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“La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO”
Fossano (CN), 22/23 novembre 2013Palazzo Righini
www.docvadis.it/[email protected]
NAO: dalle Linee Guida alla pratica clinica
Dott. Sergio AgostiCardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)
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TAO e NAO nell’FA in Europa
•Warfarin: 1960•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013•Apixaban (Eliquis): 2014?•Edoxaban (Lixiana): 2015?
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A new era of anticoagulation?
Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141
WOULD
WARFARIN
BE
APPROVED
TODAY?
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Guidelines for AF management
5
ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol 2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S; http://www.nice.org.uk/ta249
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Camm AJ et al. Eur Heart J
Yes
Atrial fibrillation
Valvular AF*
<65 years and lone AF (including females)
Assess risk of strokeCHA2DS2-VASc score
Assess bleeding risk (HAS-BLED score)
Consider patient values and preferences
No antithrombotictherapy
Oral anticoagulant therapy
NOAC VKA
0 1
No (i.e. nonvalvular)
Yes
No
≥2
ASA??
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Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA…..
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A quali pazienti somministrare Dabigatran
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RE-LY® – Criteri di inclusione
1. FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensioneEzekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
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Piano Terapeutico
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Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
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TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1497 1450 1411 1144 649 274Dabigatran 110 mg1509 1469 1427 1164 699 283Dabigatran 150 mg1504 1445 1395 1094 640 242Warfarin
Number at risk
cTTR <57.1%
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1524 1477 1440 1169 783 3791526 1493 1453 1192 801 3941514 1476 1438 1175 752 351
cTTR 57.1–65.5%
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0Follow-up (yrs)
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1474 1456 1420 1142 760 370Dabigatran 110 mg1484 1419 1419 1153 761 369Dabigatran 150 mg1487 1458 1436 1150 755 359Warfarin
Number at risk
cTTR 65.5–72.6%
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1482 1444 1405 1108 730 3471514 1487 1437 1135 750 3671509 1476 1440 1166 737 366
Follow-up (yrs)
cTTR >72.6%
WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg
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TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING
WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mgC
um
ula
tive h
aza
rd r
ati
o
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin
Number at risk
cTTR <57.1%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
149715091504
144314481430
139813991371
113511351065
647680614
274276231
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
cTTR 57.1–65.5%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
152415261514
146514671460
141614161403
113911601140
753774729
362377333
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0Follow-up (yrs)
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin
Number at risk
cTTR 65.5–72.6%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
1474 1445 1392 1108 736 3641484 1415 1372 1105 715 3431487 1445 1398 1121 725 344
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5Follow-up (yrs)
cTTR >72.6%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
1482 1438 1385 1087 706 3361514 1455 1399 1109 716 3501509 1452 1411 1129 714 354
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
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TTR subgroup analysis: intracranial bleeding
cTTR
Dabigatran
110 mg
Dabigatran
150 mgWarfarin
Dabigatran 110 mgvs warfarin
Dabigatran 150 mgvs warfarin
Rate per100
person-yrs
Rate per100
person-yrs
Rate per100
person-yrs
HR(95% CI)
P value*(interactio
n)
HR (95% CI)
P value*(interaction
)
<57.1%
0.28 0.34 0.64 0.43(0.19–1.00)
0.53 (0.25–1.15)
57.1–65.5%
0.30 0.42 0.93 0.31(0.15–0.66)
0.45(0.24–0.88)
65.5–72.6%
0.13 0.24 0.67 0.20(0.07–0.58)
0.35(0.15–0.82)
>72.6%
0.21 0.30 0.77 0.27(0.11–0.66)
0.71 0.39(0.18–0.84)
0.89
*Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variablecTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; INR = international normalized ratio; TTR = time in therapeutic range Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975–83
Reduced risk of intracranial bleeding with both doses vs warfarin, irrespective of centre-based INR control
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Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
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Tasso di ictus
182 / 6,015134 / 6,076 199 / 6,022
Tasso a
nn
uale
(%
)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin
1,53
1,11
1,69
RRR34%
RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–
1,11)p<0,001 (non-inferiorità)
.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
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CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM
BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.
