la terapia medica della malattia diverticolare e nuove ... · pdf fileflogosi locale ascesso...
TRANSCRIPT
Savona , 14 Giugno 2008
La terapia medica della malattiadiverticolare e nuove entità
nosografiche
• Diverticolosi del colon:mera presenza di diverticoli in assenza di sintomatologia
• Malattia diverticolare: quadro sintomatologico associato alla presenza dei diverticoli.
• Diverticolite: infiammazione acuta di uno o piùdiverticoli ed espressione di malattia diverticolare complicata
DefinizioneDefinizione
0 20 40 60 80
0-10
II-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
UominiDonne
EtEtàà
%%
Epidemiologia: distribuzione per etEpidemiologia: distribuzione per etàà
PREVALENZA E TASSO DI MORTALITAPREVALENZA E TASSO DI MORTALITA’’Popolazione Totale Europea 347 481 775
% individui con diverticoli 27,3%
tasso annuale di ricoveri per malattia diverticolare 209/100 000
incidenza annuale di perforazione colica per diverticoli 16/100 00016/100 000
Tasso di mortalità di pts ricoverati per malattia diverticolare 3%3%
Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen healthand preventionM. Delvaux. APT 2003; 18 (suppl, 3): 71-74.
Numero di morti per malattia diverticolare /anno 23 60523 605
CLINICA:CLINICA:SINTOMI SINTOMI PIUPIU’’ FREQUENTIFREQUENTI
Dolore/fastidio addominale intermittente
Meteorismo e flatulenza
Alvo irregolare (feci caprine e/o diarrea/stipsi)Nausea, malessere generale, tenesmo
Rettorragia minore
Sintomi urologici (disuria, stranguria)
Febbricola
LL’’80% dei pazienti con diverticoli rimane 80% dei pazienti con diverticoli rimane asintomaticoasintomatico
ClinicaClinica
MALATTIA DIVERTICOLARE
DIVERTICOLITE<5%
DIVERTICOLOSIAsintomatica
80%
MALATTIA DIVERTICOLARESintomatica
≅ 15%
Microperforazione Macroperforazione
Flogosi Locale Ascesso Fistola Ostruzione Perforazione
Dolore Emorragia
Dieta ad alto contenuto di fibre e antimeteoriciAntispasticiAntibiotici topici Fermenti lattici ad alta concentrazione5-ASA
• Dieta idrica • Riposo a letto• Antibiotico-tp. ampio spettro
(amox+ac clav/cipro+metron)
• Aspirazione naso-gastrica• NPT• Bilancio idro-elettrolitico• Antibiotico-tp
(metro/gent/aztr/cefalo)
MALATTIA DIVERTICOLAREMALATTIA DIVERTICOLAREMALATTIA DIVERTICOLARE
DIVERTICOLITEDIVERTICOLITEDIVERTICOLITELieve (ospedalizzazione ?)LieveLieve (ospedalizzazione ?) Grave (ospedalizzare !)Grave (ospedalizzare !)Grave (ospedalizzare !)
Come trattare ???Come trattare ???
Ruolo delle fibre nella malattia Ruolo delle fibre nella malattia diverticolare diverticolare
• Vecchia concezione :aumentato apporto di fibre, normale motilità intestinale, aumento della massa fecale.( Burkitt)
• Nuova concezione: fibre non assorbibili, effetti prebiotici e probiotici, effetto positivo sulla motilità, sull’ alvo, e benefici sul colon (acidi grassi a corta catena).
