la maladie cœliaque des de biologie médicale 2012-2013 cours dimmunologie vincent elsermans
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La maladie cœliaque
DES de Biologie médicale 2012-2013 Cours d’ImmunologieVincent Elsermans
La maladie cœliaque en quelques mots
Intolérance au gluten (blé, son, seigle)
Touche enfants et adultes génétiquement prédisposés
prévalence : 1/100 – 1/200 (2,5 F/1 H) Cause la + fréquente de diarrhée par
malabsorption
Diagnostic : suspicion clinique biologie histologie +++
Complications : carences, cancers
Traitement : régime sans gluten à vie (contraignant +++)
Structure de la muqueuse intestinale grêle
Biopsies duodénales : diagnostic de certitude
Kagnoff, Gastroenterology, 2005
Atrophie villositaire
Hyperplasie des cryptes
Infiltrat inflammatoire
A C : normal
B D : maladie cœliaque
Clinique
Symptomatologie classique :- diarrhée- douleurs abdominales- amaigrissement - signes de malabsorption
Majeure partie des
diagnostics : à l’â
ge
adulte
Symptomatologie atypique :
forme pauci-symptomatique : troubles digestifs banals (colopathie fonctionnelle)
révélée par les carences
formes latentes : histologiques pures
Sous-estimation de la
prévalence
Clinique : évolution
Sans traitement :– carences :
pouvant être à l’origine de la suspicion clinique Anémie ostéopénie (50 % des malades au diagnostic) œdèmes (hypoalbuminémie) aménorrhée, troubles de la fertilité neuropathie carentielle…
– cancer : lymphome du grêle
Avec traitement : – disparition des signes cliniques– restauration parfaite de la muqueuse en 12-18
mois
Composante génétique
Population : risque 1 %
Fratrie : risque 10 %
Jumeaux dizygotes : risque 10 %
Jumeaux monozygotes : risque 90 %
Composante génétique
Population : risque 1 %
Fratrie : risque 10 %
Jumeaux dizygotes : risque 10 %
Jumeaux monozygotes : risque 90 %
Au sein d’une fratrie :
- même HLA : 30 %
- 1 haplotype commun : 7 %
- aucun haplotype commun : 0,1 %
Association HLA/maladie cœliaque
90 % des patients MC sont HLA-DQ2– Contre 20 % dans la population générale
Le reste des patients : DQ8
Valable dans toutes les populations et tous les groupes ethniques
Population
Expression de DQ2 ou DQ8
40 %
Maladie cœliaqu
e
1 %
Autres facteurs environnementaux
ou génétiques
Rappel : HLA-DQ
Fait partie du HLA de classe II
Présent sur certaines cellules uniquement : CPA, LyB, LyT activés, monocytes, cellules endothéliales activées
Dessin Lauren Sompayrac
Hétérodimère
DQA1*05/DQB1*02
codé en cis
codé en trans
Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011
Gluten
Pro, Gln
Résistance partielleà la protéolyse
GliadineGliadine
Histologie : médiathèque Rouen
Hypothèse
Ça ne colle pas
Le DQ2 aime plus les résidus acides…
≠
Gliadine : riche en P et Q
Action de la transglutaminase tissulaire
Gliadine déamidée bien présentée par DQ2 et DQ8
Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011
Gluten
Pro, Gln
Résistance partielleà la protéolyse
GliadineGliadine
Histologie : médiathèque Rouen
Transglutaminase
Gliadine déamidée
DQ2
CD4
IL-15IFNTNF
cytokines
Atrophie villositair
e
B
IgA (IgG) : Ac marqueurs de la maladie cœliaque
LyT CD8 cytotoxiques intra
épithéliaux…
CPA
Sérologie cœliaque
Démarche diagnostique classique
Suspicion clinique
Biopsies
Certitude diagnostique
Ac anti-réticuline
Ac anti-gliadine
Ac anti-endomysium
Ac anti-transglutaminase
Intérêts de la sérologie cœliaque
Poser l’indication des biopsies si séro +
Dépistage des cas « à risque » :– fratrie atteinte– pathologie associée :
diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes
Suivi thérapeutique :– Ac disparaissent avec le régime sans gluten
Faire le diagnostic de maladie cœliaque
Arsenal sérologique
Ac anti-réticuline
Ac anti-endomysium
Ac anti-gliadine
Ac anti-transglutaminase
Ac anti-réticuline
Technique d’immunofluorescence indirecte
Issu de www.memobio.fr
Ac anti IgA ou IgG ou…
Ac anti-réticuline : IgA ou IgG (1970)
Sur « triple substrat » (estomac, foie, rein de rat) : aspect de fibres musculaires lisses en « bas résille » sur foie et rein
Se <50 % !!! à oublier pour le diagnostic de maladie cœliaque
Justifient des examens complémentaires si découverte fortuite
Ac anti-endomysium : IgG ou IgA (EMA) (1983)
Avantages :
• bonnes performances
Inconvénients :
• sur œsophage de singe : €€Dilutions successives, dernière positive rendue
• lecture au microscope difficile (expérience +++)
• non automatisableCoût réactif : 4,96 €
NABM : B40 (10,80 €)
Ac anti-gliadine native : IgA + IgG (1977)
Avantages :
• ELISA automatisable, adapté aux grandes séries
• faible coût
• pas besoin d’expérience particulière
Inconvénients :
• performances très en retrait
Microplaque ELISA Microplaque ELISA
AutomateAutomate
Coût réactif : ~5 €
NABM : 37,80 € !
