de référence des maladies auto inflammatoires et des amyloses
Mardi 21 Mai 2019
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TENON
NECKER
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PLAN
1. FMF classique
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose AA de la FMF
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PLAN
1. FMF classique
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose
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Mais également :
Arabes du Moyen Orient, Kurdes, Druzes, Libanais, Italiens, Grecs et Juifs
ashkénazes
Maladie autosomique récessive liée au gène MEFV
codant la pyrine/marénostrine
Principalement
Juifs
sépharades, Arméniens,
et Turques
EPIDEMIOLOGIE
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• Début avant 20 ans dans 90% des cas
• Poussées fébriles récurrentes 38,5-40°C, < 72h
Drenth JP, 2001
• Facteurs déclenchants Activité physique
Stress émotionnel
Infections intercurrentes
Changement de température
Menstruations
• Prodromes• « gêne » au site de la crise
• Anomalies neuropsychiques (irritabilité)
• Sensation de vertige, boulimie ou dysgueusie
CLINIQUE
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Fièvre (100%)
1-Douleurs abdominales(95%)
2-Arthralgies(50-75%)
4-Douleurs thoraciques(30%)
5-Myalgies (20%)
3-Atteinte cutanée (30%)Pseudoerysipèle de cheville
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Fièvre (100%)
1-Douleurs abdominales(95%)
2-Arthralgies(50-75%)
4-Douleurs thoraciques
(30%)
5-Myalgies (20%)
3-Atteinte cutanée (30%)Pseudoerysipèle de cheville
temps
Fièvre
40-
≈ 2-4 jours
Durée de la crise
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Turkish FMF study group, 2005
« Pseudo-érysipèle »
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British J Rheumatology 1997
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LES PROTÉINES DE LA RÉACTION INFLAMMATOIRE: CINÉTIQUE
Gabay, NEJM 1999
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Critères de Tel Hashomer
Critères majeurs
1. Épisodes fébriles récurrents avec péritonite, arthrite ou pleurésie
2. Amylose de type AA sans cause identifiée
3. Réponse favorable à un traitement continu par colchicine
Critères mineurs
1. Épisodes fébriles récurrents
2. Pseudoérysipèle
3. FMF chez un parent du 1er degré
Diagnostic positif de FMF si :
• Présence de 2 critères majeurs
• Ou présence de 1 critère majeur et 2 critères mineurs
Critères de Yalçinkaya (pédiatriques)
Fièvre T° axillaire > 38°C, 6-72h, ≥ 3 accès
Douleur abdominale 6-72h, ≥ 3 accès
Douleur thoracique 6-72h, ≥ 3 accès
Arthrite 6-72h, ≥ 3 accès, oligoarthrite
Histoire familiale de FMF
Diagnostic positif si 2 présence de 2 critères
Critères simplifiés de Livneh
Critères majeurs
• Accès typiques récurrents (au moins 3) avec fièvre > 38°C et d’une durée de 12 à 72h
– péritonite (généralisée)
– pleurésie (unilatérale) ou péricardite
– monoarthrite (hanche, genou, cheville)
– fièvre isolée
– accès abdominal incomplet
Critères mineurs
• Accès incomplet touchant un ou plus des sites suivants :
– thorax
– articulation
• Douleurs des membres inférieurs à l’effort
• Réponse favorable à un traitement par colchicine
Diagnostic positif de FMF si :
• Présence de 1 critère majeur
• Ou présence de 2 critères mineurs
CRITERES CLINIQUES DE FMF
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 +++Exons
Principales mutations pathogènes
Maladie
Transmission
FMF +++
Autosomique Récessive +++
Origine Méditerranéenne
M694VM694IM680IV726AI692delK695R
Georgin-Lavialle, Rev med Int 2018
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 +++Exons
Principales mutations pathogènes
Maladie
Transmission
FMF +++
Autosomique Dominante
Autosomique Récessive +++
Origine Espagne
H478Y
Turquie, Pays Bas, Angleterr
e
T577ST577NT577A
Angleterre
M694del
Méditerranéenne
M694VM694IM680IV726AI692delK695R
Georgin-Lavialle, Rev med Int 2018
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Recommandations européennes pour le diagnostic de FMF
Ann Rheum Dis, fev 2015
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Du neuf avec du vieux
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La fièvre méditerranéenne familiale
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Ratner, Plos Pathogen, 2016; Chae ISSAID 2019
