la tubercolosi polmonare 2011 - med.unipg.it didattico/malattie apparato... · hiv fibrotic lesions...
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UniversitUniversitàà di Perugiadi Perugia
LA TUBERCOLOSILA TUBERCOLOSI
POLMONAREPOLMONARE
Azienda Ospedaliera S. MariaAzienda Ospedaliera S. Maria
Cattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioU.C. di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Lucio Casali
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Bacillo di KochBacillo di Koch
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RobertRobert Koch 1882Koch 1882
…… I bacilli sono I bacilli sono solitamente inspirati solitamente inspirati
con lcon l’’ ariaaria……
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TB: trasmissione dellTB: trasmissione dell’’ infezioneinfezione
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Le particelle infettantiLe particelle infettanti
Goccioline di Goccioline di PflPflüüggegge
Sospensione Sospensione nellnell’’ ariaaria
EvaporazioneEvaporazione
e riduzione a dimensioni di 1e riduzione a dimensioni di 1--5 5 µµ con con bacilli vivi e vitalibacilli vivi e vitali
PossibilitPossibilitàà di essere inalati fino a livello alveolaredi essere inalati fino a livello alveolare
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Modello ipotetico di ricaduta delle particelleModello ipotetico di ricaduta delle particelle
FF
OO
NN
TT
EE
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ProbabilitProbabilit àà di infezione da Agenti Biologici di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerogenaa Trasmissione Aerogena
P = 1 P = 1 –– ee––IqptIqpt/Q/Q
P = ProbabilitP = Probabilitàà di trasmissionedi trasmissioneI = Numero di soggetti infettiviI = Numero di soggetti infettiviq = Quantitq = Quantitàà di bacilli emessi dal pazientedi bacilli emessi dal pazientet = tempo di esposizione al contagiot = tempo di esposizione al contagiop = ventilazione polmonarep = ventilazione polmonareQ = numero di ricambi dQ = numero di ricambi d’’ ariaaria
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�� Ogni paziente contagioso infetta 7Ogni paziente contagioso infetta 7--10 contatti10 contatti�� Il 40Il 40--50 % dei contatti stretti si infetta50 % dei contatti stretti si infetta�� Nei contagiati il 5Nei contagiati il 5--10 % si ammala di TB10 % si ammala di TB
�� 33--5 % malati nei primi 2 anni5 % malati nei primi 2 anni�� 22--5 % cumulativo per il resto della vita5 % cumulativo per il resto della vita
�� Nei malati:Nei malati:�� ProbabilitProbabilitàà di guarigione = 80 %di guarigione = 80 %�� ProbabilitProbabilitàà di morte = 1 %di morte = 1 %
ÈÈ pericoloso il contagio ?pericoloso il contagio ?
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ProbabilitProbabilit àà di acquisire ldi acquisire l’’ infezione TB in infezione TB in funzione dei rapporti con la fonte bacillarefunzione dei rapporti con la fonte bacillare
Contatti strettiContatti stretti (familiari, compagni di camera, amici, colleghi di (familiari, compagni di camera, amici, colleghi di lavoro). lavoro). 2121--23 %23 % C.D.C. 2000C.D.C. 2000
Elemento importante:Elemento importante: condivisione stabile di uno spazio condivisione stabile di uno spazio confinato per molte ore al giornoconfinato per molte ore al giorno
Contatti regolari:Contatti regolari: condivisione regolare dello stesso spazio condivisione regolare dello stesso spazio chiusochiuso
Contatti saltuari:Contatti saltuari: amici, colleghi o familiari che abbiano contatti amici, colleghi o familiari che abbiano contatti non ravvicinati. non ravvicinati. 12 %12 % EnarsonEnarsonD., 2000D., 2000
Ciclo di trasmissione poco efficace !!!Ciclo di trasmissione poco efficace !!!
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RiskFactors
RiskFactors
RiskFactors
RiskFactors
ExposureSub-clinical
Infection
InfectiousTuberculosis
Non-infectiousTuberculosis
Death
Etiologic Epidemiology of Tuberculosis
2 billion 9 M / yr 1.7 M / yr
Largely exogenous•Particles/volume x exposure time•Production of infectious droplets•Clearance of air•Extent of exposure•Virulence of strain
Largely endogenous•Innate resistance•Performance of cell-mediated immunity•Smoking….
