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La patologia Psoriasica: Farmaci Biologici come Strategia Terapeutica Francesca Prignano Dermatologia II e Fisioterapia Dermatologica, Azienda Sanitaria Firenze, Sezione Dermatologia Clinica Preventiva ed Oncologica Dipartimento Chirurgica e Medicina Traslazionale Università degli Studi di Firenze

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La patologia Psoriasica: Farmaci Biologici come Strategia

Terapeutica

Francesca Prignano

Dermatologia II e Fisioterapia Dermatologica, Azienda Sanitaria Firenze,

Sezione Dermatologia Clinica Preventiva ed Oncologica

Dipartimento Chirurgica e Medicina Traslazionale

Università degli Studi di Firenze

Pfizer, Janssen-Cilag, Abbott (Abvie),

Pierre-Fabre, Abiogen Pharma

Conflitto di Interesse

Psoriasi

Biologici nella Psoriasi

Sicurezza

Nuovi Biologici

OVERVIEW

� E’ una patologia infiammatoria cronica, la cui forma piùcomune è quella a placche o volgare (75-80% dei casi).

� Colpisce circa il 3,8% della popolazione mondiale.

� Il 20-30% degli affetti ha anche un coinvolgimento articolare, soffre cioè anche di artrite psoriasica.

Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361(5):496-509 Gelfand JM, et al.. Arch. Dermatol. 2007 143:1493–1499

Alta Morbilità:

Al pari di malattie Cardiovascolari,Diabete, Disturbi Psichiatrici

Comorbidità:

Malattie cardiovascolariDiabete IIMalattia di ChronObesitàDislipidemiaDisturbi Psichiatrici….

Riduzione Vita di circa 3,5 anni per gli uomini e 4,4 per le donne affette da Psoriasi.

Psoriasi: Classificazione

Tipo I

≈ 65%HLA-Cw0602< 30 anniFamiliaritàAngina streptococcicaGuttata

Tipo II

≈ 35%> 40 anniNo FamiliaritàNo infezionePlaccheUnghie e articolazioni

• Volgare (a placche)• Guttata• Pustolosa• Inversa• Eritrodermica

• Artropatica±

Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509;

� Terapia BiologicaTerapia BiologicaTerapia BiologicaTerapia Biologica

� Terapia SistemicaTerapia SistemicaTerapia SistemicaTerapia Sistemica

� Ciclosporina A

� Metotrexato

� Retinoidi

� Acido Fumarico

� FototerapiaFototerapiaFototerapiaFototerapia

� UVB, PUVA

� Terapia TopicaTerapia TopicaTerapia TopicaTerapia Topica

� Analoghi Vitamina D

� Steroidi

� Steroidi + Analoghi Vit D

� Tazarotene

Lieve

Moderata

Severa

PASI: EstensioneEritemaInfiltrazioneDesquamazione

BSA: Estensione

DLQI: Qualità della Vita

BSAPASI

DLQI

≤ 10BSAPASI

DLQI

> 10

≤ 10

Psoriasi Lieve

Psoriasi Moderata-Severa

> 10

Psoriasi & Biologici

Indicati nel trattamento di pazienti affetti da Psoriasi moderata-severa che non hanno risposto o per i quali sono controindicati o che sono risultati intolleranti ai trattamenti “sistemici tradizionali” (fototerapia, ciclosporina, metotresxato, retinoidi orali).

I farmaci biologici sono dispensati dai centri dermatologici autorizzati.

Biologici per la Psoriasi

Perera GK, Di Meglio P, Nestle FO. Annu Rev Pathol. 2012;7:385-422

Sivamani RK, Goodarzi H, Garcia MS, Raychaudhuri SP, Wehrli LN, Ono Y, Maverakis E. Clin Rev Allergy Immunol. 2012

� Lega TNF-a solubile e di membrana con elevata affinità (Ka = 1010 M-1)e specificità

� Induce l’ apoptosi di LT attivati e di macrofagi� Complessi altamente stabili� Marcata induzione di apoptosi� Emivita: 9.5 giorni� Infusione e.v. lenta, 5 mg/Kg 0, 2, 6 sett., poi ogni 8 sett

INFLIXIMAB

Il primo anticorpo monoclonale terapeutico usato ne l 1998 per il trattamento di malattie infiammatorie (morbo di Crohn)

Anticorpo monoclonale anti-TNF-a

chimerico umano-murino di classe IgG1 (149 KDa)

Approvato per Pso e PsA dal 2006

INFLIXIMABRisposta Clinica: 1-2 settimane

Efficacia: ≥ 80% raggiunge PASI 75

Prignano F et al J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25(5):549-553.

� Lega e neutralizza sia TNF-a che TNF-b (linfotossina) solubili e di membrana

� Affinità di legame con TNF-a: moderata-alta (Ka = 1010 M-1)� Il legame è reversibile, il TNF dissociato rimane bioattivo� Emivita: 3-5,5 giorni� Somministrazione: via sottocutanea 25 x 2/w - 50 mg x 1-2/w� Indicazione pediatrica (> 8 anni): 0.8 mg/kg� In monoterapia o in associazione con Metotrexato (PsA), Acitretina e

UVB/bs

ETANERCEPT

Proteina di fusione: dimero della porzione extracellulare del recettore p75 per il TNFa associato al frammento Fc di una IgG1 umana (150 KDa)

Approvato per Pso e PsA dal 2004

Risposta Clinica: 6-12 settimane (max 34 settimane)

Efficacia: 34% (25x2), 38% (50x1), 49% (50x2) raggiunge PASI 75

ETANERCEPT

Donetti E, Gualerzi A, Ricceri F, Pescitelli L, Bedoni M, Prignano F. Exp Dermatol. 2012; 21(7):549-551.

