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LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUE
Lydia Roy
Hématologie clinique
CHU Henri Mondor – UPEC
Créteil
Journée DES national NMP: 16/09/2019
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PLAN
➢ Epidémiologie et Diagnostic
➢ Evolution et Pronostic
➢ Traitement (hors allogreffe)
1
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MYELOFIBROSE: CLINIQUE ET DIAGNOSTIC
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Polyglobulie primitive (PV)
Thrombocytémieessentielle (TE)
Myélofibroseprimitive
MYELOFIBOSE
✓ Incidence: env 0,5/105/an
✓Age médian au diagnostic : 65 ans
(mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans)
✓ Médiane de survie 5 à 6 ans
Adapté de Mesa et al Leuk Research 2011, 35; 12-13Arber, et al BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 20
Myélofibrose secondairePost PV Post TE
MyélofibrosePré-fibrotique
10% à 15 ans
➢ Plusieurs sous-types
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CARACTERISTIQUES PHYSIOPATHOLOGIQUES
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PRODUCTION DE CYTOKINES
FIBROSE MEDULLAIRE
PROLIFERATION CLONALE
MYELOIDE
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MYELOFIBROSE: PRESENTATION CLASSIQUE
5
SIGNES GENERAUX HEMOGRAMME
METAPLASIE MYELOIDE
LDH
BIOLOGIE MOLECULAIRE
(B/A neg)
~5-10%
30-35% 50-60%
CD34 circulantsN<10/μl
• Asthénie• Sueurs,
amaigrissement, fièvre• Parfois prurit
• Splénomégalie ≈75%Parfois douloureuse: compression, micro-infarctus
• Hépatomégalie • Autres sites d’hématopoièseextra-médullaire
• Anémie (3/4)DacryocytesAnisopoikilocytoseErythroblastes
• Hyperleucocytose (10-25 G/l) Myélémie +/- BlastesLeucopénie rare
• Thrombocytose(1/4)• Thrombocytopénie (1/4)
Echec MyélogrammeBOM++++
Cytogénétique (sang) Anomalies 35-40%
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MF0 MF1
MF et Biopsie Ostéo-Médullaire
MF2 MF3
✓ Cellularité✓ Morphologie mégacaryocytaire✓ Grade de la myélofibrose
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MF PRIMITIVE : Critères diagnostiques OMSOMS 2008 OMS 2016
Critères Majeurs (M)
1. BOM: Prolifération et atypies mégacaryocytaires +- fibrose réticulinique et / ou collagène- ou si pas de MF significative hypercellularité granuleuse et diminution lignée érythrocytaire (= pré-fibrose)2. Pas de critère OMS de LMC, PV, SMD ou autre hémopathie myéloïde 3. Mutation JAK2 V617F, ou autre marqueur de clonalité, ou absence de cause de MF secondaire
1. BOM: Prolifération mégacaryocytaireavec atypies, et fibrose réticuliniqueet/ou collagène de grade 2 ou 3
2. Pas de critères OMS de PV, TE, LMC, SMD ou autre hémopathie myéloïde
3. Mutation de JAK2, CALR or MPL
ou si absence, autre marqueur clonal*, ou absence de cause de fibrose médullaire secondaire**
Critères Mineurs (m)
a. Erythromyélémieb. Augmentation LDH c. Anémied. Splénomégalie palpable
a. Anémie sans autre étiologieb. Leucocytose > 11 G/Lc. Splénomégalie palpabled. LDH > normalee. Erythro-myélémie
Diagnostic Positif
3M + 2m 3M + au moins 1 m (confirmé)
Vardiman JW et al, Blood 2009. 114 (5) * mutations les plus fréquentes: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1
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DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
➢MFP et Syndrome Myélodysplasique, notamment si• « Triple neg »
• splénomégalie absente ou modérée