•Re-infection•Strain virulence
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RiskFactors
RiskFactors
ExposureSub-clinical
Infection
InfectiousTuberculosis
Non-infectiousTuberculosis
Death
Etiologic Epidemiology of Tuberculosis
2 billion 9 M / yr 1.7 M / yr
Largely endogenous•Innate resistance•Performance of cell-mediated immunity•Smoking….
•Re-infection•Strain virulence
Medical conditions increasing risk:
HIVFibrotic lesionsDM Silicosis Steroids, Neoplasms, CRF Jejuno-Ileal Bypass, Gastrectomy Malabsorption Smoking
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SITUAZIONE ITALIANA
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
Polmonare,trachea,bronchi
Extrapolmonare Mista
M
F
SITUAZIONE UMBRIASITUAZIONE UMBRIAanni 1996/2008anni 1996/2008
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Schema generale della risposta immune
Carico infettivo Rapido
riconoscimento del patogeno
Attivitàimmunitaria
innata
Prosecuzione immunitaria acquisita
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Pregliasco F et Al 2005
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Pregliasco F et Al 2005
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Interrelazioni tra macrofagi, linfociti e Interrelazioni tra macrofagi, linfociti e citochinecitochine
MacrofagiMacrofagi →→→→→→→→ ILIL --12 e IL12 e IL--18 18 →→ linfociti linfociti naivenaive
THTH11 THTH22
ILIL 22 INFINFγγAttivitAttivit àà THTH 11:: protettivaprotettiva
AttivitAttivit àà THTH 22:: immunitimmunitàà non protettivanon protettiva
TNFTNFααααααααTHTH11: favorita l: favorita l’’ apoptosiapoptosie la formazione di granulomie la formazione di granulomi
THTH22 o con < THo con < TH11/TH/TH22
Necrosi e formazione di caverneNecrosi e formazione di caverne
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The life cycle of M. tuberculosis. The infection is initiated when Mtb bacilli, present in exhaled droplets or nuclei, are inhaled and phagocytosed by resident alveolar macrophages. The resulting proinflammatory response triggers the infected cells to invade the subtending epithelium. This response also leads to the recruitment of monocytes from the circulation, as well as extensiveneovascularization of the infection site. The macrophages in the granulomas differentiate to formepithelioid cells, multinucleate giant cells, and foamcells filled with lipid droplets. The granuloma can become further stratified bytheformation of a fibrous cuff of extracellular matrixmaterial that is laid down outside the macrophagelayer. Lymphocytes appear to be restricted primarily to this peripheral area. Many of the granulomas persist in this balanced state, but progression toward disease ischaracterized by the loss of vascularization, increasednecrosis, and the accumulation of caseum in the granuloma center. Ultimately, infectious bacilliare released into the airways when the granuloma cavitates and collapses into the lungs.
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TLR-mediated pro- and anti-inflammatory cytokine production. The figure depicts (a) TLR-mediatedMtb recognition by host cells, (b) TLR2-mediated anti-inflammatoryresponse , inhibition of antigenpresentation, and IFN-γunresponsiveness to Mtb and itssecreted products, (c) inhibition of pro-inflammatory cytokine
production by a hypervirulent strain.
Salgame P 2005
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Ipotesi di trasformazione del Granuloma da
una condizione di equilibrio ad una di attività
Ipotesi di trasformazione del Granuloma da
una condizione di equilibrio ad una di attività
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NoNo
AntiAnti
TNFTNF
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Variazione del numero di bacilli tubercolari nei polmoni di coniVariazione del numero di bacilli tubercolari nei polmoni di conigli naturalmente gli naturalmente resistenti (A) e naturalmente suscettibili (B) a intervalli diffresistenti (A) e naturalmente suscettibili (B) a intervalli diff erenti dopo aerosol dosato. erenti dopo aerosol dosato. Sulle curve di crescita sono stai individuati i corrispondenti sSulle curve di crescita sono stai individuati i corrispondenti stadi della tubercolositadi della tubercolosi
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Pai et al. Lancet Infect Dis 2004
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Pai et al. Lancet Infect Dis 2004
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T-SPOT.TB(ESAT-6, CFP10)
Home-made EliSPOT(RD1, PPD etc.)
IFNIFN--γγ
QTF-TB(PPD)
QFT-TB Gold(ESAT-6, CFP10)
QFT-TB Gold in tube(ESAT-6, CFP10, Tb7.7)
Home-made QFT(RD1, PPD etc.)