Risultati della Risultati della supplementazionesupplementazione di fibre nella di fibre nella malattia malattia diverticolarediverticolare non complicatanon complicata
81% §56%
10 yearsHigh fibre diet > 25gFree diet < 25 g
3125
Open Leahy et al 1985
41% 45%
16 weeksIpsagula husk 9 g placebo 2.3 g
56RCTOrnstein et al 1981
N.S *40%
12 weeksPlacebo bran 7 g 11RCTHodgson 1977
N.S *<0.01 *
12 weeksPlacebo 0.6 g methylcel 1 g
916
RCTBrodribb 1977
89%< 0.02*§
8 weeksBran 12-14g Bran 6.7g
62 9
OpenPainter 1974
SymptomSymptomreductionreduction
DurationDurationDailyDaily dosedosePtsPts(n) (n)
TrialTrialFiberFibersupplementationsupplementation
L. Petruzziello, G Costamagna, Review APT 2006, vol 23,; 1379-1391
• * = mean symptom score variation from baseline to the end of treatment
•§ = p<0.05
Apporto raccomandato di frutta o vegetali: Apporto raccomandato di frutta o vegetali: 2020--35 g /35 g /diedie per gli adultiper gli adulti
Marlett J. Position of the American DieteticAssociation : healt implications of dietaryfiber. J am diet assoc 20021;102: 993-100
Quali fibre??Quali fibre??Fibre insolubiliFibre insolubili ⇒⇒ ligninalignina
⇒⇒ cellulosacellulosa
Fibre solubiliFibre solubili ⇒⇒ pectinepectine
⇒⇒ gommegomme
⇒⇒ mucillaginimucillagini
Fibre misteFibre miste ⇒⇒ cruscacrusca
⇒⇒ inulinainulina
⇒⇒fruttoligossaccaridifruttoligossaccaridi
PrebioticiPrebiotici
““Ingredienti non digeribili che Ingredienti non digeribili che stimolano la crescita e/o stimolano la crescita e/o
ll’’attivitattivitàà di uno o pidi uno o piùù batteri batteri del colon favorendo il del colon favorendo il benessere dellbenessere dell’’ospite.ospite.””
Gibson and Roberfroid, 1995
Non tutte le fibre sono ugualie
non tutte le fibre sono prebiotiche.
M. Hill. The right fibre for the right disease. ICSS -The Royal Society of Medicine1998 -
CosCos’è’è un un prebioticoprebiotico??
Azioni fisiologiche della fibra alimentare
Effetti fisiologici delle fibre insolubili
Grado di Grado di fermentabilitfermentabilitàà molto ridottomolto ridotto
Elevata proprietElevata proprietàà igroscopicaigroscopica
Incremento della massa fecaleIncremento della massa fecale
Effetti fisiologici delle fibre solubili
Grado di Grado di fermentabilitfermentabilitàà elevatoelevato
Fermentazione localizzata prevalentemente nel Fermentazione localizzata prevalentemente nel
cieco e nel colon destrocieco e nel colon destro
Incremento non significativo del volume fecale Incremento non significativo del volume fecale
per aumento della massa battericaper aumento della massa batterica
Rallentamento della velocitRallentamento della velocitàà di di
transito intestinaletransito intestinale
DoesDoes ispaghulaispaghula huskhusk stimulatestimulate the the entireentire colon in colon in diverticulardiverticular diseasedisease??
H A Thorburn et al. Gut, 1992, 33; 352-356
10 pazienti con diverticoli del
colon sn 6 maschi4 femmine
Ispaghula husk
7 g/die x 4 settimane
• 7 pts con dolore addominale
• 9 pazienti con alterazioni dell’alvo
Risultati 5 /7 riduzione del dolore addominale
7/9 miglioramento dell’alvo
Risultati Risultati
Effetti della fibra ispaghula sui tempi di transito intestinali
P<0.05 P= NS
Effetti della fibra ispaghulasulla pressione intracolica
P<0.05 P= NS
Ieri “la parete”
Oggi“il lume”
The targetThe target
ProbioticiProbiotici
Che cosChe cos’è’è un un probioticoprobiotico ??
Integratore alimentare di microrganismi vivi che
esercitano un effetto benefico migliorando l’equilibrio microbico intestinale”
““Organismi vivi che,se ingeriti in Organismi vivi che,se ingeriti in numero consistente, esercitano numero consistente, esercitano effetti benefici sulla salute effetti benefici sulla salute
indipendentemente indipendentemente dalldall’’alimentazione di basealimentazione di base””
Schaafsma G, 1996
Fuller - 1989
LactobacilliBifidobacteriaStreptococci Altri ceppi batterici:
EnterococchiE. coli non patogeni
Organismi non batterici:Yeasts (Saccharomyces boulardii)
Organismi con attività probiotica:
Quali Quali probioticiprobiotici??????????
