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Ruolo del Tibolone in MenopausaA chi. Quali vantaggi. Quali svantaggi

La Salute Sessuale nella Donna dallaEtà fertile alla Menopausa

Bologna, 16 Maggio 2009

A chi. Quali vantaggi. Quali svantaggi

Stefano Lello

Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa e dell’Osteoporosi

IRCCS-Istituto Dermopatico dell’Immacolata - Roma

Tibolone: un composto STEARSTEAR:

Selective, Tissue Estrogenic Activity Regulator

(Regolatore Tessuto-Selettivo della Attività Estrogenica)

TiboloneTibolone -- metabolismometabolismo

Pool ofPool ofSulfatedSulfated

compoundscompounds

SulfotransferaseSulfotransferase

SulfataseSulfatase

HO

HH

HO

HH33ββββββββ--HSDHSD--IsomeraseIsomerase

HOHO

OH

H

H

H

3 OH tiboloneα- -

TiboloneO

H

HH

H

∆4 isomerO

H

HH

H

∆4 isomer-

33ββββββββ--HSDHSD--IsomeraseIsomerase

HOHO

OH

H

H

H

3 OH tiboloneβ- -Tibolone

Regolazione degli enzimi nella mammellaRegolazione degli enzimi nella mammella

Estradiol

17 -HSDβType I

Estradiol

17 -HSDβType II

Estrone sulfate3OH-tibolone sulfate


Estrone sulfate3OH-tibolone sulfate

Sulfatase

DHEA AndrostenedioneAndrostenedioneDHEADHEASDHEAS

Estrone3OH-tibolone

Estrone3OH-tibolone

Aromatase


Effetti sul sistema solfotransferasiEffetti sul sistema solfotransferasi--solfatasi solfatasi previene la stimolazione della mammellapreviene la stimolazione della mammella

CompostiComposti

SolfotrasferasiSolfotrasferasi

CompostiComposti

SulfatasiSolfatasi

CompostiCompostiattiviattivi

CompostiCompostiinattiviinattivi

Regolazione degli enzimi a livello endometriale

EstradiolEstrone sulfate

3OH-tibolone sulfate

Solfotrasferasi

17β-HSDTipo I

17β-HSDTipo II

Sulfatase

EstradioloEstrone solfato3OH-tibolone solfato

∆4∆4

∆∆Estrone

3OH-tibolone

Solfotrasferasi

∆4-tibolone

Estrone3OH-tibolone

Tibolone ∆4-tibolone

∆4∆4

3β-HSD-iso

Meccanismo di azione del tibolone

Bone(Brain, CVS, Vagina)

Breast Endometrium

ER activation

Tibolone

Active metabolites

Receptors and Enzymes

yes minor minorER activation

PR activation

Sulfatase inhibition

Sulfo transferase induction

Tissue stimulation

Estrogenicstimulation

Absence of tissue stimulation

Less activeestrogenic compounds

Progestagenicdominant

yes

no

no

enzymeabsent

minor

no

yes

yes

minor

yes

yes

yes

• Obiettivo primario: confrontare il pattern di sanguinamentovaginale durante la somministrazione per 48 mesi di Tibolone 2.5mgeHRT combinatacontinualow-dose(E2 1 mg + NETA 0.5 mg)mgeHRT combinatacontinualow-dose(E2 1 mg + NETA 0.5 mg)

• Obiettivo secondario: efficacia su sintomi vasomotori e atrofiavaginale

• Campione studiato: 572 PMW (range età: 45-65 aa: media 55)

Hammar et al, BJOG 2007Studio TOTAL

Studio TOTALPercentuale di donne con sanguinamento

(B o S per almeno 1 giorno) durante 4 trimestri di studio

Hammar et al, BJOG 2007

Studio TOTAL Numero mediano di vampate durante il periodo di

trattamento


Studio TOTAL Citologia Vaginale


Studio TOTAL Segni e sintomi mammari (dolore/tensione)

Gruppo E2/NETA: 9.8 %

vsvs

Gruppo Tibolone: 3.2 %

p < 0.001


- AIM OF THE STUDYTo compare the treatment effect of tibolone (2.5 mg)

J Sex Med, 2008

To compare the treatment effect of tibolone (2.5 mg) to continuous combined transdermal E2/NETA

(50/140µg) on sexual functioning in healthy postmenopausal women with sexual dysfunction.