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PLAN
1. FMF classique: et l’amylose??
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose
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AMYLOSE AA ET MALADIES INFLAMMATOIRES
Prévalence de l’amylose au cours du temps (%) Grateau, Nat Rev Rheum 2013
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MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’AMYLOSE AA
Rein +++Protéinurie, insuffisance rénaleOedèmes, syndrome néphrotique
Tube digestifPerte de poids, troubles fonctionnels, hémorragie digestive
Foie hépatomégalie, cholestase
Glandes endocrinesinsuffisance surrénaliennee, goitre thyroïdien
Système hématopoïétiquesplénomégalie
Lachmann, NEJM, 2007
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Histoire naturelle de la néphropathie de l’amylose AA
Heller 1961
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TRAITEMENT PREVENTIF PAR LA COLCHICINE
Livneh, Arthritis
Rheum 1994;
Zemer, NEJM, 1986
EFFICACE: 98% DOSE > 1,5 mg/j
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PLAN
1. FMF classique
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose
![Page 27: LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 · 2019. 6. 30. · LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 Dr Sophie Georgin-Lavialle et Pr Gilles Grateau Service](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071114/5fee71f768f6603fde79a355/html5/thumbnails/27.jpg)
MUTATIONS GÉNÉTIQUES ASSOCIÉES AUX MAI
1997 1999 2001 2002 2005 2006 2008 2009 2010 2011
FMFMEFV
TRAPSTNFRSF1A
MKDMVK
BLAUNOD2
CAPSNLRP3
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MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES
NeutrophileCellule
Dendritique myéloïdeMacrophageCellules natural killer
MastocyteBasophileÉosinophile
Signaux de danger
Inflammasomes : pyrine, NLRP3+
Cytokines pro-inflammatoires IL1, IL6, IL18+
Définition des maladies auto-inflammatoires
Désordre de l’immunité innée
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PHYSIOPATHOLOGIE
Mutations gène MEFV
=> Code protéine pyrine (inflammasome)
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• 3 domaines• B30.2ou SPRY, concentre les mutations
• Bbox
• PyD (domaine pyrine):• partie effectrice
• Similaire de la terminaison de plusieurs NLR
N-terminal
C-terminal
B30.2/SPRY
Bbox
PyD
PYRINE
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pyrine
ASC
Pro caspase 1
Pro-caspase active
Pro IL1bêta IL1bêta active
Déclencheur, toxines de : • Clostridium difficile• V. parahémolyticus• H. Somni• C. botulinium• B. cenocepacia
INFLAMMASOME PYRINE
IL1 bFièvre
Inflammation
Apoptose
Crises = activation des PNN sur les séreuses
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RhoGTP
PKN1/2
+
+
Pyrine déphosphorylée engagée dans l’inflammasome
PPyrine
-
PKN1/2
-
-
Protéine 14-3- 3
Pro IL-1 β IL-1 β active
Caspase 1
ASC
Inhibiteurs des RhoGTP(Ex Toxine de clostridium difficile)
Pyrine phosphorylée inactivée par la protéine 14-3-3
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PAAND: Pyrine Associated Autoinflammation with Neutrophilic Dermatosis
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![Page 35: LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 · 2019. 6. 30. · LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 Dr Sophie Georgin-Lavialle et Pr Gilles Grateau Service](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071114/5fee71f768f6603fde79a355/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 · 2019. 6. 30. · LA FIÈVRE MÉDITERRANÉENNE FAMILIALE (FMF) en 2019 Dr Sophie Georgin-Lavialle et Pr Gilles Grateau Service](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071114/5fee71f768f6603fde79a355/html5/thumbnails/36.jpg)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 +++Exons
Principales mutations pathogènes
Maladie
PAAND Pyrin Associated
Autoinflammationwith Neutrophilic
Dermatosis
TransmissionAutosomique
Dominante
FMF +++
Autosomique Dominante
Autosomique Récessive +++
Origine Belgique, France Angleterre, Liban
Espagne *
S242RE244K*
Espagne
H478Y
Turquie, Pays Bas, Angleterr
e
T577ST577NT577A
Angleterre
M694del
Méditerranéenne
M694VM694IM680IV726AI692delK695R
Adapté de Georgin-Lavialle, Rev med Int 2018
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Un modèle d’activation de l’inflammasome de la pyrine
Awad et al. Pharmacol Ther 2018
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 +++Exons
Principales mutations pathogènes
Maladie
PAAND Pyrin Associated
Autoinflammationwith Neutrophilic
Dermatosis
TransmissionAutosomique
Dominante
FMF +++
Autosomique Dominante
Autosomique Récessive +++
Origine Belgique, France Angleterre, Liban
Espagne *
S242RE244K*
Espagne
H478Y
Turquie, Pays Bas, Angleterr
e
T577ST577NT577A
Angleterre
M694del
Méditerranéenne
M694VM694IM680IV726AI692delK695R
Pakistan
S208T
Autosomique Récessive
PAAHePyrin Associated
Autoinflammationwith
Hypereosinophilia
Adapté de Georgin-Lavialle, Rev med Int 2018
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PLAN
1. FMF classique
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose
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BUT DU TRAITEMENT PAR COLCHICINE
• 1- Prévenir les crises
• 2-Prévenir la formation de l’amylose qui est une maladie « invisible »
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• Dose de départ: 1 mg/j
