la malattia di gaucher: lo stato dell’arte · le lsd sono classificate in base al materiale...
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HIGHLIGHTS IN EMATOLOGIA Treviso, 17-18 Novembre 2017
LA MALATTIA DI GAUCHER:
LO STATO DELL’ARTE
Silvia Linari SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione
CRR Malattia di Gaucher dell’adulto AOU Careggi, Firenze
§ Eterogenea famiglia di oltre 50 patologie dovute a diversi difetti genetici, responsabili di disfunzioni lisosomiali da carenza di singolo enzima necessario per il metabolismo di lipidi, glicoproteine o mucopolisaccaridi
§ Patologie accomunate dalla caratteristica di determinare un accumulo di metaboliti o sostanze nei lisosomi con conseguente perdita di funzionalità cellulare
§ La trasmissione autosomica recessiva o di tipo X-linked recessivo
§ L’incidenza di ciascuna patologia, presa singolarmente, è < 1:100000; complessivamente, invece, questo gruppo di malattie ha un’incidenza di 1:5000-1:10000
La più frequente tra le malattie da accumulo lisosomiale
MALATTIA DI GAUCHER
MUCOPOLISACCARIDOSI(MPS):MPS'poI(Hurler,Scleie)MPS'poII(Hunter)MPS'poIII(Sanfilippo)MPS'poIV(Morquio)MPS'poVI(Maroteaux-Lamy)MPS'poVII(Sly)GLICOPROTEINOSIFucosidosiAlfa-e-betamannosidosiAspar'lglicosaminuriaMalaFadiSchindlerSialidosi,GalaIosialidosiMucopilidosiI,II,III
SFINGOLIPIDOSI:MalaFadiNiemann-PicK('poA,B)Mala6adiGaucherMalaFadiFabryMalaFadiFaberGangliosidosi(GM1,GM2)GalaIosialidosiMalaFadiKrabbeLeucodistrofiametacroma'caALTRO:M.diPompeM.diDanonCeroidolipofuscinosiMMACblFM.daaccumuloacidosialicoMalaFadiNiemann-PickC
Mala6eLisosomiali(LSD)LeLSDsonoclassificateinbasealmaterialeaccumulato
LeLSDsonocaraFerizzatedaundecorsoprogressivo,manifestazioniclinichegraviespessomorteprecoce.
La glucocerebrosidasi o β-glucosidasi acida metabolizza nei macrofagi la glucosilceramide e la glucosilsfingosina, glicolipidi che originano dalle membrane degli eritrociti e dei leucociti degradati
Prevalenza in Italia: 1:40.000 - 1:86.0000 abitanti MALATTIA DI GAUCHER
CarenzaenzimaNca
Macrofagi
MilzaFegato(cellulediKuppfer) Ossa
MidolloosseoPolmoni
(macrofagialveolari)
Disfunzione progressiva, multisistemica, multiorgano
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• Splenomegalia• Epatomegalia• Mala6aossea• Trombocitopenia• Anemia• Ritardodicrescita• Ecchimosi/emorragie• AffaNcamento• Crisi/doloriossei• Doloreaddominale
• Strabismo• Retroflessionedelcollo• Visceromegalia• Ritardodicrescita• Cachessia
• Graveinsorgenzaprecoce
• Progressivoritardonellosviluppo
• Aprassiaoculomotoria• Anemia• Trombocitopenia• Visceromegaliagrave• Mala6aossea
Tipo1(94%) Tipo2(1%)Tipo3(5%)
Sottotipi della Malattia di Gaucher
La Mala6a di Gaucher è caraFerizzata da un ampio speFro divariabilitàfenoNpica,daformelieviaformeadesordiopiùprecoceesintomatologiapiùgrave
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1/100.000(Panetnica)
1/100.000(Panetnica)
1/50.000(Panetnica)1/450(EbreiAshkenazi)Prevalenza
Da–a+3–Da–a+3
Alterazionischeletriche
Da+1a+3+3Da+1a+3
Anomalieematologiche
Da+1a+3+2Da+1a+3EpatosplenomegaliaDa+1a+3+3–
Mala6aprimariaCNS
Da2a60anni~2anniDa6a80anniAspeFaNvadivitaInfanziaPrimainfanziaQualunqueEtàall’insorgenza
Tipo3(5%)Tipo2(1%)Tipo1(94%)CaraFerisNca
CNS=sistemanervosocentrale;–=assente;+1=leggera;+2=moderata;+3=grave
NONNEUROPATICA NEUROPATICAACUTA NEUROPATICACRONICA
SoFoNpidellaMala6adiGaucher
Mala6adiGaucher–unconNnuumfenoNpico
• SindromeParkinson-likenella7°decadein5–10%pzGD12
• segni/sintomidineuropaNaperifericain15–20%pzGD12
1. SidranskyE.MolGenMet2004;83:6−15.2. Rosenbloom2013
SidranskyE.Gaucherdisease:complexityina,simpledisorder.MolecularGeneCcsandMetabolism2004;83:6−15.CopyrightElsevier.