- Main Outcome Measure: Female Sexual Function Index (FSFI)

% changefrom baseline

TIBOLONE

FSFI and TIBOLONE IN NATURALLYMENOPAUSAL WOMEN - LISA STUDY

Per Protocol Analysis

30

40 E2/NETA

*<

**

FSFI-CS

Nijiland et al, 2008

0

10

20

30

FSFI-TS

<

Of the 403 women randomized 293 (73%) completed the 24-week treatment period*p < 0.036 for Tib vs E2/NETA**p< 0.025 for Tib vs NETA FSFI-CS = Female Sexual Funtion Index Compositte Score:

arousal, desire, satisfaction

LISA StudyCambiamento medio % vs baseline per i diversi domini del

FSFI per gruppo di trattamento alla settimana 24

p< 0.001 vs baseline per tutti i singoli dominiper entrambi i gruppi di trattamento

Nijiland et al, 2008

Lisa Studyconclusions

Both treatments resulted to improved overall sexual function, as determined by scores on the FSFI, with an

increase in the frequency of sexual events, and a reduction in sexuality-related personal distress. in sexuality-related personal distress.

The statistically

significant higher FSFI scores in the tibolone group, when compared to the E2/NETA group, may be because of

tibolone’s combined estrogenic and androgenic properties.

Studio THEBES(Tibolone Histology of the Endometrium and Breast

Endpoints Study)

• Trial randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli• Obiettivo primario: confermare la sicurezza

endometriale del tibolone (1,25 e 2,5 mg/die)• Obiettivo secondario: valutare il profilo di tollerabilità • Obiettivo secondario: valutare il profilo di tollerabilità

confrontando l’incidenza di sanguinamenti vaginali e di mastodinia in pazienti trattate con tibolone vs ECE/MAP

• Trattate in tutto 3224 pazienti (range età: 45-65 aa; media 54.4)

• 792: 1,25 mg tibolone• 806: 2,5 mg tibolone• 1626: ECE/MAP Archer et al, JCEM 2007

3 gruppi di trattamento

Studio THEBESrisultati

• Non casi di iperplasia nei due gruppi di trattamento con tibolone

• Nel gruppo con ECE/MAP 2 casi di iperplasia

• Ecopattern endometriale (TVS): • Ecopattern endometriale (TVS):

• Tibolone: basale 3,1 mm; dopo 2 aa: 3,6 mm

• ECE/MAP: 3,0 mm; dopo 2 aa: 3,4 mm

Archer et al, JCEM 2007

Studio THEBESrisultati

Gruppi tibolone(n= 1317)

Gruppo ECE/MAP (n=1327)

Tessuto insuff. x dia 65 (5 %) 70 (5,3 %)

Atrofico/inattivo 1156 (87,7 %) 1059 (79,8 %)Atrofico/inattivo 1156 (87,7 %) 1059 (79,8 %)

Proliferativo 24 (1,8 %) 52 (3,9 %)

Secretivo 62 (4.7 %) 115 (8,7 %)

Tipo mestruale 9 (0,7 %) 29 (2,2 %)

Iperplasia 0 (0 %) 2 (0,2 %)


Percentuale di soggetti senza episodi di B/S Vaginale – Studio THEBES


Studio THEBESIncidenza di eventi avversi cardiovascolari (tutti i soggetti

trattati) (range età: 45-65 aa; media 54.4 )