Annual rate (%)
CHADS2 score
D 110 mg BID
D 150 mg BID
Warfarin
0–1 1.06 0.65 1.05
2 1.43 0.84 1.38
3–6 2.12 1.88 2.68
P=0.82
0.5 1.0 1.5Dabigatran better
Warfarinbetter
0 2.0
D 150 mg BID vs. warfarin
P=0.44
0.5 1.0 1.5Dabigatran better
Warfarinbetter
0 2.0
D 110 mg BID vs. warfarin
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Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
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Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
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Cellule intestinali
P-gp
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
Metab
Dabigatran etexilato
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran
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Dabigatran
Metab
Livelli plasmatici di Dabigatran
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
P-gp
Cellule intestinali
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Dabigatran etexilate e glicoproteine-P
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoproteinDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Verapamil (forte P-gp inibitore)Amiodarone (forte P-gp inibitore)Chinidina (forte P-gp inibitore)Claritromicina (forte P-gp inibitore)
UTILIZZO CON CAUTELA
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• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
• DRONEDARONE
CONTROINDICAZIONE
Dabigatran etexilato
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Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
![Page 26: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/26.jpg)
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
![Page 27: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/27.jpg)
Ictus emorragico
6.015 6.076 6.022
Nu
mero
di even
ti
0
10
20
30
40
50
140,12%
120,10%
450,38%
RRR69%
RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)p<0,001 (superiorità)
Warfarin
RRR74%
D110 mg BIDD150 mg BID
RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)p<0,001 (superiorità)
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
![Page 28: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/28.jpg)
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie Emorragie cerebralicerebrali
Ictus emorragico
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Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a
Dabigatran
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1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.2.Controlli cliniciControlli clinici
3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
![Page 31: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/31.jpg)
“Stressare” l’importanza della doppia somministrazione/die,
durante i pasti
![Page 32: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/32.jpg)
32
Evento avverso (%)Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
Dispepsia* 11.8 11.3 5.8
Dispnea 9.3 9.5 9.7
Vertigini 8.1 8.3 9.4
Edemi periferici 7.9 7.9 7.8
Affaticabilità 6.6 6.6 6.2
Tosse 5.7 5.7 6.0
Dolore toracico 5.2 6.2 5.9
Artralgia 4.5 5.5 5.7
Mal di schiena 5.3 5.2 5.6
Rinofaringite 5.6 5.4 5.6
Diarrea 6.3 6.5 5.7
Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6
Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
RE-LY®: eventi avversi più comuni
![Page 33: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/33.jpg)
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
How to manage dyspepsiaAll‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPIPrendere in considerazione i PPI
Come gestire la dispepsia
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Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
Dabigatran etexilato
![Page 35: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/35.jpg)
RE-LY® – Sicurezza
![Page 36: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/36.jpg)
Cosa fare in caso di dimenticanza
![Page 37: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/37.jpg)
The 6-hour ruleTime since missed dose Recommendation
<6 hours The patient should take the ‘missed’ dose
>6 hours The patient should wait until their next scheduled dose
![Page 38: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/38.jpg)
Conoscere la funzione renale del paziente
(clearance creatinina)
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Funzione Funzione renale renale prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia
Dabigatran etexilato
80% di Dabigatran escreto per via renale
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La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento
- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa
(CrCl <30 mL/min) - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere
considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento
*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento
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Peso (Kg) x (140 – età)
Formula di Cockcroft e Gault
Creatininemia (mg/dl) x 72X 0.85 (donne)GFR (ml/min):
Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min
![Page 42: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/43.jpg)
Decidere la dose giusta
![Page 44: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/44.jpg)
BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart AssociationAdapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
>50 mL/min
Age <75 years
Patient has risk factors for
stroke
Estimated CrCl
Contraindicated in the EU
(<75 mg BID dose in USA if
CrCL 30–50 mL/min)
<30 mL/min 30–50 mL/min
150 mg BID
110 mg BID
High bleeding risk
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
Age 75–80 years
110 mg BID
High bleeding risk
Age >80 years
Recommended doseDose can be considered
Risk factors include: •Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism •Left ventricular ejection fraction ≤40 •Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2•Age ≥75 years •Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension
Interazioni con alcuni farmaci
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DABIGATRAN RIVAROXABAN
ClCr <15 ml/min non raccomandato non raccomandato
ClCr 15-30 ml/min non raccomandato (75 mg BID in USA)
ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID
ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die
ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die
Dosaggio NAO nell’IR
![Page 46: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/46.jpg)
Dosaggio NAO nell’IR
APIAXBAN
Se due di tre:• età >80 anni• Creatinina > 1,5 mg/dl• peso <60 Kg
Utilizzare 2,5 mg BID
Altrimenti 5 mg BID
![Page 47: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/47.jpg)
1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.3.Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
![Page 48: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/48.jpg)
Controlli clinici: QUANTI?