Imagereproducedwithpermission.
GENETICAMala6aautosomicarecessiva
GBA1:bracciocortodelcr.1
>350mutazionidescriFe
EnzimaassenteoridoFoEnzimaconfunzionalitàalterataSaposinaC(a6vatoredell’enzima)alterata
6mutazionicopronoil95%dellediagnosic.84dupG,IVS2+1G>A,N370S,L444P,R496HandV394LL444Pomozigote:formaneuronopaNcaN370Sancheineterozigosi:prote6vavsinteressamentoSNC
DIAGNOSI
Dosaggiodellaβ-glucosidasisuileucoci'(sangueperiferico)osuifibroblas'(biopsiacutanea)LivellidiaFvitàenzima'ca
– Adul':solitamentedal10%al30%rispeIoalnormale– Bambini(casigravi):<10%rispeIoalnormale
TestsuDBSIltestenzima'cocheu'lizzaunamacchiadisangueessiccatasucartadafiltro(DBS)puòessereu'lizzatoperdiagnos'carelaMalaFadiGaucher
– Sièdimostratosufficientementesensibileneldifferenziareipazien'Gaucherdagliindividuisani
– E’indicatoperprogrammidiscreeningsuineona'osuigruppiadaltorischiosulargascala
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ENZIMATICA
GENETICAMetodoefficaceperindividuareiportatorifraiparenNarischioIlgenoNpononèpredi6vodelfenoNpoclinico
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Marcatori elevati Marcatori ridotti
Glucosilceramide Colesterolo totale e Colesterolo HDL e LDL
Chitotriossidasi Fattori della coagulazione TRAP (fosfatasi acida tartrato-resistente) Vitamina B12 Angiotensin-converting enzyme (ACE)
Ferritina Gammaglobuline
Marcatoridilaboratorio
CHITOTRIOSSIDASIEnzimaprodoFodall’a6vazionemacrofagica,a6vitàinsogge6Gaucher>100-4000voltev.n.DiminuisceconlaERTmail5-6%dellapopolazionepresentaunaduplicazionedi24bpdelgene,responsabilediundeficitdia6vitàenzimaNcaCCL18/PARC(pulmonaryacNvated-relatedchemokine)Chemochina con aumentata a6vità in sogge6Gaucher (10-40 volte) , dosabile intu6isogge6,indicedelvolumesplenico,epaNcoedellacontapiastrinica
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L’importanzadelladiagnosinellaMala6adiGaucher
• SenontraFata,laMala6adiGaucherèpiùfrequentementeassociataaprogressivamorbiditàeadunaridoFaaspeFaNvadivita
• E’disponibileunaterapiaefficace
• Una maggior conoscenza della mala6a e una diagnosi precocefavorisconol’iniziodiuntraFamentoappropriatoperprevenireodiminuirelamorbiditàelosviluppodicomplicanzeirreversibilicheincludono(manonsilimitanoa):– Complicanzeossee– Complicanzeematologiche
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9pazienNsu10conlaMala6adiGauchervengonovisitaNdaunematologo
Riferimento:6
w I pazienN Gaucher che ricercano un consulto medico per il proprio stato disaluteconaltaprobabilitàsirivolgonoa,osonogesNN,daunonco-ematologo
w Un’accresciuta conoscenza e consapevolezza fra gli onco-ematologi puòmigliorarelaprecoceidenNficazioneeunagesNoneaccuratadellaMala6adiGaucherportandoarisultaNmigliori
Patologieacuipensailmediconelcasodiunpazientemaschiodi42anniconanemia,piastrinopenia,epatomegalia,splenomegalia,doloreosseoacutoedoloreosseocronico*
Leucemia Linfoma Mielomamul'plo
Mala6adiGaucher
Leucemiagranuloci'cacronica
Disordiniemorragici
Nessunarisposta
Percen
tualedim
edici
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Solo1Ematologosu5sospeFalaMala6adiGaucherinunpazienteconseisegniesintomicomuni