• pancytopénie /thrombocytopénie sévère
• Pas d’érythromyélémie, ni dacryocyte
• Cytogénétique non spécifique/ CD34 N
➢MFP et syndrome mixtes SMP/SMD, en particulier si • Forte hyperleucocytose
• Myélogramme N ou riche : recherche de dysplasie
• Mutation JAK2 non spécifique
• Monocytose et LMMC (phénotype monocytaire)
• Cytogénétique
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Myélofibrose NMP vs autres fibroses médullaires
9
MYELOFIBROSEAUTO-IMMUNE
PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE
CHRONIQUE
INFECTIONS
HEMOPATHIES LYMPHOIDES
CANCERS
TOXICITE
AUTRES HEMOPATHIES MYELOIDES
• VIH
• Leishmaniose viscérale
• Tuberculose
Lupus systémique…
Métastases
• SMD• Sd mixtes SMD/SMP
• LMC• SHE• Mastocytose
• LAM7• Histiocytose maligne
• Leucémie à Tricholeucocytes
• Hodgkin/LNH médullaire
• Maladie de Waldenström
Agonistes Rc TPO Autres
• Paget
• Maladie plaquettes grises
Métaboliques
• Hyperparathyroïdie
• Rachitisme
• Ostéodystrophie rénale
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Une nouvelle entité OMS 2016:
La myélofibrose au stade pré-fibrotique➢Thrombocytose et présentation « mimant » une TE
10
BOM TE Pré-MF
Cellularité N
MK NbxGrande taille Hyperlobulés
Hyperplasie ++DystrophieClusters
Fibrose Absente MF0 ou 1
Thiele et al. Blood 2011
➢ Diagnostic différentiel• TE• SMP/SMP RS-T (Fq Mut JAK2)
Barbui et al. JCO 2011
=> Impact pronostique
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MF secondaire Post PV ou TE Critères diagnostiques
Barosi G, leukemia 2008Myélofibrose secondaire post PV ou Post TE
Critères Majeurs1. Critères OMS de PV ou TE antérieurement documentée2. Fibrose grade 2-3 ou 3-4
Critères additionnels : Post PV 2/4 et Post TE 2/51. Anémie ou diminution besoin traitement(PostTE : diminution de l’Hb de 2g/l à partir du taux de base)2. Erythroblastémie3. Splénomégalie4. Signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes)5. PostTE: Augmentation LDH
Tous les critères Majeurs +
2 critères mineurs
➢ Intérêt potentiel du suivi des CD34
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MYELOFIBROSE: EVOLUTION ET PRONOSTIC
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MF: Evolution/ Complications
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TRANSFORMATION LAM secondaire
≈ 20% in the first 10y
SIGNES GENERAUX+++
Cachexie
PROLIFERATIONMYELOIDE
SplénomégalieCompression, InfarctusHypertension portale
AsciteHTAP
Hépatomégalie, autressites
Douleurs osseuses
CYTOPENIES
AnémieThrombopénie
Leucopénie
Dépendancetransfusionnelle et
absence de rendementInfections
Barbui et al JCO 2011
IMPACT SURVIETHROMBOSE
HAEMORRAGIE
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SURVIE GLOBALE
14
0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.8
.9
1
Pro
ba
bility
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264
Months
95% CI Survivor function
69 mois = 5,7 ans
Cervantes et al ; BLOOD 2009 Cervantes F et al ; JCO 2012
4,6 ans
6,5 ans
1054 pts diag 1980 à 2007 802 pts diag 1980 à 2007
➢ Amélioration de la survie avec le temps
(avant inhibiteurs de JAK2)
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Evaluation du pronostic dans la myélofibrose
➜ Xxxxxxx xxxxx
D’après Blood. 2009 Mar 26;113(13):2895-901
Passamonti F et al Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703-8 Gangat J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-7.