Studio THEBESConclusioni

• Il tibolone non induce iperplasia o carcinoma endometriale

• L’incidenza di endometrio atrofico/inattivo risultava maggiore nelle pazienti trattate con tibolone vs ECE/MAP (87,9 % vs 79,8 %)(87,9 % vs 79,8 %)

• Il tibolone ha un profilo di sanguinamento migliore vs ECE/MAP: 75 % no sanguinamento/spotting con tib. vs 45 % con ECE/MAP

• Mastodinia meno frequente con tib. (2,3 %) vs ECE/MAP (9,7 %)


Eur Heart J, 2006

Studio OPAL(Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tiboLone

study)

Bots et al, EHJ, 2006

OPAL StudyObjective:The primary objective was to compare the effect of tibolone and placebo on theprogression of the common carotid artery intima-medial thickness; A secondary objectivewas to assess the effects of tibolone (2.5 mg), continuous combined CEE/MPAe [0.625/2.5mg], and placeboon the endometrium and vaginal bleeding.

Design:3-year, three-arm, randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled clinical trial

Partecipants:866 postmenopausal women (aged 45-79 years).

Results (I):Endometrial thicknessincreased slightly during the first year with tiboloneand HRT without any further progression .

Studio OPALbiopsie endometriali

Langer et al, Am J Ob Gyn, 2006

Studio OPALepisodi di bleeding/spotting

Vaginal bleeding was more commonly reported as an

adverse event with CEE/MPA than tibolone (26.4% vs 10.8%,

Langer et al, Am J Ob Gyn, 2006

than tibolone (26.4% vs 10.8%, P < .0001)

TIBOLONE AND ENDOMETRIUM

OPAL Study

Objective:The primary objective was to compare the effect of tibolone and placebo on theprogression of the common carotid artery intima-medial thickness; A secondary objectivewas to assess the effects of tibolone (2.5 mg), continuous combined CEE/MPAe [0.625/2.5mg], and placeboon the endometrium and vaginal bleeding.Design:3-year, three-arm, randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled clinical trialPartecipants:866 postmenopausal women (aged 45-79 years).

Results (I):

After 3 years, there were no significant differences between the tibolone, HRT andplacebo groups in:

- incidence of proliferation (1.4%, 4.8%, and 0%, respectively),

- endometrial hyperplasia (0% in all groups),

- cancer (1, 0, and 1 case, respectively).

Tibolone (STEAR) e Tessuto Osseo

• Azione estrogenica mediata dal legame e dall’attiv azione

dei recettori per gli E

• Nessuna inibizione della solfatasi (disponibilità di

composti estrogenici attivi)

Prevenzione della perdita di massa ossea e aumento della densità minerale ossea

Osteoporotic Fracture Rate, BMD, and Absolute Number of Women

with a Fracture by Baseline T-score

25

30

35

40

45

50

Fra

ctur

e R

ate

Per

1,0

00 P

erso

n-Y

ears

Fracture rate

BMD distribution

n=149,524

250

300

350

400

450

No.

of W

omen

With

Fra

ctur

es

Absolute no. fractures

Siris ES, et al. Arch Intern Med 2004; 164:1108-1112.

5

10

15

20

25

BMD

Fra

ctur

e R

ate

Per

1,0

00 P

erso

n

0>1.0 1.0 to

0.50.5 to

0.00.0 to –0.5

–0.5 to –1.0

–1.0 to –1.5

–1.5 to –2.0

–2.0 to –2.5

–2.5 to –3.0

–3.0 to –3.5

<–3.50

50

100

150

200

No.

of W

omen

With

Fra

ctur

es

52 % donne con Fx ha T-score tra -1.0 e -2.5

Effetti di precedenti Fratture Vertebrali sul Rischio di Fratture Vertebrali successiveEffetti di precedenti Fratture Vertebrali sul Rischio di Fratture Vertebrali successive

10

15

Inci

denz

a di

Nuo

ve F

rattu

re

Ver

tebr

ali (

%)

