LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI

PALERMO 11-12 Giugno 2014

con il patrocinio di:

Dott.ssa Patrizia Papacci

Metabolismo

Variabilità interindividuale

Farmaci analgesici: Peculiarietà del neonato

una più bassa clearance epatica; un minore legame con le proteine plasmatiche; una ridotta clearance renale;

Metabolismo

un maggiore volume di distribuzione; una aumentata permeabilità

della barriera ematoencefalica;

Il periodo neonatale grava i parametri di farmacocinetica di un errore

del 10 al 50% nel riferimento “pro Kg”

di circa 10% nel riferimento alla

“superficie corporea”

Dati ancora imprecisi di farmacocinetica riguardano circa l’80% dei farmaci usati, tra cui gli analgesici.

… I NEONATI NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI

PICCOLI ADULTI!

Metabolismo

il periodo neonatale è la fase della vita con le maggiori e più rapide modificazioni

fisiologiche;

i pazienti sono molto eterogenei relativamente a peso,

età gestazionale, età postnatale;

la patologia neonatale può modificare il legame dei farmaci con le proteine, la

distribuzione tissutale, il flusso ematico al fegato, la funzionalità epatica e renale.

Variabilità Interindividuale

Tra i fattori che influenzano ulteriormente la farmacocinetica ci sono:

polimorfismo dei geni che codificano gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli analgesici

interazione di farmaci e/o composti endogeni che utilizzano le stesse vie enzimatiche

patrimonio recettoriale nel SNC e SNP individuale: polimorfismo genico nell’espressione dei recettori degli oppioidi.

Variabilità Interindividuale

Per i farmaci con intervalli terapeutici molto stretti, quali i farmaci analgesici e sedativi, la

‘FINESTRA TERAPEUTICA’

può essere così grande che le dosi medie consigliate potrebbero essere inadeguate

INEFFICACIA SOVRADOSAGGIO

IL paracetamolo (acetaminofene) è il farmaco più indicato per il trattamento del dolore lieve-

moderato anche nel periodo neonatale

La biodisponibilità dopo somministrazione endovenosa ha una minore variabilità

interindividuale ed una maggiore stabilità della concentrazione ematica rispetto alla

somministrazione enterale.

Paracetamolo

Fenomeni di tossicità con aumento delle transaminasi possono verificarsi in caso di

clearance ridotta, nutrizione parenterale ed in caso di estrema prematurità.

Il dosaggio varia in rapporto alla età gestazionale

Paracetamolo

Via Bolo Mantenimento

Orale 20 mg/kg 20 mg /kg ogni 6 ore

Rettale 30 mg/kg 20 mg /kg ogni 12 ore

EV / 10-15 mg /kg ogni 6 ore

Neonato pretermine

EG 28-31 settimane: 25-30 mg/Kg /die in due dosi (orale o rettale) 7,5 mg/Kg ogni 8 ore (ev)

EG 32-36 settimane: 45 mg/Kg /die in due dosi (orale o rettale) 7,5 mg/Kg ogni 6 ore (ev)

Neonato a termine Paracetamolo

L’efficacia analgesica dei FANS non è stata molto studiata nel neonato Ampia esperienza sull’uso dei FANS per la chiusura del dotto arterioso Poca esperienza per ASA, naproxene, ketoprofene

FANS

KETOROLAC

FANS dotato di potente azione analgesica, e lieve effetto anti-infiammatorio e antipiretico • Alta affinità per COX2. Bassa affinità per COX1 • Inibizione reversibile della trombossano A2 sintetasi • Azione periferica per attività anti-infiammatoria • Azione centrale per effetto inibitorio sui meccanismi di propagazione mediati da Glutammato, NMDA e sostanza P.

Non nota farmacocinetica nel neonato, nel bambino il legame alle proteine plasmatiche è minore che nell’adulto, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione tissutale sono maggiori

La metabolizzazione del farmaco è epatica

FANS

Tipo Via Dose

Ibuprofene EV 10 mg/kg/die primo giorno;

5 mg/kg/die giorni successivi prima settimana di vita

20 mg/kg/die primo giorno;

10 mg/kg/die giorni successivi dopo prima settimana di vita

Indometacina EV 0,25 mg/kg ogni 12 h

Ketorolac EV 1 mg/kg ogni 8 h

Gli oppioidi minori non trovano uso nel periodo neonatale.

L’uso della codeina è sconsigliato per i non prevedibili effetti collaterali degli

oppioidi (depressione respiratoria) derivanti dal metabolismo.

Oppioidi minori

Il tramadolo sembra poter essere un potenziale ed utile analgesico per i neonati a termine (bolo in > 30’= 2-3 mg/kg infusione continua 5-8 mg/kg/die) ma il suo uso ha ancora limitate applicazioni nel pretermine

Oppioidi minori

Gli oppioidi sono i farmaci più comunemente usati nella Analgosedazione e

nella Anestesia neonatale

“SINE OPIUM

MEDICINA

CLAUDICAT”

Molte delle azioni degli oppioidi, compresa l’analgesia, sono mediate da diverse classi di recettori per gli oppioidi,

principalmente Mu 1 – Mu 2 che presentano polimorfismo genico.