Score au diagnostic
IPSS
Scores Dynamiques
Paramètres
1. Age ≥ 65 ans2. Hb <10 g/dl3. GB≥ 25 X 109/L*4. Blastes ≥1%5. S. généraux
Catégories/Survie globale
(médianes)
DIPSS DIPSS plus
5 Facteurs IPSS Hb <10g/dl (2pts)
F. 1 à 4 DIPSS +1 caryo défavorable* (5,7,i17q,12p,11q23)+1 Transfusion +1 pq <100 G/l*
Faible (0F) 135 MoisINT-1 (1F) 95 MoisINT2 (2F) 48 MoisHR (>2F) 27 Mois
Faible (0) NAINT-1 (1-2) 170 MoINT2 (3-4) 48 MoHR (>4) 18 Mo
Faible (0) 185 MoINT-1 (1) 78 MoINT2 (2-3) 35 MoHR (>4) 16 Mo
➜ Allogreffe à envisager surtout pour catégories INT2 et HR
* F risque TA
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Impact pronostique de la « mutation driver »
17
Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69
617 patients; suivi médian 3,5 ans
➢ Meilleur pronostic des MF CALR lié au type1
JAK2V617F
CALR type1
CALR type2
Tefferi et al BLOOD, 9 OCTOBER 2014 x VOLUME 124, 15
p = 0,009
➢ Pronostic MF CALR >JAK2>MPL > Triple neg➢ Indépendant IPSS et DIPSS
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Mutations additionnellesScore de Haut Risque Moléculaire
• Haut risque moléculaire : >= 1 mutation pour ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 ou IDH2• Faible risque : pas de mutation
Gène muté Fréquence
Méthylation histonesASXL1 23%
EZH2 6%
Méthylation ADN IDH1/2 2%
Epissage ARN SRSF2 8%
Mutations ayant un impact sur la survieASXL1 et IDH1/2 => TA
Guglielmelli et al., Leukemia, PMID:24496303. . Vanucchi AM et al. Leukemia 2013;27(9):1861-9.
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SchémaLes M(Mutation enhanced) IPPS: MIPSS70, MIPSS70+, MIPSS70 v2.0
➢ Etablir un nouveau score pronostique intégré
survie globale,
survie sans progression,
et indication allogreffe jusqu’à 70 ans
Données clinico-biologiques
Statut mutationnel (NGS)
ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2 et SRSF2 + U2AF1 (v2.0)
Guglielmelli P et al J Clin Oncol 2017 36:310-318
.
Nouveaux scores pronostiques intégrés
Guglielmelli, JCO 2018
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Stratification cytogénétique et score GIPSS
20
➢ Valeur pronostique indépendante du caryotype➢ Stratification révisée
Tefferi et al Leukemia (2018) 32:1631–1642
➢ Score intégré avec données cytogénétiques
Catégorie Anomalies
“very high risk(VHR)”
single/multiple abnormalities of −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q −/11q23, +21, or other autosomaltrisomies, not including+8/+9
“unfavorable” all other abnormalities
“favorable” normal karyotype or sole abnormalities of 13q−, +9, 20q−, chromosome 1 translocation/duplication or sex chromosome abnormality including—Y
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Tefferi A. Blood cancer journal 2018
Résumé des scores récents
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Survie des MF secondaires post PV et Post TEScore MYSEC-PM
22
685 pts9.3 years (95% CI: 8--NR-)
Paramètres MYSEC-PM
Hb>= 11 g/dl 2 pts
Blastes sg >= 3% 2 pts
CALR neg 2 pts
Pq>150 G/l 1 pt
S Généraux 1 pt
Age 0,15 pts/an
Passamonti et al Leukemia (2017), 1–6
✓ Score IPSS peu discriminant (impact du TT en cours)
Hernandez-Boluda. Haematologica 2014
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MF: TRAITEMENT (HORS ALLOGREFFE)
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PRINCIPES DU TRAITEMENT
Pronostic hétérogène de la MF
➢Les objectifs • Correction des symptômes et qualité de vie• Eviter/retarder le risque de progression vers TA• Améliorer la survie
➢ Les Indications • Allogreffe : seul traitement curatif
=> Toxicité de la procédure donc décision basée sur l’éligibilité et le pronostic
• Autres options thérapeutiques corrigent les symptômes de la maladie • Les patients asymptomatiques: classiquement abstention
➢ Les difficultés de choix/ gestion du traitement• Myéloprolifération + cytopénies • Toxicité du traitement versus progression de la MF• Age médian : comorbidités• Difficulté d’évaluation des critères de réponse
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LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)
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RUXOLITINIB
SIGNES GENERAUX
AmaigrissementSueurs
Hyperthermie
MYELOPROLIFERATION
AsthéniePrurit
CYTOPENIES
Splénomégalie Anémie
Thrombopénie