RR=7.3

RR=5.1

Primo anno di studio

Mod. da Lindsay R et al., JAMA 2001;285:320-23

0

5

Inci

denz

a di

Nuo

ve F

rattu

re

Ver

tebr

ali (

%)

Numero di Fratture Vertebrali all’inizio dell’osservazione

RR=2.6

0 1 ≥1 ≥2

Effect of tibolone and anti-hormones on bone

Tibolone and its effects on bone

Placebo

Tibolone

Tibolone +

Tibolone + anti-

androgen

Tibolone + anti-

progestogen**

400

300*

*

BMD

(mg/cm³)

Adapted from Ederveen and Kloosterboer, J Bone Min Res 2001

Tibolone acts as an estrogen on bone

Tibolone + anti-estrogen

p<0.05 vs OVX

p<0.05 vs Tib.

*

#

#

Treatment (µg/rat/day, orally)

Placebo

200

100

0INT OVX 2 x 125 2 x 125 2 x 125 2 x 125

BMD

(mg/cm³)

The OPAL study BMD data from a three-year, double-blind, randomized study comparing the effects of

tibolone, CEE/MPA and placebo in postmenopausal women.

Tibolone 2.5 mg(n = 247)

CEE/MPA(n= 255)

Placebo(n = 257)

Percentage of change in bone mineral density from baseline to 36 months of treatment (ITT)

Langer et al., 2003

(n = 247) (n= 255)

Lumbar spine (L2–L4) +4.22%

Total hip

Femoral neck

Femoral trochanter

CEE/MPA 0.625 mg conjugated equine estrogens/ 2.5 mg medroxyprogesterone acetate

+ 3.61%

+ 3.10%

+ 6.18%

+4.56%

+ 3.01%

+ 3.31%

+ 5.61%

- 1.96%

- 1.05%

- 0.27%

+ 0.36%

1.5

2

2.5

3

% Change from Baseline

Spine BMD at the End of 24 months *

*

n = 770

Tibolone is Effective in Preventing Postmenopausal Bone Loss


-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

Placebo Tibolone

0.3 mg

Tibolone

0.625 mgTibolone 1.25 mg

Tibolone

2.5 mg

Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrinol Metab 2001

* p < 0.05 vs. placebo

*

*

1.5

2

2.5

% Change from Baseline

Total hip BMD at the End of 24 months

**

*

n = 770

Tibolone is Effective in Preventing Postmenopausal Bone Loss


-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

Placebo Tibolone

0.3 mg

Tibolone

0.625 mgTibolone

1.25 mg

Tibolone

2.5 mg

Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001

* p < 0.001 vs. placebo

*

30

40

50

30

40

50

30

40

50

N-Telopeptides ofBone Collagen

Bone-SpecificAlkaline Phosphatase

Osteocalcin

Change in bone markers after 24 months


-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

placebo 0.3 mg

0.625 mg

1.25 mg

2.5 mg

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

placebo 0.3 mg

0.625 mg

1.25 mg

2.5 mg

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

placebo 0.3 mg

0.625 mg

1.25 mg

2.5 mg

TibolonePlacebo n = 770

Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001

Efficacia del Tibolone

2

4

6

8

10

Per

cent

age

chan

ge in

BM

D

** ****

**** **

** ** ****

Tibolone (n=59)

Controlli (n=51)

Collo Femorale (+3.7 %)

Colona Lombare(+4.8 %)

* *

**

** **** ** **

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Per

cent

age

chan

ge in

BM

D

Years

*p<0.01 vs control**p<0.0001 vs control

**

Colonna Lombare(-8.5 %)

Collo Femorale(-8.9 %)

Rymer et al., Climacteric 2002,

* *

** **

** **** **

Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral

density in osteopenic postmenopausal women [Study of Tibolone’s Effects on osteoPenia (STEP)]