*Intervistaa406onco-ematologiinUSA,ArgenNna,Brasile,Canada,Giappone,SpagnaeAustralia
SINTOMI
SEMPRE PRESENTI § Astenia § Adinamia § Dolori ossei
FREQUENTI § Diatesi emorragica muco-cutanea § Sanguinamenti post-traumatici e/o chirurgici § Ingombro addominale, difficoltà digestive § Aumentata suscettibilità alle infezioni § Necessità di frequenti terapie odontoiatriche § Complicazioni ostetriche
RARI § Sintomi oculari: sensazione di corpo estraneo, perdita del visus § Dispnea da sforzo
NEI BAMBINI § Ingombro addominale, difficoltà digestive § Ritardo di crescita § Dolori ossei
SEGNI
FREQUENTI § Splenomegalia § Epatomegalia § Infarti ossei § Fratture patologiche § Necrosi avascolare § Osteolisi, osteopenia, osteoporosi § Anemia § Piastrinopenia § Leucopenia § Pseudotumori § Petecchie, ecchimosi, ematomi, porpora § Infarto splenico
RARI § Ipertensione polmonare § Cirrosi epatica § Infiltrazione del corpo vitreo § Insufficienza cardiaca e pericardite § Glomerulopatia § Colite
Nell’adulto è spesso una diagnosi inattesa e molto raramente posta
in diagnosi differenziale
Presentazionemoltovariabile,andamentoprogressivo1
Anemia(37%)2Trombocitopeniamoderata-severa(60%)2
Epatomegaliamoderata-severa(65%)2 Splenomegalia
moderata-severa(86%)2
RidoFaBMDmoderata-severa(48%)3Ritardonellacrescita(37%)3Doloreosseo(37%)3Crisiossee(7%)2ReferNradiologiciosseipatologici(83%)2
1. MarCnsAM.TheJournalofPediatrics2009,155,4,22. InternaConalCollaboraCveGaucherGroup.Gaucher
RegistryAnnualReport2008;Cambridge,MA:ICGP.3. InternaConalCollaboraCveGaucherGroup.Gaucher
RegistryAnnualReport2010;Cambridge,MA:ICGP
Coinvolgimentopolmonareecardiaco1
Coinvolgimentorenaleegastrointes'nale1
La malattia di Gaucher Presentazione clinica negli adulti
Ipergammaglobulinemie,gammopaNepoli-emonoclonali
La cronica sNmolazione del sistema immunitario da parte delglucocerebroside accumulato causerebbe una cronica sNmolazionedeiBlinfociN,infa6:I sogge6Gaucherhanno livelli aumentaNdi immunoglobulineed ilivelliincrementanoconl’etàLa cronica sNmolazione del sistema immunitario conduce ad unainiziale ipergammaglobulinemia (incidenza di gammopaNepoliclonali:20%àpazienNtraFaN:14%/pazienNnontraFaN:25%)à popolazioni monoclonali di linfociN o plasmacellule possonoemergereconmaggiorefacilitàAnormaleprofilocitochinico(incrementodiIL-6,IL-8,IL-10,TNF-α)
DifeFofunzionaledeiTlinfociNAumentataespressionedimolecoleMHC-IIeCD1dsuimonociNdeipazienNàalterazionedelsubsetNK
Probabilitàdisvilupparenelcorsodellavitaunaneoplasiainbaseall’etàraggiunta
peripazienN(N=2742)conMala6adiGaucher
1.23(0.73,1.90)15.619Neoplasieematologiche†0.30(0.11,0.66)19.96Tumorealpolmone0.39(0.14,0.84)15.56TumorecolonreFale0.33(0.16,0.60)30.410Tumoreallaprostata0.45(0.25,0.75)33.215Adenocarcinomadelseno5.9(2.82,10.82)1.710MielomamulNplo0.79(0.67,0.94)159126TuFeleneoplasieRR(95%CI)N°diprevisNN°diosservaN
†Include il Linfoma non-Hodgkin (5), il morbo di Hodgkin (1), leucemia mieloide acuta (AML; 3), leucemia linfoblastica acuta (ALL; 1), leucemia linfocitica cronica (CLL; 1), macroglobulinemia di Waldenstrom (1), e non specificato (7).
