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La malattia celiaca:introduzione
Dott.ssa Valeria Criscuoli
22 ottobre 2011
UPDATE MALATTIA CELIACA
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Definizione
E’ una enteropatia immuno-mediata scatenata da fattori ambientali (la gliadina ) in individui geneticamente predisposti (portatori di geni codificanti le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8)
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Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia (proteine gliadine e glutenine >>prolammine)
Le proteine del glutine implicate nell’insorgenza della malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l’ordeina per l’orzo; caratteristica comune a tutte queste sostanze è l’elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%)
Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con un peso molecolare che varia da 30000 a 75000 daltons; la gliadina A è la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell’insorgenza della malattia
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La patogenesi
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Zonuline (zonula occludens toxin)
Regola le giunzioni intercellulari L’espressione della zonulina è aumentata
nell’intestino durante la fase acuta della malattia celiaca
La disregolazione di questa proteina potrebbe disturbare la funzione intestinale di barriera
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La zonulina determinerebbe un’apertura delle tight junctions intestinali durante la fase precoce di malattia consentendo l’ingresso di allergeni a livello di sottomucosa
IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci
Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519
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Transglutaminasi:autoantigene predominante
La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti, cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (-> gliadina o altri irritanti).
Il passo successivo è l’interazione tra la transglutaminasi rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi antigenici
Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina le quali vengono presentate dalle cellule presentanti l’antigene DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo infiammatorio.
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La patogenesi
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Rappresentazione schematica dei cinque stadi di lesione associati con la ipersensibilità al glutine.
Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi caratterizzato da un aumento dei linfociti intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con totale atrofia mucosale ,completa perdita dei villi e iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è vista nel linfoma T cellulare
Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.
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atrofico
infliltrativo
Parziale atrofia
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Cofattori ambientali
Infezioni intestinali possono causare un transitorio aumento della permeabilità del piccolo intestino e quindi aumentare l’immunogenicità del glutine
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1. Aumentata frequenza di infezioni da Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di malattia in bambini geneticamente predisposti (Stene Am J Gastroenterol 2006; 101 2333-40). E’ stato identificato un peptide consensus che viene riconosciuto da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere omologia con la proteina neutralizzante maggiore VP7 di Rotavirus
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Colonizzazione da parte di batteri a bastoncello in bambini con malattia celiaca (Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:894-904
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Inserimento precoce del glutine durante lo svezzamento
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Allattamento al seno Uno studio svedese caso-controllo ha
dimostrato come l’introduzione del glutine nella dieta mentre il bambino è ancora allattato al seno sia un fattore protettivo indipendente contro lo sviluppo della malattia ( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)
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Epidemiologia
Studi epidemiologici condotti tramite accurati screening sierologici nella popolazione generale, hanno dimostrato che la malattia celiaca ha una frequenza maggiore di quanto pensato.
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Incidenza della malattia celiaca x 100000 abitanti
0
50
100
150
200
250
300
N° Casi
Ireland England Sweden Italy USA
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Epidemiologia 2
La più alta prevalenza riportata in Europa è in Finlandia di 1:99
In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco
presente negli Stati Uniti, studi su donatori americani hanno rivelato un dato di prevalenza sovrapponibile a quella europea
( 1 su 250).( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)
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Programmi di screening basati sulla ricerca anticorpale hanno dimostrato un’alta prevalenza di malattia celiaca
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Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato condotto su 17.201 bambini in età scolare ( 6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni d’Italia e rappresentativi del 69% della popolazione elegibile.
La prevalenza è stata di 1:184 con un rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati di 7:1.
Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.
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Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di 220.000
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Epidemiologia 3
Il rapporto F/M 2:1 La suscettibilità genetica è confermata dall’alta
incidenza familiare Rischio tra i parenti di I grado è di circa 10-15 % Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori
ambientali) Tra fratelli con identico HLA è del 40%
King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5
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Un grande studio americano su 13,145 soggetti sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado , 3236 pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio)
Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici,
1 :133 tra pazienti non a rischio. Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286
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Epidemiologia 4
L’età di esordio ha una curva bimodale con il primo picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terza-quarta decade di vita.
Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli anziani.
La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione adulta-anziana(45-76 anni) e’ di 1.2%. Circa il 20% delle nuove diagnoi era su pazienti >60
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Glutine Mucosa
vulnerabile Modificazioni enteropatiche
precoci
Atrofia dei villi conclamata
HLA-DQ2/8Fattori ambientali:Infezioni
Suscettibilità mucosale
geneticamente determinata
Mediatori proinfiammatori
Tossicità diretta Tossicità immuno-mediata
Stage I Stage II
Modello ipotetico che mostra l’interazione della gliadina a differenti livelli
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Malattia celiaca clinicamente
manifesta
Malattia celiaca silente
Malattia celiaca latente
Popolazione sana
DR3-DQ2DR5/7-DQ2
DR4-DQ8
La punta dell’iceberg
mor
folo
gia
digi
unal
e
Sus
cett
ibili
tà g
enet
ica
Morfologia mucosale normale
Lesioni mucosali evidenti