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L’APPORT DU RUXOLITINIB
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Efficacité rapide les signes généraux et la qualité de vie Efficacité sur la splénomégalie
➢ Ruxolitinib : inhibiteur de JAK 1 et 2➢ Etudes randomisées COMFORT I (Placebo) et COMFORT II (Meilleur TT)
• MFP ou II avancées HR/ INT2 SPM>5 cm pq >100 G/L
AMM: traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la MFP ou MFII
COMFORT I: NEJM 2012; 366(9): 799-807. Haem. 2013;98(12):1865-1871COMFORT II: NEJM. 2012;366(9):787-798. Blood 2013; 122 (25):4047-4053
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Qualité de vie : Total Symptom Score (TSS)(Emanuel RM…Mesa RA;JCO 2012)
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Symptôme Classer entre 1 et 10 (ou 0 si le symptome est absent)*
Veuillez évaluer votre fatigue (lassitude) en entourant le chiffre
qui décrit le mieux votre PLUS MAUVAIS niveau de fatigue
pendant ces dernières 24 heures
Pas de Fatigue Le pire imaginable
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Entourez le nombre qui décrit le degré de difficulté que vous avez eu pour chacun des symptômes suivants durant LA SEMAINE PASSEE
Avez-vous la sensation rapide d’avoir assez mangé ? (satiété rapide) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Inconfort abdominal (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Inactivité (le fait de ne rien faire, de ne pas pouvoir faire vos
activités habituelles ou celles que vous aimeriez faire)(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Problèmes de concentration
(à cause de votre Syndrome Myéloprolifératif)(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Sueurs nocturnes (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Démangeaisons (prurit) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Douleurs osseuses (concerne uniquement les douleurs
diffuses dans tous les os, pas les douleurs localisées des
articulations)
(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Fièvre (à plus de >37,8 °C) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (quotidienne)
Perte de poids involontaire au cours des 6 derniers mois (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Quelle est en général votre qualité de vie? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Aussi bien
que possible) (Aussi mauvais que cela puisse être)
![Page 29: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/29.jpg)
Ruxolitinib : Impact sur la survie en fonction de l’IPSS
28
Int-2
HighInt-2
High
Pooled analysis of COMFORT I and II: Survival according to IPSS Risk
Haematologica 2015 Vannucchi AM
MF I ou IISPM
Pq>100G/L
![Page 30: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/30.jpg)
Ruxolitinib et Score HRM
29
COMFORT II
HMR RUXO > HMR BAT
Guglielmelli et al. Blood,2014. 123 (14)
![Page 31: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/31.jpg)
RUXOLITINIB SUR LE LONG TERME
Duration of Spleen Response
7
Loss of response: no longer a ≥ 35% reduction that is also a > 25% increase over nadir
• Median duration of response: ruxolitinib, 3.2 years
• The Kaplan-Meier estimated probability of maintaining response
— 3 years, 0.51 (95% CI, 0.38-0.62)
— 5 years, 0.48 (95% CI, 0.35-0.60)
a For patients who achieved a ≥ 35% reduction at any time during randomized treatment; crossover patients are not summarized.
Ruxolitiniba
n = 78 BATa
n = 1
Events Censored
34 (43.6%) 44 (56.4%)
0 1 (100%)
78 59 47 42 39 30 23 18 15 12 Ruxolitinib, n = 1
1 0 BAT, n =
0
➢ COMFORT II (5ans)
COMFORT II
Harrison C, ASH 2015, Leukemia 2016
➢ Durée médiane de la réponse sur la rate: 3,2 ans
➢ 50 Pts (22,8%) toujours traités par ruxolitinib à 5 ans➢ EI 24%/Progression 22%
![Page 32: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/32.jpg)
31
Ruxolitinib et cytopénies
➢ Aggravation de l’anémie (réversibilité) et de la thrombopénie
Ruxolitinib20 mg x 2 si plq > 200 G/l
15 mg x 2 si plq 100-200 G/l5 mg x 2 si plq 50-100 G/l
et escalade de dose
COMFORT II M36
Mesa, J Hematol Oncol 2013
➢ Etude EXPAND: MF avec Thrombopénie
➢ Transfusion➢ Agents stimulant érythropoièse
Which patients with myelofibrosis should receive ruxolitinib therapy? ELN-SIE evidence-based recommendations.Marchetti M et al. Leukemia. 2017 Apr;31(4):882-888.