Nel neonato è stata rilevata:

1. una più bassa concentrazione di

recettori Mu1 ad azione

prevelentemente analgesica;

2. una prevalenza di Mu2 con

azione depressiva dell’attività respiratoria.

aumento del rischio di depressione respiratoria quando si raggiunge

l’effetto analgesico

!

Azione analgesica efficace ed intensa

Effetto sedativo

Reversibilità con naloxone

Lunga esperienza clinica

Se correttamente dosati ed infusi, scarsi effetti collaterali emodinamici

Più precoce (già dopo 5 giorni di terapia) in ambito neonatale è l’istaurarsi della tolleranza e della dipendenza fisica

Possibili effetti

COLLATERALI

SNC Miosi, nausea, vomito, disforia, convulsioni

APPARATO RESPIRATORIO

SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO

Bradicardia, tachicardia, ipotensione

Risposta CO2 Tidal volume Frequenza respiraroria Rigidità gabbia toracica

APPARATO GASTROENTERICO

Motilità To no sfintere Oddi Tono sfintere ileocecale

APPARATO URINARIO Spasmo ureterale e dello sfintere vescicale

da OPPIOIDI

Gli effetti COLLATERALI sono direttamente correlati

Modalità di somministrazione del farmaco

Dose totale

Associazione con altri farmaci (azione sinergica e additiva con miorilassanti e sedativi)

Caratteristiche del paziente

Condizioni cliniche del paziente

Condizione emodinamica pre-somministrazione

Modalità di somministrazione: Le vie sottocutanea, transdermica o transmucosa sono precluse La somministrazione intramuscolare è sconsigliata perché si raggiunge una bassa concentrazione ematica e spesso le concentrazioni sono instabili. Inoltre le masse muscolari nel neonato sono poco rappresentate e i neonati mal tollerano frequenti iniezioni. La somministrazione endovenosa intermittente non garantisce una concentrazione costante del farmaco ed espone al rischio degli effetti del sovradosaggio per accumulo compartimentale. La somministrazione endovenosa continua garantisce una concentrazione farmacologica più stabile con minime variazioni dell’effetto analgesico. L’infusione lenta riduce il rischio di effetti collaterali, ma espone a quello di accumulo, soprattutto in caso di trattamenti protratti. La somministrazione orale è sconsigliabile per l’estrema variabilità della concentrazione ematica.

È assolutamente sconsigliato somministrare boli rapidi di oppioidi per l’alto rischio di depressione respiratoria, rigidità della gabbia toracica e spasmo glottico.

Morfina e Fentanyl

Metabolismo organo specifico, farmacocinetica variabile durante l’infusione (volume di distribuzione ed

azione a livello del recettore)

Tempi di durata d’azione dopo la sospensione possono essere di molte ore (“long” o “medium”

“acting”) possibile un effetto “rebound” Morfina: M6G con attività analgesica maggiore della morfina e depressione respiratoria e M3G che può dare iperventilazione, iperalgesia, iperattività motoria, broncospasmo, convulsioni

1. Oppioide (GI87084B) ad azione sui recettori mu

2. Classe 4-anilidopiperidine (fenilaminopiperidina derivata dal

fentanyl)

3. Struttura esterica (N sostituito da metil estere labile)

4. Metabolismo non organo dipendente

5. Metabolizzato dalle esterasi non specifiche di tessuti e sangue

6. Principale metabolita (GI90291) ad effetto analgesico-sedativo limitato

Remifentanil

7. Rapida e potente azione analgesica e sedativa (lievemente inferiore al fentanyl)

8. Picco di farmacodinamica circa 2 minuti

9. Azione infusione dipendente

10. Non rilascio di istamina (stabilità cardiocircolatoria)

11. Analoghi effetti collaterali degli oppioidi

12. Nuova classe farmacocinetica di oppioidi di sintesi

13. La fine dell’effetto terapeutico dipende dalla clearance metabolica piuttosto che dalla ridistribuzione

Remifentanil

14. L’emivita è contesto-sensitiva ed è circa di 3 minuti.

15. L’emivita è indipendente dalla durata dell’infusione e dalle dosi raggiunte.

16. L’eliminazione completa avviene entro 30 minuti :

(fentanyl = 262 minuti)

17. Non effetti “rebound”

Remifentanil

1. efficacia analgesica

2. sicurezza d’uso

3. possibilità di modulazione dell’infusione e conseguentemente sul “drive” respiratorio

4. brevità di tempo tra la sospensione dell’infusione e l’eliminazione.