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Distribuzione del materiale micobattericoall’interno del Granuloma
Ulrichs T e Kaufmann SH 2002
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Febbricola serotina+ Febbricola serotina++
Sudorazioni notturne +Sudorazioni notturne++
Calo ponderale+ Calo ponderale++
Astenia anoressia+ Astenia anoressia++
Tosse+ Tosse+
Espettorazione+ Espettorazione+
Emoftoe+ Emoftoe-
Dolore toracico- Dolore toracico+
Linfoadenopatie- Linfoadenopatie++
Interessamento del SNC- Interessamento del SNC+
Disseminazione ematogena- Disseminazione ematogena+
Insufficienza respiratoria- Insufficienza respiratoria+
Shock-- Shock++
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Elementi di sospetto per tubercolosiElementi di sospetto per tubercolosi
Segni e sintomi dSegni e sintomi d’’ organo:organo: tosse produttiva (> di 3 settimane); tosse produttiva (> di 3 settimane); dolore toracico; emottisidolore toracico; emottisi
Segni e sintomi sistemici:Segni e sintomi sistemici:febbre, brividi, sudorazioni notturne, febbre, brividi, sudorazioni notturne, inappetenza, calo ponderale, inappetenza, calo ponderale, affaticabilitaffaticabilitàà
Dati anamnestici:Dati anamnestici: storia di esposizione a fonti morbigene, storia di esposizione a fonti morbigene, pregressi trattamenti per TB, rischi di ordine demografico, censpregressi trattamenti per TB, rischi di ordine demografico, censo, o, appartenenza a gruppi a rischio, valutare i sintomi a carico di appartenenza a gruppi a rischio, valutare i sintomi a carico di organi e apparati al di fuori del polmoneorgani e apparati al di fuori del polmone
Esame obiettivo:Esame obiettivo:spesso aspecificospesso aspecifico
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A.A. Primary site of TB infection (Primary site of TB infection (GhonGhon focus) in the lung periphery, exhibiting focus) in the lung periphery, exhibiting caseouscaseousnecrosisnecrosis
B.B. CaseousCaseousnecrosis in regional necrosis in regional hilarhilar lymph nodeslymph nodes
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Tubercolosi primaria progressiva
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Il bersaglio batteriologicoIl bersaglio batteriologicoCarica bacillareCarica bacillare
Macrofagi (fagocitosi) Macrofagi (fagocitosi) ≅≅ 101055
Granuloma e Granuloma e caseosicaseosi≅≅ 101055
Caverna apertaCaverna aperta
(>>O(>>O22 > CO> CO22) ) ≅≅ 101088--101099
Tassi di mutazione naturaliTassi di mutazione naturali
MultiresistenzaMultiresistenza naturalenaturale:: X gli esponenti dei tassi di mutazione X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole sostanzealle singole sostanze
•• INH INH ≅≅ 1010--88--1010--99
•• RMP RMP ≅≅ 1010--88--1010--1010
•• EMB EMB ≅≅ 1010--66--1010--77
•• SM SM ≅≅ 1010--55--1010--88
•• PZ PZ ≅≅ 1010--33
AcocellaAcocellaG., 1993G., 1993
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TB extrapolmonareTB extrapolmonare
Di solito i sintomi legati a queste localizzazioni interessano gDi solito i sintomi legati a queste localizzazioni interessano gli li organi e gli apparati affettiorgani e gli apparati affetti
N.B.: circa il 19% dei casi di TB sono esclusivamente N.B.: circa il 19% dei casi di TB sono esclusivamente extrapolmonariextrapolmonari
Tubercolosi primariaTubercolosi primaria
Spesso Spesso asintomaticaasintomatica→→ conversione tubercolinicaconversione tubercolinica
Localizzazioni bronchiali: Localizzazioni bronchiali: epitubercolosiepitubercolosi
PiPiùù raramente: eritema nodoso, congiuntivite raramente: eritema nodoso, congiuntivite flittenulareflittenulare
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TB miliareTB miliareEsordio Esordio aspecificoaspecificoe insidioso: febbre anche elevata, malessere, anoressia, e insidioso: febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo ponderale: calo ponderale: questi prodromi sono comuni sia alle forme a sviluppo questi prodromi sono comuni sia alle forme a sviluppo criptico sia a quelle ad andamento tumultuosocriptico sia a quelle ad andamento tumultuoso
Miliari acute:Miliari acute: abbondanza di segni e sintomi generali, scarsitabbondanza di segni e sintomi generali, scarsitàà di quelli di quelli respiratori. Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviaziorespiratori. Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione oculare, ne oculare, scosse scosse tonicotonico--clonichecloniche), ), epatoepato--splenomegaliasplenomegalia, turbe gastrointestinali, , turbe gastrointestinali, presenza di noduli presenza di noduli coroideicoroidei