Probiotici e malattia diverticolare.
Fricu, Eur J Gastroenterol Hepatol 2003
Primo studio sullPrimo studio sull’’utilizzo di utilizzo di probioticiprobiotici nella malattia nella malattia sintomatica sintomatica diverticolarediverticolare non complicatanon complicata
E. coli Non-patogenoStrain Nissle (Mutaflor
cps)
Probiotici mostrano un periodo di remissione di
14,1 mesi (p = 0.001)
Vs. Antibiotico
dichlorchinolone5 weeks
EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN:EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN:
Post-diverticulitis stenoses of the colon (Giaccari, 1993)
Uncomplicated acute colonic diverticulitis(Cremonini, 2002)
La La RifaximinaRifaximina
A poorly Absorbed Antibiotic
Efficacia della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare sintomatica non
complicata. Un trial multicentrico in doppio-cieco con placebo.
La La RifaximinaRifaximina
Papi et al, APT 1995
Gruppo Rifaximina84 pz
Gruppo Placebo84 pz
Pz. con malattia diverticolare non
complicata
Rifaximina 400mg bidper 7gg ogni mese
Placebo 2cp bidper 7gg ogni mese
Follow-up trimestrale per 12 mesi
La La RifaximinaRifaximina
Glucomannano 2gr/die
Papi et al, 1995
Papi et al, 1995
Score GlobaleScore Globale
012345678
0 3 mesi 6 mesi 12 mesi
Glo
bal s
ympt
om s
core
Gruppo RifaximinaGruppo Placebo
p-<0,05
Rifaximina riduce i sintomi della malattia diverticolare non complicata
acquisita del colon.
Latella et al, Int J colorectal Dis 2003
La La RifaximinaRifaximina
Latella et al, Int J colorectal Dis 2003
Disegno StudioDisegno Studio
Score globale durante il Score globale durante il followfollow--upup
Rifaximina 400 mg x 2 /die +
Glucomannano 4 g x 7 giorni al mese
Glucomannano4 g/ dievs
La La RifaximinaRifaximina
Efficacia della somministrazione ciclica a lungo termine della
Rifaximina della malattia diverticolarenon complicata acquisita del colon.
World J Gastroenterol 2007 14; 13(2): 264-269
307 pazienti assegnati at random a: Rifaximina (400 mg x 2 / die x 7 ggogni mese) + supplementazione di fibre (almeno 20 gr/die) e sola
supplementazione di fibre
MetodiMetodi
La somministrazione ciclica di Rifaximina in aggiunta alla supplementazione di fibre con la dieta è più efficace nel ridurre i sintomi e la frequenza delle complicanze rispetto alla sola
supplementazione di fibre.
RisultatiRisultati
0.00
1.12
2.24
3.36
4.48
6.00
7.12
rifaximina+ fibre fibre+ placebo
Baseline Endpoint
p<0.05
p=ns
Scor
e si
ntom
atic
ogl
obal
e RifaximinaRifaximina:
-Costipazione: p<0.02
- Dolore addominale: p<0.05
- Gonfiore: p<0.01
-Dyspepsia: p=ns
- Tenesmo: p=ns
InterazioneInterazione tratra RifaximinaRifaximina e fibre in e fibre in pazientipazienti con con malattiamalattia diverticolarediverticolare
Placebo: p =ns per tutti i sintomi
Studio in Studio in doppiodoppio ciecocieco64 64 pazientipazienti con con
malattiamalattiadiverticolarediverticolare non non
complicatacomplicata
D’Incà et al.Aliment Pharmacol Ther. 2007 Apr 1;25(7):771-9
Fibre (20 g/die) + RifaximinaRifaximina 1.2g/die per
15 giorni
Fibre (20 g/die) + placebo
crossovercrossover
Dopo 30 giorni
EssudatO, erItema, edema e tessuto di granulazione peridiverticolare
INFIAMMAZIONE DIVERTICOLARE
Diverticular disease-associated segmental colitisLamps LW, Knapple WL.Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;5(1):27-31.