Confronto tra

tibolone 1,25 mg e raloxifene 60 mg tibolone 1,25 mg e raloxifene 60 mg

in un trattamentodi 2 anni:

effetti su BMD e markers del turnover osseo

Delmas P, et al. Osteoporosis Int, 2008

cam

bia

me

nto

% v

s b

ase

lin

e L

S-B

MD

cam

bia

me

nto

% v

s b

ase

lin

e H

ip-B

MD

STEPCambiamenti dopo 2 anni di trattamento

del BMD lombare e femorale

BMD lombareBMD lombare BMD femorale

*p<0.01 **p<0.001 vs Raloxifene

1 anno 2 annicam

bia

me

nto

% v

s b

ase

lin

e L

S

cam

bia

me

nto

% v

s b

ase

lin

e H

ip*p<0.05 vs Raloxifene

1 anno 2 anni


STEPCambiamenti dopo 2 anni di trattamento

dei markers del metabolismo osseo


Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT)

Effetti di tibolone 1,25 mg su BMD(Studio LIFT)

Cummings et al, NEJM, 2008

Effetti di tibolone 1,25 mg su fratture non vertebrali(Studio LIFT)


Principali risultati di tibolone 1,25 mg vs PBO(Studio LIFT)


Effetti di tibolone 1,25 mg su fratture vertebrali enon vertebrali(Studio LIFT)


L’entità delle riduzione del rischio di FXs Vertebrali è simile a quella dimostrata con Estrogeni, Bisfosfonati e Raloxifene

Effetti di tibolone 1,25 mg sul Rischio di Cancro Mammario Invasivo

(Studio LIFT)


Effetti di tibolone 1,25 mg sul Rischio di Stroke

(Studio LIFT)


Studio THEBESIncidenza di eventi avversi cardiovascolari (tutti i soggetti

trattati) (range età: 45-65 aa; media 54.4 )


E. Løkkegaard,EHJ 2008

Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study

The age-stratified risk of myocardial infarction with various Hormone Therapy regimens from multivariable model.

VCAM-1

120

60

80

100

**

*

Effect of tibolone and anti-hormones on vessel wall

Tissue-Selective effects

Tibolone acts as an estrogen on vessel wall

VCAM-1 expression (% vs LPS)

LPS

0

20

40

60

Tib Tib+ICI

3α 3β 3β +ICI

∆4 ∆4 +ICI

3α +ICI

C* denote significantdifference vs.LPS-treated cells

Simoncini et al., MCE 2000; 162: 87-94

Aumento dello Stroke considerazioni

• Fattori di rischio più frequenti e di maggiore entità con l’aumentare dell’età (ipertensione, dislipidemia, aterosclerosi)

• Conclusioni: come per la HRT è opportuno non utilizzare tibolone nelle donne anziane o quelle con fattori di rischio per stroke (ipertensione, fumo, diabete non in buon compenso metabolico, fibrillazione atriale)

Meccanismo potenziale per l’effetto deltibolone sul tessuto mammario

• No attività antagonista per ER

• No inibizione dell’aromatasi

• Omeostasi cellulare

(aumento dell’apoptosi & diminuzione della (aumento dell’apoptosi & diminuzione della

proliferazione)

• Inibizione della Solfatasi

E2/NETA Tibolone Placebo

Basale

Sicurezza del Tibolone :Mammella:MammellaStudio sulla densità mammografica Studio sulla densità mammografica

Sei mesi di trattmento

Lundström et al., Am J Obstet Gynecol 2002

Sicurezza del Tibolone: MammellaEffetto del tibolone sulla proliferazione delle cellule epiteliali Effetto del tibolone sulla proliferazione delle cellule epiteliali

normali umane mammarienormali umane mammarie

% aumento

200

250

Adapted from Gompel et al., Fertil Steril 1998

1 2 3 4 5 6 7

Giorni

0

50

100

150

Sicurezzarezza del del TiboloneTibolone::MammellaMammellaProliferazioneProliferazione delledelle ghiandoleghiandole mammariemammarie didi cynomolguscynomolgus monkeys

Proliferazione Lobuloalveolare

20

25

Gruppi di confronto

Cline et al, Menopause 2002; 9:242

0

5

10

15

Controlli Tib a bassodosaggio

Tib adAltodosaggio

CEE CEE+MPA

Ki67

Labeling

(%)

ProliferazioneProliferazione delledelle cellule cellule mammariemammarieCambiamentiCambiamenti del Ki67 del Ki67 mediomedio dopodopo 12 12 mesimesi

didi trattamentotrattamento con HRT e con HRT e TiboloneTibolone

8.0

10.0

12.0%

of cells

Valdivia I, Campodónico I, et al. IMS June 2002.