Miliari a decorso lento:Miliari a decorso lento: colpiscono soprattutto soggetti appartenenti a colpiscono soprattutto soggetti appartenenti a minoranze etniche o soggetti autoctoni di etminoranze etniche o soggetti autoctoni di etàà avanzata. Segni e sintomi di avanzata. Segni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumati, rara una ordine generale presenti ma sfumati, rara una focalitfocalitàà evidenteevidente
Considerazioni:Considerazioni: discrasie ematiche discrasie ematiche →→ aspirato midollare spesso BK+, aspirato midollare spesso BK+, epatosplenomegaliaepatosplenomegalia→→ biopsia epatica + per granulomibiopsia epatica + per granulomi
Febbre ad andamento non tipico: Febbre ad andamento non tipico: èè possibile febbricolapossibile febbricola
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Tubercolosi miliareTubercolosi miliare
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Impatto generale della Impatto generale della coinfezionecoinfezionetra HIV e TBtra HIV e TB
Infezione TBInfezione TB
Infezione HIVInfezione HIV
SovrapposizioneSovrapposizione
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Progressione dellProgressione dell’’ infezione polmonare infezione polmonare latente verso la malattia tubercolarelatente verso la malattia tubercolare
�� ~~ 10 % rischio cumulativo di sviluppare la malattia 10 % rischio cumulativo di sviluppare la malattia nellnell’’ arco della vita in assenza di fattori di rischioarco della vita in assenza di fattori di rischio
�� 55--10% per anno nei soggetti 10% per anno nei soggetti coinfettaticoinfettatida HIV e TBda HIV e TB
�� In Italia 2.5/100/anno in soggetti con CDIn Italia 2.5/100/anno in soggetti con CD44 > 350 > 350 µµll
�� 6.54/100/anno per CD6.54/100/anno per CD44 tra 200tra 200--350 350 µµll
�� 13.3/100/anno per CD13.3/100/anno per CD44 < 200 < 200 µµll
GirardiGirardi etet al., 2000al., 2000
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TB TB postprimariapostprimaria –– IIGeneralmente sintomi e segni Generalmente sintomi e segni aspecificiaspecifici
DecorsoDecorso
Segni presenti quando coesistono lesioni importantiSegni presenti quando coesistono lesioni importanti
Complicazioni:Complicazioni: febbrefebbre persistente espressione di una malattia in rapida persistente espressione di una malattia in rapida evoluzione. Può richiedere levoluzione. Può richiedere l’’ impiego di steroidiimpiego di steroidi
Reazione pleurica:Reazione pleurica:solitamente espressione di coinvolgimento di TB primaria. solitamente espressione di coinvolgimento di TB primaria. Possibile anche nella TB postPossibile anche nella TB post--primariaprimaria
EmpiemaEmpiema:: per colonizzazione bacillare del liquido pleuricoper colonizzazione bacillare del liquido pleurico
Localizzazioneprevalente ai lobi superiori e agli apici e prevalente ai lobi superiori e agli apici e segmsegm. posteriori. posteriori
NecrosiNecrosi
Insidioso Insidioso →→ mesimesi
TumultuosoTumultuoso
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TB TB postprimariapostprimaria –– IIII
Laringite:Laringite: coinvolgimento laringeo da parte di secrezioni bronchiali coinvolgimento laringeo da parte di secrezioni bronchiali ampiamente bacillifere: raucedine e afoniaampiamente bacillifere: raucedine e afonia
Coinvolgimento del tubo gastroCoinvolgimento del tubo gastro--enterico:enterico: per ragioni analogheper ragioni analoghe
Poliartrite (Poliartrite ( artropatiaartropatia di di PoncetPoncet)) da reazioni immunitarieda reazioni immunitarie
Stenosi bronchiale fissaStenosi bronchiale fissada rimaneggiamento da rimaneggiamento fibroticofibrotico
Esiti invalidanti da lesioni specificheEsiti invalidanti da lesioni specifiche →→ insufficienza respiratoria. insufficienza respiratoria. Ripercussioni funzionali da postumi di interventi chirurgiciRipercussioni funzionali da postumi di interventi chirurgici
AspergillomaAspergilloma:: emottisiemottisi
AmiloidosiAmiloidosi:: per forme cronicheper forme croniche
K polmonare:K polmonare: cancro in cicatrice? Ruolo del fumocancro in cicatrice? Ruolo del fumo
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Polmonite Polmonite tubercolaretubercolare