Comment choisir ? Les courbes ROC
Receiver Operating Characteristic
Inventées pendant la Seconde Guerre mondiale pour montrer la séparation entre les signaux radar et le bruit de fond
Utilisées pour juger les performances d’un examen de biologie médicale quantitatif :– Montrent la sensibilité et la spécificité selon le
seuil choisi
Sensibilité (Se), spécificité (Sp)
Malades (M) Sujets sains (NM)
Test positif (T+)
Test négatif (T-)
Se = p(T+/M) : proba test + si sujet malade
=
Sp = p(T-/NM) : proba test – si sujet sain
=
Vrais positifs Vrais positifs + faux
négatifs
Vrais négatifs
Vrais négatifs + faux positifs
Vrais positifs
Vrais négatifs
Faux positifs
Faux négatifs
Se et Sp varient en fonction du seuil choisi
Exemple : dosage du PSA pour le dépistage du cancer de la prostate
Si PSA>seuil : biopsies prostatiques
Si on met un seuil très haut :– Un sujet sain ne sortira jamais positif bonne Sp– Mais on va rater beaucoup de K à PSA moyen
mauvaise Se
Si on met un seuil très bas :– On va détecter la plupart des K bonne Se– Mais beaucoup de sujets sains vont avoir droit à des
biopsies pour rien mauvaise Sp
La courbe ROC permet de visualiser l’ensemble des Se et Sp en fonction des différents seuils
Exemple fictif
Le même test, avec deux seuils différents
La qualité d’un test peut s’évaluer par l’ASC (aire sous la courbe)
100 80 60 40 20 0
Spécificité
100
80
60
40
20
0
Sensi
bili
té
Mauvais
Assez bon
Bon
Excellent
100 80 60 40 20 0
Spécificité
100
80
60
40
20
0
Sensi
bili
té
Anti-endomysium
Anti-gliadine
Concrètement…
Soit un patient suspect de maladie cœliaque ; le médecin estime qu’il y a 1 chance sur 2 que ce soit ça (proba pré-test = 0,5)
Il va s’aider de la biologie : idéalement :– Si résultat + : fibroscopie avec biopsies– Si résultat - : diagnostic éliminé
Avec les Ac anti-endomysium :– Si résultat + : proba maladie coeliaque = 94,5 %– Si résultat - : proba maladie coeliaque = 5,7 %
Avec les Ac anti-gliadine native :– Si résultat + : proba maladie coeliaque = 60 %
seulement !– Si résultat - : proba maladie coeliaque = 33 %
encore !
1997 : identification d’une des cibles des Ac associés à la maladie cœliaque : la transglutaminase tissulaire de type 2 (tTg2)
Enzyme intervenant dans la réparation tissulaire
Gliadine gliadine déamidée
Responsable de la fluorescence anti-endomysium
2000 : Tg de cobaye : médiocre
2003 : Tg humaine
Lien avec dermatite herpétiforme : pathologie souvent associée à la maladie cœliaque :– tTg3 dans la peau– s’améliore avec le régime sans gluten
Ac anti-transglutaminase
IgA anti-tTg2
020406080100Spécificité
100
80
60
40
20
0
Sensi
bili
té Anti-tTg2
Anti-endomysium Les avantages des 2 techniques réunis !• performant• simple (ELISA)• automatisable
Permet : • le dépistage de masse : révision de la prévalence
formes asymptomatiques formes pauci-symptomatiques formes atypiques
• de raccourcir le délai moyen de prise en charge :
avant les anti-tTg2 : 11 ans !
Coût réactif : 3,26 €
NABM : B60 (16,20 €)
1997-20091997-2009
Non remboursé par la Sécu !