RosenbloomBEetal:Gaucherdiseaseandcancerincidence:astudyfromtheGaucherRegistry(Blood,2005)
§ Splenomegaliamoderataosevera(95%)(mediana20X)
§ Epatomegaliamoderataosevera(87%)(mediana2X)
§ Evidenzeradiologichedidannoosseo(81%)
§ Anemia(40%)§ Trombocitopenia(50%),§ Ritardodellacrescita(34%)odella
pubertà(60%)§ Doloreosseo(27%)§ OsteopeniaefraIure§ Crisiossee(9%)
Lamala6adiGaucherinetàpediatricaDueterzideipazien'GDhamanifestazioniclinichedurantel’infanzia1
BackgroundperlosviluppodialgoritmodiagnosNco
• Iden'ficareprecocementeisegni/sintomipiùfrequen'inpopolazionepediatrica
(KaplanP.etalArchPediatrAdolescMed2006)
• Evitareprocedureedesaminonnecessarie/oinvasivi(esaspirato/biopsiadelmidollod’osso)
• Possibilitàdimisurare-inogniambienteclinico-ivarisegni/sintomieiparametridilaboratorioindividua'
DiRoccoetal.PediatricBlood&Cancer2014
(frequenzadellamalaFadiGaucher1:40000-100000;neoplasiedelsistemaemopoie'co1:40000-100000)
Splenomegalia?
NO
DosaggioenzimaNco
PLT<150000+/-doloreosseo+/-MGUS/poligammopaNainpz<30anni
Dosaggioβ-glucosidasisuleucociN
NocellulediGaucher
UlterioridaNanamnesNci
suggesNvididiagnosidim.diGaucher
• StoriadiliNasibiliare• Doloriaddominali• Doloreosseo• Piastrinopeniaassociataallagravidanza
• ProtraFaemorragiapost-partum
• IperferriNnemia• ↓colesterolo• Nodulisplenici• gammopaNa
AlgoritmodiagnosNcoinsogge6nonAshkenazi
Splenectomia? Splenomegalianonassociataadipertensioneportale
EscludereneoplasieRicercacellulediGauchersuaspiratomidollare
Noneoplasie
CellulediGaucher
PLT<150000+anemia+/odoloreosseo+/oMGUS
GBASPOT
GBASPOT:48ore
AmJHematol.2011January;86(1):110–115.doi:10.1002/ajh.21888
Correzione dell’epatosplenomegalia
Normalizzazione dei parametri ematologici
Normalizzazione dello sviluppo mentale e fisico
Miglioramento/normalizzazione della qualità di vita
Recupero dell’abilità e del movimento
Prevenzione della disabilità
Prevenzione delle complicanze ossee
Miglioramento delle manifestazioni d’organo (polmone,
occhio...)