6.0 10.7 6.4 4.2

0.0

2.0

4.0

6.0

Basal 12 month

CEE + MPABasal 12 month

Tibolone

% o

f cells

Conclusions… tibolone and its 3betaOH metabolite have an anti-invasive

effect on the tested breast cancer cell lines in vitro.This effect on invasion is not correlated with an effect on

cell-cell adhesion or motility but coincides with a decreased release of pro-MMP-9 in the medium

Tabella 1. Incidenza di cancro mammario in seguito a

somministrazione di tibolone o di placebo (dati da studi di III

e IV fase con tibolone)

Placebo Tibolone

(tutti i dosaggi)

Tolerability and Safety of TiboloneTolerability and Safety of TiboloneHRT and cancer: the current status of research and Practice 2002HRT and cancer: the current status of research and Practice 2002

Helmond & KloosterboerHelmond & Kloosterboer

(tutti i dosaggi)

Soggetti (numero) 1.194 3.343

Donne - anno 1269 3150

Cancri mammari (numero) 4 5

Incidenza di ca mammario /

1000 donne - anno

3.15 1.59

Rischio relativo (Intervallo di

Confidenza 95 %)

0.50 (0.11-2.54)

MILLION WOMEN STUDYObjective: to investigate the relation between various patterns of use of HRTand breast cancer incidence and mortality.

Partecipants: 1 084 110 UK women aged 50–64 years were recruited

Results: relative risk for breast cancer following tibolone therapy wasincreased (1.45 [1·25–1·68], p<0·0001), similar to that of ET (1.3[1·21–1·40], p<0·0001) but significantly less than that for CCHT (2.0[1·88–2·12], p<0·0001).

Lancet, 2003

Objective:To determine the effect of different types and formulations of HRT on the risk ofbreast cancer in postmenopausal women.Design:Population-based case–control studySetting:UK, 1998-2004Partecipants:Women 50–75 yearsfrom GPRD (General Practice Research Database);6347 incident cases of breast cancer that were matched with 31 516 controls.

HORMONE REPLACEMENT THERAPY USE AND VARIATIONSIN THE RISK OF BREAST CANCERL. Opatrny, et al 2008

Results: The rate of breast cancer was not increased among exclusive users ofunopposed estrogens (RR 0.97; 95% CI 0.86–1.09) or of tibolone(RR 0.86; 95% CI0.65–1.13). Users of tibolone who had switched from opposed estrogens, however, hadan elevated rate (RR 1.29; 95% CI 1.09–1.52).

HORMONE REPLACEMENT THERAPY USE AND VARIATIONSIN THE RISK OF BREAST CANCERL. Opatrny, S. Dell’Aniello, S. Assouline, S. Suissab. 2008

Opatrny et al, 2008

Menopausa/Osteopenia/OsteoporosiTiming del trattamento

Menopausa/Osteopenia/OsteoporosiTiming del trattamento

Premenopausa Postmenopausa iniziale Postmenopausa (sintomatica) avanzata

Ca+Vit.D; E/P ERT/HRT Bisfosfonati Esercizio fisico Tibolone PTH –S. Ranelato

SERMs (o dopo 5 aa di HRT)

Mod. da:Del Puente, Migliaccio, Esposito, Lello, Ott. Aging, 2004Gandolini, Migliaccio, Lello, Bevilacqua, Malavolta. Aging, 2004

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