La Medicina Personalizada

Juan J Gomez-ReinoJefe de Servicio de Reumatologia

Profesor Titular de MedicinaHospital Clínico Universitario

Universidad de Santiago de Compostela

El proyecto genoma• 1993 – 2003

secuenciacion de todo el genoma

carrera de Celera contra NIH

• Los retos: registrar los genes

– Descubrir su función– Analizar las interacciones– Estudiar las relaciones

La primera lectura del genoma humano costó >80 millones €…

¿Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?

Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

La antigua genética

• Se refería a enfermedades que:

– Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma

• Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat

– Habia una mutación en un único gen

• Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria

• Investigacion tradicional

• Realizada a traves de una hipotesis– Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad– Se analiza su funcion en los tejidos relevantes

• “Primero se hace una hipotesis y despues se mide”

Intuición Hipotesis Verificacion

La antigua genética

• Esta enfermedades– Importantes a nivel personal y familiar pero…

– Son muy raras

– La genética juega un papel minimo en el tratamiento

– El cuidado fundamental es el consejo genético

La antigua genética

9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente génetico

• 1. Enfermedades cardiacas • 2. Cancer • 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales• 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica? 5. Accidentes• 6. Gripe y neumonias• 7. Diabetes • 8. Suicidio • 9. Enfermedades renales• 10. Enfermedades hepáticas

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Niveles deHDL

ArtritisReumatoide

Esquizofrenia

Enfermedadde

Huntington

GenesAmbiente

No solo el genoma determina la salud No solo el genoma determina la salud

Gene 1

Ambiente

Gen 5

Gen 4

Gen 2

Gen 3

No solo un gen determina la salud No solo un gen determina la salud

a4, b4, c4

a5, b5, c5

a1, b1, c1

a2, b2, c2

a3, b3, c3

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

Artritis ReumatoideSinovitis

Genes a, b, c….Mecanismo A

Genes d, e, f….Mecanismo B

Genes g, h, i….Mecanismo C

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

Artritis Reumatoide

GENES

Respuesta a los medicamentos

Remision o curación

Comorbilidad

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

Artritis ReumatoideSinovitis

Genes a, b, c….Mecanismo A

Genes d, e, f….Mecanismo B

Genes g, h, i….Mecanismo C

¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA

¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA

RNA(s)DNA Proteina(s)

GENE FUNCION (es)Transcripción / traslación

codificante espaciadorregulador

1 Gen -> 1 o mas funciones1 Gen -> 1 o mas funciones

Adaptada de UNIFR Rusconi 2002Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

RNA(s)DNA

GEN

Proteína(s)de 2 a 5

2-5 FUNCIONES

expresión génica

Transcripción / translación

~ 150 000 funciones30 000 genes?

TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'

UNIFR Rusconi 2002UNIFR Rusconi 2002

Genomica estructural

Genomica Funcional (transcriptomica)

Genomica Funcional (Proteomica)

Funcionomica

Morfonomicamas???

glicomica?metabolomicalipidomica

Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes

Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes

2m 2 mm 0.2mm

0.02mm

DNA RNA

0.001mm

Proteina

UNIFR Rusconi 2002UNIFR Rusconi 2002

Los genes y las enfermedades

• Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociación con la enfermedad

• Estudiar la expresión de los genes en los tejidos enfermos

La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide

La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide

GENOMAT

RA

NS

CR

IPT

.

PR

OT

EO

MA

FU

NC

IÓN

GENOMICA FUNCIONAL

GENOMICA ESTRUCTURAL

APLICACIÓN CLINICA

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

FARMACOGENOMICA

Investigación en genómica• gran capacidad de analisis

• Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego hacer la hipotesis”

• IMPOSIBLE

(demasiados datos)

Datos Analisis Hypotesis

Decenas de miles de genes

DatosHipotesis generada por inteligencia artificial Hipotesis

Interpretacion

Gran capacidad

de screening

Gran capacidad

de analisis

Investigación en genómica

30,000 Genes

dianaScreening

medicamento

seleccion

preclinicaEnsayo clinico

medicamento

Descubrimiento genes relevantes

Descubrimiento genes relevantes

El desarrollo de las nuevos medicamentosUna de las utilidades de la genómica

Fase IV Fase I Fase II Fase III

Genoma

Descubrimientomedicamento

Descubrimientomedicamento

Desarrollomedicamento

Desarrollomedicamento

Mil millones$10 años

Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

Artritis Reumatoide

GENES

Respuesta a los medicamentos

Remision o curación

Comorbilidad

La farmacologiaLa farmacologia

dosis

Efe

ctos

efecto terapeutico (farmacodinamia)

efectos adversos (farmacocinetica)

bueno aceptable inaceptable

variante

variante

• La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el medicamento

• La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo

farmacodinamia

farmacocinetica

Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos

• Estimación en pacientes ingresados (1994):– Serios: 6.7% (2.2 millones)– Fatales: 0.3% (106,000)

(Lazarou et al. JAMA 1998)

• De los 27 medicamentos citados en la mayoría de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos:

– 59% estan metabolizados por un enzima con una variante allelica que metaboliza lentamente

(Phillips et al. JAMA 2001)

dosis

Efe

ctos

efecto terapeutico (eficacia)

efectos adversos

bueno aceptable inaceptable

variante

variante

Las diferencias en la producción de la respuesta a los medicamentos

Farmacogenomica

• El uso de la secuenciación de DNA para predecir la respuesta a un medicamento

– Personalizar los medicamentos

– Producir menos acontecimientos adversos

Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones sencillas

• Farmacogenética– Variaciones individuales en el metabolismo y

distribucion de un medicamento controlado por los genes

• Farmacogenómica– Farmacogenetica + variación individual en la respuesta

a un medicamento

“El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

La farmacogenómica precedera al uso de la genómica en otros campos de la medicina

• La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar.

• La variación genética es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados.

• Enzimas que metabolizan los medicamentos

• Dianas terapéuticas

• Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes.

• La experimentación es posible.

• La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.

Incentivos económicos para la farmacogenómica

• Industria farmaceuticaFarmacogenomica => segmentación del mercado, pero:– Ensayos clínicos mas faciles de realizar.– Se podran recuperar algunos medicamentos.

• La industria relacionada con el diagnóstico médico– Desarrollo de nuevos tests

• Los sistemas de salud– Aumento del coste eficacia:

• Disminución de la toxicidad

• Aumento de la eficacia

• Menor uso de medicamentos

Lo que permitirá la farmacogenómica

• Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo

• Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos

• Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada”

• Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos– Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes– Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles

de tratar.– Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados

• Intimidad genética

– Estratificacion de las poblaciones por su genotipo

– Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

Un modelo de medicina individualizada

El paciente visita al medico

Información individual

Mejor diagnostico ytratamiento

Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica

Kit delexperto

Analisis en tiempo real