� Alta affinità e selettività per il TNF-α (no TNF-β)

�Lega e neutralizza sia il TNF solubile che di membrana

� Emivita: 10-20 giorni

�Somministrazione per via s.c.: carico di 80 mg al tempo 0, 40 mg alla settimana 1, poi 40 mg ogni 2 settimane

ADALIMUMAB

Anticorpo monoclonale anti-TNF-a umano (148 KDa)

Approvato per Pso e PsA nel 2007

Risposta Clinica: 4-8 settimane (max 16 settimane)

Efficacia: 59% raggiunge PASI 75

ADALIMUMAB

� Lega con alta affinità la subunità p40 di IL 12 e IL 23� Impedisce il legame di IL12/23 al loro recettore (IL-12Rβ1) sulla

membrana delle cell. del sistema immunitario� Previene l’attivazione e la differenziazione dei LTCD4+ IL12/23-mediata� Emivita: 21,6 giorni� Somministrazione per via s.c. 45 mg a tempo 0 , dopo 4 settimane e

poi ogni 12 settimane

USTEKINUMABAnticorpo monoclonale umano IgG1k

anti IL12/23

Approvato per Pso nel 2009

USTEKINUMAB

Prignano F. Dermatol Ther. 2012;25(3):283-285.

GOLIMUMAB

Anticorpo monoclonale anti-TNF-a umano (148 KDa)

Approvato per PsA nel 2009

Somminisatrzione per via s.c.50 mg ogni 4 settimane (± metotrexato)

Utilizzo di Golimumab 50/100 mg per 2 anni in pazienti con PsA ha dimostrato una importante efficacia clinica e radiografica

L’aumento della dose dà solo vantaggi limitati

Sicurezza simile agli altri anti-TNF-α

Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2012

Boyce EG et al.Clin Ther. 2010;32(10):1681-703

Farmaci Biologici: Note pratiche

1.1. Caratteristiche di malattia (Pso vs. PsA)Caratteristiche di malattia (Pso vs. PsA)

2.2. Caratteristiche del pazienteCaratteristiche del paziente

� Stato di salute generale

� Comorbidità

� Precedenti trattamenti eseguiti

� Compliance al trattamento

� Peso corporeo

� Le terapie biologiche mirate rappresentano una valida ed efficace alternativa terapeutica per la psoriasi;

� La scelta del biologico da utilizzare deve essere valutata da caso a caso in funzione delle caratteristiche del paziente;

� Nel valutare la terapia di ogni singolo paziente èfondamentale tenere in considerazione le comorbidità.

� Solo aumentando la compliance del paziente al trattamento dermatologico si può sperare di gestire correttamente la psoriasi.

Ruustin HMA. Br J Dermatol 2012 ;167(3), 3–11

SICUREZZA

PSORIASI, BIOLOGICI ed EPATITI

Prignano F et al. Br J Dermatol. 2011;164:645-647.

Trattamenti biologici a breve termine opzione terapeutica sicuraanche nei pazienti psoriasici con Epatiti Virali.

Prignano F et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(11):1444-1448.

Prignano F et al. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):e84-87.

Efalizumab = 12 pazienti

Etanercept = 4 pazienti

Infliximab = 3 pazienti

Adalimumab = 1 paziente

Ustekinumab = 0 pazienti

ANTI TNF-α, PSORIASI e MGUS

SOSTITUZIONE TERAPEUTICA

Eterogenicità genetica/clinica della malattia

Polimorfismo genetico metabolismo/target del farmaco

Formazione anticorpi anti farmaco

Infliximab = 28% Adalimumab = 8%Etanercept = 7%, Ustekinumab = 5%

Leman J, Burden AD. Br J Dermatol. 2012;167 Suppl 3:12-20

, IL-12/23

, IL-12/23

Biologico di Altra Classe(Ab monoclonali / proteine fusione ?)

Biologico di Stessa Classe

Leman J, Burden AD. Br J Dermatol. 2012;167 Suppl 3:12-20

Thalayasingam N, Isaacs JD. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(4):549-567.

SWITCHING

> 300 casi (sottostimato)

F>M

40 anni

No storia personale/familiare di psoriasi

Psoriasi Palmo Plantare, Psoriasi Volgare

Morbo di Crohn ≥ Artrite Reumatoide > Spondilite Anchilosante

Infliximab > Adalimumab ≥ Etanercept

Shmidt E et al..J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):e179-85.

PSORIASI da ANTI-TNF-α

Joyau C et al. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(5):700-706

PSORIASI da ANTI-TNF-αPrecursori Cellule Dendritiche Plasmacitoidi

< 5% - Terapie topiche, fototerapia. - Mtx

> 5% - Terapie topiche, fototerapia.-Mtx, ciclosporina, Acitretina- Sospensione biologico

Interferon-α tipo 1

TNF-α

Cellula T Patogenetica

Collamer AN et al. Arthritis Rheum. 2008;59: 996–1001

Gudjonsson JE, Johnston A, Ellis CN. J Am Acad Dermatol. 2012; 67(1):139-147

Biologici all’Orizzonte

Conclusioni:i Biologici nella Psoriasi

• Efficaci (ma non in tutti i pazienti).

• La sicurezza a lungo termine deve ancora essere testata (rischio per tumori/linfomi)

• Necessità di integrare gli attuali standard di trattamento e di efficacia clinica

• Necessità di trial clinici controllati vs. altri farmaci attualmente in uso, con tempi di trattamento realistici, misure di outcome adeguate e tipologia di pazienti più aderente alla realtàclinica.

Prignano F et al. Dermatol Ther. 2008;21 S 2:S25-29

GRAZIE PER L’ATTENZIONE