Il Remifentanil per la sua maneggevolezza e caratteristica farmacocinetica potrebbe essere l’oppioide più indicato per l’analgosedazione neonatale.

Non effetti sullo sviluppo del SNC e SNP se usati per analgesia

Normale outcome neurocomportamentale

(QI, motorio, comportamentale)

a 6 anni.

Gli effetti a lungo termine del trattamento con OPPIOIDI

Ketamina

L’uso di ketamina nel periodo neonatale non trova ancora definitivi consensi per gli scarsi studi in questo tipo di pazienti.

Deriva da studi su animali la possibile azione apoptotica sul SNC in via di sviluppo e la conseguente controindicazione nei neonati pretermine.

È stata usata nel controllo del dolore procedurale in bolo di 0,5-2 mg/kg in 1 ora.

Le esperienze relative all’infusione continua sono state effettuate solo in interventi di cardiochirurgia.

Altri farmaci analgesici

Terapia NON farmacologica

nel neonato

STIMOLAZIONI

SENSORIALI e

ANALGESIA

IL GUSTO

International Evidence Based Group for Neonatal Pain

Raccomanda l’uso di saccarosio 12%, saccarosio 24%, glucosio al 30% per la prevenzione del dolore procedurale nel neonato a termine e pretermine.

- sostanze dolci hanno efficacia analgesica

- latte materno effetto controverso

- latte artificiale e acqua non hanno efficacia analgesica

- sostanze dolci somministrate in bocca hanno efficacia analgesica

- sostanze dolci somministrate tramite sondino oro- nasogastrico

non hanno efficacia analgesica

Non analgesia dall’assorbimento sistemico, ma solo dall’attivazione sensoriale gustativa

AZIONE ANALGESICA

1) Effetto analgesico dopo 2 minuti dal dolore procedurale.

Tempo di latenza compatibile

• con la produzione ed il rilascio degli oppioidi endogeni dopo stimolazione gustativa

• con la saturazione recettoriale degli oppioidi nei siti d’azione

2) A causa dell’effetto della “tolleranza crociata” le sostanze dolci non hanno effetto analgesico nei neonati figli di madre tossicodipendente

3) Dimostrazione dell’antagonizzazione degli oppioidi in studi su animali

Non aumento della concentrazione delle beta endorfine

sieriche dopo somministrazione di saccarosio per os.

Possibili interpretazioni:

1) Rapido passaggio delle beta endorfine dal sangue al liquor

2) Non rialzo plasmatico ma solo liquorale delle beta endorfine

3) Rapida saturazione dei siti recettoriali

Il saccarosio previene pattern alterati EEG registrati in sede frontale in caso di prelievo dal tallone.

STIMOLAZIONI

SENSORIALI e

ANALGESIA

IL TATTO

Melzack e Wall 1965

Fibre mieliniche tattili Aβ

antagonizzano l’impulso

doloroso afferente

tramite le fibre mieliniche

dolorifiche Aδ e fibre

amieliniche C a livello

della sostanza gelatinosa

delle corna posteriori del

midollo spinale.

TEORIA DEL GATE CONTROL

Carezze

Holding

Gentle handling

Massaggio

KANGAROO CARE

Dondolamento

Contenimento

ANALGESIA NON FARMACOLOGICA

• mediata dal

sistema oppioide

• non mediata dal

sistema oppioide

GUSTO

TATTO

EFFETTI ADDIZIONALI e SINERGETICI

STIMOLAZIONI

SENSORIALI e

ANALGESIA

L’OLFATTO

Memoria precoce relativa all’esperienza olfattoria nei neonati pretermine Le catecolamine sembrano avere un ruolo particolare nella memoria olfattoria

Gli odori gradevoli (latte materno, vaniglia) e familiari riducono la durata e l’intensità del pianto e della espressione facciale sofferente: comportamento di “contatto”

Effetto antalgico del profumo conosciuto

STIMOLAZIONI

SENSORIALI e

ANALGESIA

L’UDITO

Riduzione del rumore d’ambiente (< 70

decibel)

Evitamento rumori improvvisi

Ninne nanne cantate in associazione a stimoli tattili

Voce solo (meglio femminile, della mamma)

No suoni metallici (alcuni carillons)

SATURAZIONE SENSORIALE

La maggiore azione analgesica è data dalla applicazione contemporanea (Saturazione Sensoriale) delle tecniche analgesiche non

farmacologiche.

1) Posizionare il neonato su un lato con gambe e braccia piegate ma liberi di muoversi 2) guardare il neonato in viso, vicino, per attirare la sua attenzione e contemporaneamente 3) massaggiare il viso ed il dorso del neonato 4) parlare al neonato dolcemente, ma con fermezza 5) far annusare al neonato fragranze (es vaniglia) 6) Somministrare soluzione glucosata al 33% in bocca ed evocare la suzione non nutritiva

Grazie per l’attenzione