![Page 33: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/33.jpg)
Ruxolitinib: effets indésirables non hématologiques et EI émergents
➢ Risque infectieux : gérable• Infections bactériennes généralement communautaires=> Vaccination• VZV, HSV (env 20%) => Prévention secondaire • Réactivation Hépatite, mycobactérie…
➢ Cas de lymphomes
➢ Carcinome cutanés: baso-cellulaires, épidermoides potentiellement agressifs• Impact pré-exposition hydrea? mais pas seulement..
➢=> Pharmacovigilance ++
32
Abst Kiladjian et al SFH 2019
![Page 34: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/34.jpg)
Facteurs de Résistance au Ruxolitinib
➢ Caractéristiques de la MF
• Volume de la rate
• Forte hyperleucocytose*
• Age élevé*
• Anémie*
• Sous type de MF
• Thrombocytopénie*
33
Vannucchi AM et al Haematologica 2015
➢ Profil moléculaire
• Pb absence de spécificité pour JAK2V617F
• Mutations additionnelles: SRSF2 ……
Guglielmelli. ASH 2014 #1853
➢ Mauvais pronostic➢ Discuter
• Allogreffe• Essai clinique
Pardanani A and Tefferi A (Blood 2018). How I treat myelofibrosis after failure of JAK inhibitors
![Page 35: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/35.jpg)
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)
34
RUXOLITINIB
SIGNES GENERAUX
AmaigrissementSueurs
Hyperthermie
MYELOPROLIFERATION
AsthéniePrurit
CYTOPENIES
Splénomégalie Anémie
Thrombopénie
HyperleucocytoseThrombocytose
•Transfusion
•EPO
•Danazol
•Peg-Interféron a
•Corticothérapie
• IMIDs
•Splénectomie (palliatif)
![Page 36: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/36.jpg)
Traitement MF et Cytopénies: Anémie/ Thrombopénie
35
• Transfusion• Tenir compte de l’hypersplénisme pour seuils• Rendement • Si chronique, Intérêt de la chélation ? (Cases Report)
• Analogue de l’EPO (hors AMM): éq 30 à 60.000 unités /semaine (SC)
• Réponse: ≈ 30% à 2 mois) ; durée médiane 12 mois
→ facteurs prédictifs : anémie modérée, EPO endogène < 125 U/l (ou 500)
• DANAZOL (DANATROL®) (hors AMM): 600 mg/jour (PO)• Réponse :1/3 sur anémie; (6 mois) 1/2 sur thrombopénie; (3 mois)
• Corticothérapie (10-30% de réponse): pb de corticodépendance
• Peg-Interféron alpha: cf infra
• IMIDs: +/-Corticothérapie: Thalidomide, Lénalidomide (<20% de réponse):Toxicité
• Splénectomie (palliatif, réponse courte)
![Page 37: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/37.jpg)
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)
36
RUXOLITINIB
SIGNES GENERAUX
AmaigrissementSueurs
Hyperthermie
MYELOPROLIFERATION
AsthéniePrurit
CYTOPENIES
Splénomégalie Anémie
Thrombopénie
HyperleucocytoseThrombocytose
•Transfusion
•EPO
•Danazol
•Peg-Interféron a
•Corticothérapie
• IMIDs
•Splénectomie (palliatif) Cytoréducteurs« classiques »
![Page 38: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/38.jpg)
Autres traitements de la Myéloprolifération
37
• Hyperleucocytose: ruxolitinib peu efficace• Traitements conventionnels cytoréducteurs
• Hydroxyurée (AMM): utilisation facile• Pipobroman, Alkylants: leucémogènes• Mercaptopurine (thrombocytose)
• Interféron alpha: cf: infra
• Cladribine: • Pour splénomégalie mais Cytopénies ++
• Splénectomie: complication (30%), thromboses, TA?
• Irradiation splénique: faible dose (2gy sur 10 séances)
TEFFERI. Blood 2000)
![Page 39: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/39.jpg)
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)
38
RUXOLITINIB
SIGNES GENERAUX
AmaigrissementSueurs
Hyperthermie
MYELOPROLIFERATION
AsthéniePrurit
CYTOPENIES
Splénomégalie Anémie
Thrombopénie
HyperleucocytoseThrombocytose
•Transfusion
•EPO
•Danazol
•Peg-Interféron a
•Corticothérapie
• IMIDs
•Splénectomie Cytoréducteurs« classiques »
Peg-Interféron alpha
![Page 40: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/40.jpg)
39
39
Ianotto JC et al , BJH 2013
➢ Pas d’AMM➢ PegInterferon alpha 2a bien toléré à petite dose➢ Etude rétropective 62 pts : Efficacité, F prédictifs SPM<6 cm débord, GB et pq N
MF: Place de l’IFN à un stade précoce?