Risoluzione del dolore
OBIETTIVI DELLA TERAPIA NELLA MALATTIA DI GAUCHER
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IMIGLUCERASI(CEREZYME)EnzimaricombinanteprodoFodacolturedicellulediovaiodicricetocineseSequenzaaa:sosNtuzioneinposizione495(isNdinaàarginina)AnNcorpianN-imiglucerasenon-neutralizzanNnel15%deipazienNReazioniallergichenel6.6%deipazienNImpiegoingravidanzaeallaFamentoHometherapy
NONOLTREPASSANOLABEE,NEPPUREADALTEDOSI
VELAGLUCERASEALFA(VPRIV)EnzimaricombinanteprodoFodacolturedifibroblasNumaniSequenzaaa:wild-typeMinorproduzionedianNcorpinon-neutralizzanNereazionidiipersensibilitàEFFETTOBOOSTER-LIKEinvitroa6vità >40% imiglucerase per lasequenzawild-typeCapacità >2 volte di internalizzazioneneimacrofagiper lamaggiorpresenzadiglicanimannose-typeHometherapy
Dosaggio30-60U/kgogni14giorni
PretraIamento8annie8mesi
Post-traIamentodopo2anni PretraIamento
14anniPost-traIamentodopo13mesi
MalaFadiGaucher
RispostaterapiaenzimaNcasosNtuNva(ERT)
ImpaFosullaqualitàdivita
Pastoresetal.Therapeu'cgoalsinthetreatmentofGaucherDisease.SeminarsinHematology,2004;41(supplement5):4−14.CopyrightElsevier.Imagereproducedwithpermission.1.PastoresGM,etal.SeminHematol2004;41(Suppl5):4−14.
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TerapiadiRiduzionedelSubstrato
Ifarmaciinibitoridelsubstratoinibisconolaglucosilceramidesintetasiriducendocosìlaproduzionediglucosilceramide
Ceramide + Glucosio
Glucosilceramide Sintetasi
β-glucosidasi acida carente nella
Malattia di Gaucher
Miglustat
Eliglustat tartrato
Glucosilceramide
GoldstandardterapeuNco:ERT
TERAPIAORALE!!
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Eliglustattartratoèunanalogodiglucosilceramide
Miglustatèunanalogodelglucosio
Glucosilceramide Genz-112638
OH
HNO
OHOHO OH
OHO
N O
O
O HN
OH
Miglustat
NHOHO OH
HO
AFirst-lineOralTreatmentforCertainPeoplewithGaucherDiseaseType1CERDELGAisaglucosylceramidesynthaseinhibitorindicatedforthelong-termtreatmentofadultpa'entswithGaucherdiseasetype1whoareCYP2D6extensivemetabolizers(EMs),intermediatemetabolizers(IMs),orpoormetabolizers(PMs)asdetectedbyanFDA-clearedtest.
“Managementandmonitoring
recommendaNontsfortheuseofeliglustatinadultswithtype1GDin
Europe”BelmatougNetal,EurJInternMed2016
CHAPERONS
Nuova strategia terapeutica I chaperons sono piccole molecole in grado di incrementare l’attività enzimatica residua stabilizzando proteine mutanti mal strutturate e prevenendo la loro degradazione in proteosomi nel reticolo endoplasmico La malattia di Gaucher si presta bene a questo approccio terapeutico perché spesso è sufficiente un modesto incremento dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi per ottenere significativi miglioramenti sul piano fenotipico Inoltre, queste piccole molecole potrebbero riuscire a passare la barriera emato-encefalica
Conclusioni
La malattia di Gaucher è verosimilmente sotto-diagnosticata nell’adulto, spesso non viene posta in diagnosi differenziale e la diagnosi è generalmente casuale e inattesa
E’ una patologia progressiva, multisistemica, multiorgano, caratterizzata da un ampio spettro di variabilità fenotipica
Se non trattata, è frequentemente associata a progressiva morbidità e ridotta aspettativa di vita
La terapia enzimatica sostitutiva è il gold standard terapeutico, con efficacia certa sulle manifestazioni viscerali ed ematologiche, non costante sulle manifestazioni ossee, inesistente sulle manifestazioni neurologiche
La terapia di inibizione del substrato e soprattutto l’impiego di chaperon rappresenteranno verosimilmente degli approcci terapeutici utili per i “santuari”