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Tubercolosi postTubercolosi post--primaria endogena o esogenaprimaria endogena o esogena
![Page 59: La tubercolosi polmonare 2011 - med.unipg.it Didattico/Malattie Apparato... · HIV Fibrotic lesions DM Silicosis Steroids, Neoplasms, CRF ... Ipertensione endocranica (cefalea, vomito,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022720/5c659fcd09d3f28c6e8d17b1/html5/thumbnails/59.jpg)
Tubercolosi - formazione cavitaria
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![Page 61: La tubercolosi polmonare 2011 - med.unipg.it Didattico/Malattie Apparato... · HIV Fibrotic lesions DM Silicosis Steroids, Neoplasms, CRF ... Ipertensione endocranica (cefalea, vomito,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022720/5c659fcd09d3f28c6e8d17b1/html5/thumbnails/61.jpg)
Tubercolosi polmonarenell’anziano
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Empiema tubercolare
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Elementi a supporto di una sospetta Elementi a supporto di una sospetta forma di tubercolosiforma di tubercolosi
Gruppi a rischio:Gruppi a rischio: contatti stretti; persone provenienti da contatti stretti; persone provenienti da Paesi ad alta prevalenza; personale a contatto con persone Paesi ad alta prevalenza; personale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischi; indigenti e senzatetto; appartenenti a gruppi a rischi; indigenti e senzatetto; bambini e adolescenti conviventi con persone a rischio; bambini e adolescenti conviventi con persone a rischio; persone tossicodipendentipersone tossicodipendenti
Gruppi a maggior rischio:Gruppi a maggior rischio: HIV+, persone infettate HIV+, persone infettate recentemente (< 2 anni); pazienti con patologie favorenti recentemente (< 2 anni); pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, steroidi, ecc.); presenza di (diabete, insufficienza renale, steroidi, ecc.); presenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguatovaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguato
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Linee diagnostiche fondamentali nel Linee diagnostiche fondamentali nel sospetto di tubercolosisospetto di tubercolosi
Intradermoreazione Intradermoreazione tubercolinica tubercolinica secondo Mantouxsecondo Mantoux
Esame radiografico del toraceEsame radiografico del torace
Diagnosi microbiologicaDiagnosi microbiologica
Persona non malata (es. esposta)Persona non malata (es. esposta)
Determinare lDeterminare l’’ indice tubercolinico indice tubercolinico in un gruppo di soggettiin un gruppo di soggetti
Esame di un caso sospettoEsame di un caso sospetto
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Procedure di diagnosiProcedure di diagnosi�� RX toraceRX torace
�� 1 ora1 ora
�� BAARBAAR�� 24 ore24 ore
�� ColturaColtura�� Per confermaPer conferma
![Page 66: La tubercolosi polmonare 2011 - med.unipg.it Didattico/Malattie Apparato... · HIV Fibrotic lesions DM Silicosis Steroids, Neoplasms, CRF ... Ipertensione endocranica (cefalea, vomito,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022720/5c659fcd09d3f28c6e8d17b1/html5/thumbnails/66.jpg)
The choiceof best treatmentThe basic rules
Combination of antibiotics:
a)Rapid killing of mycobacteria
Interruption of the chain transmission
b) Sterilisation of lesions
Prevention of relapses
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Sequential action of anti-TBdrugs
![Page 68: La tubercolosi polmonare 2011 - med.unipg.it Didattico/Malattie Apparato... · HIV Fibrotic lesions DM Silicosis Steroids, Neoplasms, CRF ... Ipertensione endocranica (cefalea, vomito,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022720/5c659fcd09d3f28c6e8d17b1/html5/thumbnails/68.jpg)
Linee diagnostiche essenziali utili a Linee diagnostiche essenziali utili a raggiungere una diagnosi di tubercolosiraggiungere una diagnosi di tubercolosi
Sospetto per TBSospetto per TB
Quadro clinico ed anamnesticoQuadro clinico ed anamnestico
RxRx, tubercolina, es. microbiologico, ev. fibrobroncoscopia, tubercolina, es. microbiologico, ev. fibrobroncoscopia
Elementi probantiElementi probanti IncertezzaIncertezza
Caso di TBCaso di TB RipetereRipetere
Eventuale trattamento aspecifico per 15 giorniEventuale trattamento aspecifico per 15 giorni
Ev.Ev. esami invasiviesami invasivi
RisoluzioneRisoluzione
NO TBNO TB
TB O.K.TB O.K.
Caso di TBCaso di TB