✓ Cas de réponse histologique pour des MF précoces Silver RT Blood 2011
Prolifération
Anémie
➢ Impact potentiel sur la survie à long terme?➢ Comparaison historique/ Pts HR et INT2/ Durée TT >2 ans ➢ Réduction de la charge allélique JAK2> 50%: 58,8% des pts
IANOTTO JC. HAEMATOLOGICA 2018
![Page 41: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/41.jpg)
Perspective Traitement MF: Autres Inhibiteurs de JAK2
SG Splénomégalie Anémie Thombopénie
Momelotinib(JAK1/JAK2)Phase I,IIPhase III
✓ ✓ ✓
(53% amélioration
Phase I,II)
(Pq <50G/L) Neuropathies périphériques
(Phase I,II)BJH 2014
Pacritinib(JAK2/FLT3)Phase I,IIPhase IIIPersist-1 et 2
✓ ✓ ✓
(Pq <50G/L)Suspension puisReprise essais
Fedratinib ✓ ✓ Gayet WernickeReprise essais
40
COMFORT I: NEJM 2012; 366(9): 799-807. Haem. 2013;98(12):1865-1871COMFORT II: NEJM. 2012;366(9):787-798. Blood 2013; 122 (25):4047-4053Momelotinib: Parnadani A et al Blood 2013, 122Pacritinib . Komrokji RS, et al. Blood. 2015;125:2649-2655. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006
![Page 42: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/42.jpg)
PERSPECTIVES Traitement MF
RUXO + LDE225
(Anti Smo)= STOP
➢ Déception avec de nombreuses associations RUXO PLUS…(Phases Ib/II)
➢ Toxicité
RUXO + DANAZOL
RUXO + PANABINOSTAT
Prime StudyPACRINOSTAT
(iHDAC/HSP90)
RUXO + BKM120
(iPI3K/mTOR)
RUXO + IMIDs
RUXO + AZA
RUXO + PRM-151
Curr Hematol Malig Rep (2014) 9: 350-359ClinicalTrial.gov
RUXOLITINIB
PRM 151 Agent anti-fibrosantRecombinant humain Pentraxin 2 (PTX-2)
➢Essai RUXOPEG
Phase I/II Ruxolitinib + Peg IFNα2a HR ou INT, rate > 5 cm, JAK2V617F
Etape 1 : Adaptation de dose, Bonne tolérance/pas de DLTKiladjian et al ASH 2018
Etape 2 : Efficacité, en cours
42 pts au total
![Page 43: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/43.jpg)
PERSPECTIVES : autres cibles
➢Imetelstat: Inhibiteur télomerase: Toxicité ++
➢ KRT232 = inh MDM2 Phase II
➢ Anémie et MF
• LUSPATERCEPT (ACE-536) : Phase 2• Piège à ligand pour GDF11 et d'autres ligands de la famille
TGF-β => Erythropoièse
• 4 cohortes => Anémie +/- dépendance transfusionnelle +/-Ruxolitinib
• CPI-0610 = inhibiteur des BET (bromodomainand extra-terminal) protéines Phase 2 • Après R/I Ruxo Monothérapie +/- dépendance Tf
• + RUXO: +/- dépendance Tf
Tefferi et al NEJM 2015
![Page 44: LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUEaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES...OMS 2008 OMS 2016 Critères Majeurs (M) 1. BOM: Prolifération et atypies ... 9 OCTOBER](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042312/5edbcbf5ad6a402d6666304d/html5/thumbnails/44.jpg)
CONCLUSION
• NMP rare et complexe,
• Progrès récents physiopathologie/pronostic ++
• Prise en charge individualisée• Algorithme TT basé sur les scores pronostiques
• Progrès thérapeutiques à réaliser +++• Allogreffe seul traitement curatif actuellement
• Importance des essai cliniques +++ et registre
• Rejoignez nous
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