![Page 49: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/49.jpg)
Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF
Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice
up to 56 000 patients
2200 sites
up to 50 countries
![Page 50: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/50.jpg)
Controlli clinici: COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
![Page 51: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/51.jpg)
Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere
Controlli clinici:
![Page 52: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/52.jpg)
NO Monitoraggio - SI NO Monitoraggio - SI MisurazioneMisurazione
Dabigatran etexilato
![Page 53: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/53.jpg)
Dabigatran etexilato
80% di Dabigatran escreto per via renale
Funzione Funzione renale renale almeno una almeno una volta volta all’annoall’anno
![Page 54: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/54.jpg)
1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
![Page 55: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/55.jpg)
Come gestire lo switch
![Page 56: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/56.jpg)
INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Warfarin Dabigatran
LMWH dabigatran
Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista
somministrazione di LMWH
Start dabigatran al momento della
sospensione
Infusione continua dabigatran
![Page 57: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/57.jpg)
Warfarin NAO
Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità:
• INR<2 per Dabigatran e Apixaban• INR<3 per Rivaroxaban• o unificare tutti a INR<2?
![Page 58: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/58.jpg)
O unificare tutti a INR<2?
• ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO-experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1
• nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE2
1 Ann Inter Med 2013; 158; 861-8682 Circulation 2010; 122: 2246-53
![Page 59: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/59.jpg)
Dabigatran Warfarin
NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran
Funzione renale (ClCr)
Start Warfarin 3 gg prima
della sospensione di
dabigatran
Start Warfarin 2 gg prima
della sospensione di
dabigatran
ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min
• possono essere necessari 5-10 giorni per ottenere INR>2
• inibitori fattore X alterano INR- necessità di controllare INR
24 ore dopo ultima dose NAO
![Page 60: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/60.jpg)
Switching tra i NAO
• problemi GI con il Pradaxa• Mancanza di efficacia (Apixaban non è superiore per lo stroke ischemico)• allergie
![Page 61: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/61.jpg)
Cardioversione
![Page 62: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/62.jpg)
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM
BID = twice daily.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
n: 672 664
Dabigatran150 mg BID
Warfarin0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
Str
oke/s
yste
mic
em
bolism
(%
)
P=0.71
P=0.40
647
Dabigatran110 mg BID
0.3
![Page 63: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/63.jpg)
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE
BID = twice daily.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
0.15
Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
TEE
Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
00.15
0.62
0.300.45
Str
oke/s
yste
mic
em
bolism
(%
)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
NO TEE
![Page 64: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/64.jpg)
Quale gestione in ambito chirurgico
![Page 65: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/65.jpg)
• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di due anni
• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti
• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco
• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)
Dabigatran: chirurgia elettiva
![Page 66: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/66.jpg)
Dabigatran: chirurgia elettiva
A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale
Per la sua rapida insorgenza d’azione e di cessazione, nella maggior parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy
*Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a: chirurgia cardiaca, neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore
Quando sospendere Dabigatran:
Funzionalità renale (CrCl in mL/min)
Rischio standard di sanguinamento
Elevato rischio di sanguinamento*
≥80 24h prima 2 giorni prima
≥50 to <80 1–2 giorni prima 2–3 giorni prima
≥30 to <50 2–3 giorni prima (>48h) 4 giorni prima
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Quando ricominciare i NAO dopo intervento chirurgico
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Emostasi immediata e completa, anestesia epidurale o puntura
lombare
Riprendere a 6-8 ore dall’intervento
Procedure associate ad immobilizzazione
Iniziare un dosaggio ridotto profilattico per TVP o una
dose intermedia di LMWH 6-8 ore dopo.
Riprendere I NAO 48-72 ore dopo l’intervento se
l’emostasi è raggiunta
![Page 68: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/68.jpg)
In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo l’ultima dose assunta
Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza dell’intervento stesso
Dabigatran: chirurgia d’urgenza
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Sospensione NAO: pre intervento
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Sospensione NAO: pre interventoIN SINTESI
• sospendere Rivaroxaban e Apixaban due giorni prima
• per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina
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Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)
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Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD)
Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8
•Studio su 25 pazienti
•Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH
•Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg
•Ultima dose pre impianto 16 15 ore (range 1-48 h)
•Prima dose post impianto 17 16 ore (range 2-48)
•11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran
•Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica
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Pazienti con SCA
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Nello studio RE-LY®:3,4
– Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio
– Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel
L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID
� I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze
RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti
1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40
Dabigatran: SCA
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Gestione dei pazienti con SCA in NAO
In caso di STEMI:
PCI primaria (approccio radiale)Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO
In caso di NSTEMI:
Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAOScoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina)
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
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DABIGATRAN E IMA….???