• Augmenter par paliers de 0,5mg chez adulte Durée des paliers: 3 mois
• Dose maximale au long cours: 2,5 mg/j (parfois 3 mg/j moins de 3 mois avec surveillance accrue des EI
• Dose à adapter à la fonction rénale ou hépatique et chez les sujets très âgés
• Interactions médicamenteuses: macrolides, pristinamycine: risque de toxicité grave
PRESCRIPTION
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• Bien tolérée aux doses utilisées– fractionnement de la dose si diarrhée– Innocuité chez l’enfant, la femme enceinte ou allaitante
• Interactions médicamenteuses (CYP3A4)– Macrolides (risque de toxicité de la colchicine)– Ciclosporine (neuromyopathies), statines (myopathies)– AVK (risque hémorragique)
A SAVOIR
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Pyr 14.3.3
Membrane cellulaire
Rho GTPaseRho A activateur
PKN
inflammation
Rho A activateur inactif
colchicine
Xu and Yang, 2014, Nature
PHYSIOPATHOLOGIE MUTATIONS PYRINE
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DÉFINITION DE LA COLCHICINORÉSITANCE
• Persistance d’au moins une crise par mois sur 6 mois
• Conduite à tenir:
-Confirmer le Dg de FMF
-Eliminer cause banale d’infection intercurrente
- S’assurer de la compliance à pleine dose depuis 3 à 6 mois
-Observer et documenter la récurrence des crises sous colchicine à dose adéquate
-Ajouter une biothérapie anti Il-1
Ozen et al EULAR recommandation for FMF, ARD, 2016Gul, Best pract res clin rheum, 2016
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BIOTHÉRAPIES: alternatives ? à la colchicine
• En cas de non réponse ou EI grave (neuromyopathie), malgré des doses maximales:
• Vérifier l’observance +++++++
• Critères de colchinorésistance
• Biothérapies • Anti IL1:
• pas d ‘AMM Anakinra
• AMM Canakinumab
• Anti IL6• Pas d’AMM Tocilizumab
Gul, 2016; Gul and Kone-Paut 2017
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PLAN
1. FMF classique
2. Inflammasome pyrine
3. Traitement de la FMF
4. Aspects actuels de l’amylose AA de la FMF
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FMF: impact de la colchicine sur la survenue d’amylose
t
1967 2012
28
11
Fréquence AAdans la FMF %
Sohar, Am J Med, 1967 Akar, Medicine, 2012
1972
Colchicine
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FMF: SURVIE EN CAS D’ AMYLOSE AA
Akar, Medicine, 2012
Amylose
Mortalité significativement associée à l’amylose dans la FMF (1% sur une série de 650 turques) p<0.001
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• Patients FMF adultes (n=38)
• => sex ratio = 1 (19F/19M)
• Familles consanguines (n=3)
• Origine ethnique:
RESULTATS: PATIENTS
Juifs séfarades45%
Arméniens26%
Arabes16%
Turques5%
Georgie2%
Russie3%
Liban3%
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CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
• FMF: Tous les patients ayant eu un séquençage de MEFV(75%) avaient 2 mutations non ambiguës dans l’exon 10 (M694V).
• AAA: organes atteints• Rein (n=38)
• Glandes salivaires accessoires (n=14)
• Tube digestif (n=8)
• Coeur (5 suspicions cliniques- une confirmation histologique)
• Goitre thyroidien(n=5) - clinique
• Vessie (n=1)
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AGE MEDIAN AU DIAGNOSTIC
tAge médian au diagnostic de FMF
années210 62
tannées
40 69
tannées
52 79
24
Age médian au diagnostic AA
Age médian à l’inclusion dans l’étude
33
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DELAI MEDIAN ENTRE LE DIAGNOSTIC DE FMF ET AAA
tDiagnostic FMFannées
21 62
tannées
40 6924Diagnostic AA
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• Colchicine: 26 patients, dose médiane: 1 mg/j.
• Biothérapie: 12 patients, anti interleukin-1, anakinra (32%)
=> Stabilisation de la fonction rénale dans tous les cas sauf un.
=>chez lui, anakinra remplacé par canakinumab
=> Greffe rénale: n=3
• Un patient a reçu un anti TNF: inefficace
TRAITEMENT
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• 11 patients (29%): greffe rénale (un seul échec)
un patient a été transplanté il y a 19 ans avec une bonne efficacité à ce jour
• 20 patients (53%) ont eu besoin d’être dialysés.
5 ont finalement été greffés d’un rein
2 ont reçu de l’anakinra
TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE RENALE
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• Cinq décès (13%)
Avant 2010
Aucun n’a pu bénéficier d’une biothérapie
Aucun n’a pu être greffé rénal
Tous avaient un traitement antiinflammatoire insuffisant
MORTALITE
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FACTEURS DE RISQUE AMYLOSE DE LA FMF EN 2019
• Pas accès à la colchicine
• Observance limitée
• Dose insuffisante
• Pays d’origine (Arménie, Géorgie, Turquie)
• Génotype M694V/M694V
• Génotype SAA1.1/SAA1.1
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TAKE HOME MESSAGES
• Prévention: +++++
- nécessité d’un Dg précoce de FMF
- prise de colchicine: observance et posologie adéquate
- surveillance de l’inflammation (biannuel)
• Détection précoce de l’amylose (protéinurie annuelle)
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Centre de référence des maladies autoinflammatoires et des amyloses inflammatoires
MERCI DE VOTRE ATTENTION
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Centre de référence des maladies autoinflammatoires et des amyloses inflammatoires
[email protected]@aphp.fr
MERCI DE VOTRE ATTENTION