In a fragment from a diverticular orifice, there is a surface exudate of fibrin and neutrophilis, with underlyinggranulation tissue.
S.Ghorai, AJG, 2003, Vol.98, N° 4.
SPETTRO DI MALATTIASPETTRO DI MALATTIA
M. diverticolare
Coliti microscopiche
Ulcere solitarie del retto
Enteriti infettive
Gatroenteriteeosinofila Enterite attinica
PouchiteColite da catartici
Colite da diversione
Melanosis coli
IBDIBS
La La MesalazinaMesalazina
Gruppo Mesalazina + Rfx109 pz
Gruppo Rfx109 pz
Pz. ricoverati per diverticolite
Rifaximina 400mg bid +5-ASA 800mg tid
7gg di:
A seguire….Rifaximina 400mg bid + Mesalazina 800mg bid
7gg ogni meseRifaximina 400mg bid
7gg ogni mese
Follow-up trimestrale per 12 mesi + colonscopia a 3,6,12 mesi
Rifaximina 400mg bid
TursiTursi etet al.al., , DigDig LivLiv DisDis 20022002
Trattamento a lungo termine con Trattamento a lungo termine con mesalazinamesalazina e e rifaximinarifaximina VsVsrifaximinarifaximina da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di
diverticolitediverticolite acuta del colonacuta del colon
Recidive di Recidive di diverticolitidiverticoliti durante il durante il followfollow--upup
0
5
10
15
20
pre-t
rattam
ento
3° m
ese
6° m
ese
9° m
ese12
° mese
rifaximina+ mesalazina rifaximina
P<0.01
TursiTursi etet al.al., , DigDig LivLiv DisDis 20022002
%
02468
101214161820
0 mesi
6 mesi
12mesi
18mesi
24mesi
Gruppo AGruppo B
*
* p<0.05
Pazien
tise
nza
sint
omi
MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA VS CICLICAVS CICLICA
40 PZ con recenteattacco (<3 mesi) di malattia diverticolare
non complicata
GRUPPO A:18 pz mesalazina 1.6
g/die
GRUPPO B: 16 pz mesalazina 1.6 g/die per 10 giorni al mese
Tursi at al, DigDis Sci. 2007 Mar; 52(3):
671-4.
0
2
4
6
8
10
12
0 months 3 months
Glo
bal s
ympt
omat
ic s
core
Group R1Group R2Group M1Group M2
01020304050607080
lower abdominal pain tenesmus diarrhoea
Freq
uenc
y of
sym
ptom
s (%
)
Group R1 Group R2 Group M1 Group M2
170170 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata
trattati per 10 giorni ogni mese
Gruppo R2: (45 pts)rifaximina 400 mg bid
Gruppo M2:(42 pts)mesalazina 800 mg bid
Gruppo R1: (41 pts)rifaximina 200 mg bid
Gruppo M1: (42 pts)mesalazina 400 mg bid
Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 50: 581-86; 2005
Follow-up: 3 mesi
P=ns
P<0.03
EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE TREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASETREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASE
268 268 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata
trattati per 10 giorni ogni mese
Group R2: (69 pts)Rifaximin 400 mg bid
Group M2:(66 pts)mesalazine 800 mg bid
Group R1: (66 pts)rifaximin 200 mg bid
Group M1: (67 pts)mesalazine 400 mg bid
Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 2007; 52(11): 2934- 41
…… A 12 MESI DI FOLLOWA 12 MESI DI FOLLOW--UPUP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Abdominallower pain
Tenesmus Bloating Diarrhoea
rate
of s
ympt
oms
(%)