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Dabigatran e IMA
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Dabigatran e IMA
ACTIVE-W trial Coumadin vs ASA + clopidogrel
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Protesi meccaniche?
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Cosa fare in caso di complicanza emorragica
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Pazienti con emorragia
Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave
con pericolo di vita
Posticipare la successiva
somministrazione o interrompere il
trattamento
• Trattamento sintomatico• Compressione meccanica • Emostasi chirurgica • Reintegrazione dei liquidi e
supporto emodinamico • Trasfusione di emoderivati • Assunzione orale di
carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima)
• Emodialisi
• Considerare rFVlla o PCC*
• Filtrazione su carbone*
*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.
PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinanteVan Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
E l’antidoto…?
Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti
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Esiste un antidoto?
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•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)
•Ha conformazione simile alla trombina
•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
•Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea
•Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto)
dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
AHA Congress 19/11/2013
• Fase II (145 volontari sani) • ben tollerato • immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione
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Antidoto Fattore X
• Andexanet alfa• Fase II (volontari sani), su apixaban
• Bolo e infusione ev per 2 h• Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto
anicoagulante• Nessun effetto procoagulante
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Sanguinamenti intracranici
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![Page 95: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/95.jpg)
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![Page 97: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/97.jpg)
![Page 98: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/98.jpg)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
![Page 99: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/99.jpg)
TAO e NAO nell’FA in USA
•Warfarin: 1960•Dabigatran (Pradaxa): settembre 2010•Rivaroxaban (Xarelto): novembre 2011•Apixaban (Eliquis): dicembre 2012•Edoxaban (Lixiana): 2015?
![Page 100: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/100.jpg)
VANTAGGI SVANTAGGI
WARFARIN • grossa esperienza• una volta al giorno• antidoto
• stretta finestra terapeutica• monitoraggio• lento onset/offset• interazione con farmaci e alimenti
NAOs • effetto clinico prevedibile, dose-correlato• rapido onset/offset• costo-efficacia• no monitoraggio• basse emorragie IC
• accumulo in IR• mancanza di antidoto• difficile valutazione ematochimica di efficacia
Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90
![Page 101: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/101.jpg)
Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90
VANTAGGI SVANTAGGI
DABIGATRAN • la più lunga esperienza tra i NAO
• effetti collaterali GI• BID• aumento IMA
RIVAROXABAN • una volta al giorno • ITT non inferiore • aumentato R sanguinamenti GI
APIXABAN • beneficio sulla mortalità
• non superiorità per stroke ischemico• BID• minore esperienza
![Page 102: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/102.jpg)
![Page 103: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/103.jpg)
Sospensione NAO: è necessario?
• Non lo è! cataratta, procedure dentali, procedura in corso di NAO o saltare una dose
• Breve sospensione: basso R sanguinamento, colonscopia, procedura in corso di NAO o saltare una dose
• Sospensione senza indicazione a priori sulla ripresa: chirugia generale ed ortopedica
• Bridge therapy
![Page 104: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/104.jpg)
Sospensione NAO: considerazioni
• tipo di chirurgia (basso o alto rischio)• rischio nella sospensione TAO (CHADSVAC)• insufficienza renale• età• altri farmaci• storia di sangionamento
![Page 105: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/105.jpg)
Ritorno a VKA
• peggioramento funzione renale
• scarsa compliance
![Page 106: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/106.jpg)
Ritorno a VKA
• possono essere necessari 5-10 giorni per ottenere INR>2
• inibitori fattore X alterano INR- necessità di controllare INR
24 ore dopo ultima dose NAO
![Page 107: “La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini agostisergio@virgilio.it](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062307/5542eb77497959361e8e1d8e/html5/thumbnails/107.jpg)
Noi siamo anora in un periodo di di apprendimento(per noi stessi) e di educazione (per i colleghi interessati)Le differenze tra i NAO ci possono permettere comunque un accorpamento gestionale in alcuni frangenti
CONCLUSIONI