Non remboursé par la Sécu !
Alternative aux IgA anti-tTg2
IgG anti gliadine (laboratoire)
IgA anti-Ttg (laboratoire)
IgG anti-Ttg Biorad
IgG anti-gliadine INOVA
IgA anti-gliadine INOVA
20406080100
Spécificité
0
100
80
60
40
20
0
Sensi
bili
té
Les Ac anti-gliadine ?
Les Ac anti-gliadine ?
oui mais déamidée !
oui mais déamidée !
(BHN 70)(BHN 70)
Quand même, quelques petits problèmes…
IgA anti-tTg2 : examen le plus adapté
Mais… le déficit complet en IgA est 10-15 fois plus fréquent chez les cœliaques que dans la population générale !– et les enfants n’atteignent le taux adulte en IgA que vers 4-6
ans
Recommandations ESPGHAN 2012 :– doser les IgA sériques totales– si résultat < 0,2 g/L (déficit complet) ou enfant < 2 ans :
Ajouter un examen recherchant les IgG : anti-tTg2 de type IgG ou anti-gliadine déamidée de type IgG
– En pratique : déficit complet en IgA très probable si IgA anti-tTg = 0 U/mL
Quelques faux positifs :– MAI, infections, tumeurs, dommages myocardiques, troubles
hépatiques, psoriasis, hyperIgA– tout taux < 3*seuil : doit être confirmé par autre technique :
idéalement IgA anti-endomysium en IFI (moins de FP)
UK NEQAS : mai 2011
Bonne technique…
Mais variations de titre ++
Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (1)
En 1ère intention dans le diagnostic de maladie cœliaque, pour décider de faire des biopsies :– chez le patient à symptomatologie digestive :
diarrhée chronique ou intermittente nausées, vomissements, douleurs abdominales
chroniques, météorisme, constipation– chez le patient montrant des signes de carence :
retard de croissance, perte de poids retard pubertaire, aménorrhée anémie ferriprive fractures/ostéopénie
– Y penser chez le patient avec une symptomatologie atypique : fatigue chronique aphtose récurrente rash de dermatite herpétiforme anomalie de la biochimie hépatique
Si taux > 10*seuil : biopsies facultatives si DQ2 ou DQ8 et IgA anti-endomysium (EMA) +
Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (2)
Dépistage de maladie cœliaque :– Quand fratrie atteinte– Quand le patient appartient à un groupe à risque :
diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes
Suivi du régime sans gluten :– disparition des anti-tTg2 en 12-18 mois– réascension si mauvaise observance ou « écarts »
IgA anti-tTg2IgA totales
Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012)
Suspicion clinique
Biopsies
Certitude diagnostique
FratriePathologi
e associée
Typage HLA-DQ
Ni DQ2, ni DQ8
Maladie cœliaque EXCLUE
DQ2 et/ou DQ8
régulièrement
AdulteEnfant< 2 ans
> 10*seuil, EMA+ et
DQ2/DQ8+
3-10*seuil
< 3*seuil
EMA
Tout résultat + doit être contrôlé sur un nouveau
plvt
(idéalement EMA)IgA anti-tTg2IgA totales
IgG anti-tTg2 ou gliadine
déamidée
Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012) :évaluation (Klapp, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012)
« Triple test » :– Ac anti-Tg > 10*seuil– ET EMA+– ET DQ2 ou DQ8
116 enfants triple test +
113 : lésions histologiques Marsh 2/3
3 : Marsh 0/1– Mais lésions +++ après charge en gluten
Triple test + : VPP=100 % ! (chez les enfants)
Ce qu’il faut retenir
Anti-gliadine native : à bannir
En 1ère intention : anti-transglutaminase de type IgA (ou IgA anti-endomysium)– titre : attention à la méthode (et quand même…)– attention aux « FN » liés à un régime déjà commencé !– contrôler le 1er résultat positif (par anti-endomysium ++)
Attention au déficit en IgA (< 0,2 g/L) : devra faire pratiquer un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée ou endomysium)
Enfant < 2 ans : en plus des IgA anti-Tg, idéalement associer un dosage d’IgA et un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée)
Principales sources
Présentation du Pr Sophie Caillat-Zucman, XVIèmes Journées Éducationnelles EFI, Lille, sept. 2012
Présentation du Dr Sylvain Dubucquoi, Journée Régionale de Médecine, Lille, oct. 2011
Husby S et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012;54(1):136–60.
Polycopié national du Collège des Enseignants de Gastro-entérologie (http://www.fascicules.fr/polycopies-gastroenterologie-25.html)