Group R1 Group R2 Group M1 Group M2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
febbre nausea well-being Dysuria Bleeding
rate
of s
ympt
oms
(%)
0
2
4
6
8
10
12
baseline 3 months 6 months 9 months 12 months
Glo
bal s
ympt
omat
ic s
core
Group R1 Group R2 Group M1 Group M2
P<0.00012.44±1.63
P<0.0001
3.31±2.70
P<0.0001
3.15±2.92
P<0.0001
5.17±3.75
9.48±4.58Gruppo M2 mean±SD
P<0.00013.67±1.91
P<0.0001
3.77±2.89
P<0.0001
4.87±3.41
P<0.0001
6.4±4.1210.18±5.05Gruppo M1 mean±SD
P<0.00015.64±3.31
P<0.0001
5.86±4.55
P0.0016.72±6.32
P<0.0001
6.49±4.16
9.46±4.69Group R2 mean±SD
P=NS8.18±4.43
P=NS6.89±3.49
P=NS7.07±4.17
P=NS7.78±4.49
8.67±4.20 Group R1mean±SD
T4 vs T0T412month
s
T3 vs T0T39
months
T2 vs T0T26
months
T1 vs T0T13
months
T0baseline
0
2
4
6
8
10
12
baseline 3 months 6 months 9 months 12 months
Glo
bal s
ympt
om s
core
rifaximin group mesalazine group
3.00±1.86P<0.00013.90±3.09P<0.00019.82±4.81Mesalazine group(Group M1 + M2)
6.87±4.07P<0.00016.88±5.40P=0.0019.08±4.46Rifaximin group(Group R1 + R2)
GSS-T412 monthsmean±SD
*PT4 vs T0
GSS-T26 monthsmean±SD
*PT2 vs T0
GSS-T0Baselinemean±SD
Risultati
P=ns
P=0,02 P<0,001 P<0,001 P<0,0001
45
55
65
75
85
95
PF RP BP GH VT SF RE MH
diverticulosis group T0diverticulosis group T1Italian normative group
QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD
REASON FOR THE TREATMENT?
Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.
4550556065707580
PF RP BP GH VT SF RE MH
rifaximin group mesalazine group
5560657075808590
PF RP BP GH VT SF RE MH
rifaximin group mesalazine group
QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD REASON FOR THE TREATMENT?
Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.
90 pts con malattia diverticolare
OCTT (orocecal transit time) SIBO Malassorbimento di lattosio
LattulosioLattulosio breathbreath test e lattosio test e lattosio breathbreath test alltest all’’arruolamento e dopo 8 arruolamento e dopo 8 settimane di trattamento.settimane di trattamento.
Risultati Risultati SIBO in 53/90
58.88%Intolleranza al lattosio in 59/90
65,55%
49/59 (71,74%)affetti anche da SIBO e ritardato
OCTT
3/59 (5,09%) con ritardato OCTT
Associazione tra Associazione tra malassorbimentomalassorbimento di di lattosio e SIBO : p<0.001lattosio e SIBO : p<0.001
Trattati ognuno con : Rifaximina 800mg/die + mesalazina 2.4 g /die per 10 gg seguito da mesalazina 1.6 g per 8 settimane.
OCTT ritardato in 67/90
74.44%
7/59 (11,86%) senza SIBO o ritardato
OCTT
MalassorbimentoMalassorbimento di lattosio in pazienti affetti da di lattosio in pazienti affetti da malattia malattia diverticolarediverticolare non complicatanon complicata
Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465
Dopo 8 settimane di trattamento
0
10
20
30
40
50
60
paz con LM paz. ConML+ SIBO+ritardatoOCTT
ritardatoOCTT
OCTTnormale
prima del trattamento dopo trattamento
P<0.02
P<0.02
La maggior parte dei pazienti con malattia diverticolare non complicata ha un malassorbimento di lattosio. Il trattamento della patologia colica porta ad unariduzione dello stesso.
Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465
SIBO
MesalazinaMesalazina e e probioticiprobiotici
90 pazienti con malattia diverticolare precedentemente trattati con
Rifaximina 800 mg / die+
mesalazina 2,4 g / dieper 10 giorni
seguitoMesalazina 1.6 g/ dieper 8 settimane
Assegnati at random a 3 trattamenti
Mesalazina 1.6 g / die L. Casei DG 750 mg / die per 15 giorni al mese
Mesalazina 1.6 g /die + L. casei per 15 giorni al mese
Per 12 mesi27 pts
29 pts
29 pts
Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316
MesalazinaMesalazina e/o e/o LactobacillusLactobacillus caseicasei nella prevenzione delle ricorrenze di nella prevenzione delle ricorrenze di malattia malattia diverticolarediverticolare sintomatica non complicatasintomatica non complicata
Risultati Risultati
Gruppo Mesalazina:
Asintomatici23/27
Gruppo Mesalazina + L.casei
Asintomatici23/29
Asintomatici29/29
Gruppo L. casei DG:
sintomatici asintomatici
76,7 %
sintomatici asintomatici sintomatici asintomatici
100%76,7 %
Sintomi indagati : 1) stipsi, 2) diarrea, 3) dolore addominale, 4) rettorragia, 5) muco nelle feci
0= assente
1-2= molto lieve
3-5= lieve
6-7 = moderato
8-10 = severoscore
Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316
Curlo M. (1), Fanigliulo L. (1), Cavallaro L.G. (2), Altavilla N.(3), Aragona G.(4) Bacchin P. (5), Comparato G. (4), Dal Bò N. (6), De Bastiani R. (5), Fedrizzi F. (7), Marcon V.(8), Marin R. (9), Tafner G.(10), Franzè A. (2), Di Mario F. (1) and G.I.S.U ( Interdisciplinary group for ulcer disease)
(1) Section of Gastroenterology, Department of Clinical Sciences, University of Parma, Italy(2) Hospital of Parma, Gastroenterology Unit;(3) Hospital of Albano Laziale, Gastroenterology Unit;(4) Hospital of Piacenza, Gastroenterology Unit; (5) Hospital of Feltre, Gastroenterology Unit;(6) Hospital of Treviso, Gastroenterology Unit;(7) Hospital of Mezzo Corona, Gastroenterology Unit; (8) Hospital of Agordo, Gastroenterology Unit;(9) Hospital of Dolo, Gastroenterology Unit; (10) Hospital of Trento, Gastroenterology Unit.
Efficacy of Mesalamine and the association of Mesalamine and probiotics versus Rifaximin in the treatment of Symptomatic Diverticular Disease
Triveneto Centers
From 2000Parma Interdisciplinary Group
for Ulcer Study(founded 1987)
Gruppo R: (86 Gruppo R: (86 pzpz))RifaximinaRifaximina 400 mg 400 mg bidbid
243243 pazienti consecutivi con malattia diverticolare sintomatica non complicata TRATTATI PER 10 GIORNI AL MESE,
OGNI MESE
Gruppo M+L.casei DG: (82 Gruppo M+L.casei DG: (82 pzpz))MesalazinaMesalazina 400 mg 400 mg bidbid + +
L. Casei DG 300 mg L. Casei DG 300 mg bidbidGruppo M: (75 Gruppo M: (75 ptspts))
MesalazinaMesalazina 800 mg 800 mg bidbid
Disegno dello studio
0
2
4
6
8
10
T0 T1 T2 T3
Rifaximin Mesalamine Mesalamine+L.casei DG
P<0,05P<0,05P<0,05Mesalamine+L.casei
P<0.05P<0.05P<0,05Mesalamine
T3 T2 T1 vs Rifaximin
Scor
e Si
ntom
atico
Glob
ale
Confronto tra terapie ad ogni Confronto tra terapie ad ogni stepstep
Kruskal-Wallis test for indipendents samples
NOTESCONCLUSIONIPrebiotici : ruolo della stipsi
Probiotici: prevalenza della SIBO
Rifaximina: quale dosaggio ?
terapia combinata ?
Mesalazina: terapia ciclica o continuativa ?
associazioni ?