1

Njurfunktionen försämras med ökande ålder och många läkemedel är beroende av njurfunktionen för att kunna elimineras. Vi går igenom hur njurfunktionen kan beräknas och viktiga läkemedelsgrupper som bör undvikas eller dosjusteras vid nedsatt njurfunktion.

2

En funktionell enhet kallas för nefron (finns ca 1 miljon per njure). Den består av en glomerulus med omgivande kapsel, där primärurinen bildas (varje dag 180 l) och ett gångsystem. Glomerulus består till största delen av ett kapillärnät. Det extracellulära rummet omsluts av en kapsel som kallas Bowmans kapsel. Rummet öppnar sig till ett gångsystem. I gångarna = tubuli koncentreras primärurinen genom återresorbtion av vatten och utbyte av salter, så slutligen 1-2 liter urin bildas. Proximala tubuli: 70 % av salt/vatten återresorberas, även aminosyror, glukos, fosfat Henle´s slynga Distala tubuli: finjustering av NaCl och vattenhalt. K+ och H+ utsöndras från blod till urin Samlingsrör Njurarnas uppgifter: Exkretorisk funktion: utsöndring av H2O, Na+, Cl-, K+ och H+ , PO4

3- HCO3- ,NH4

+. Urea, urinsyra, vissa gifter och läkemedel Endokrina uppgifter Bildar renin som har BT-höjande och saltsparande effekt Aktiverar D-vitamin Bildar erytropoetin

3

Det mått som bäst beskriver hur väl njurarna fungerar är filtrationshastigheten i glomeruli (glomerular filtration rate, GFR). Njurfunktionen minskar påtagligt med åldern. Förutom olika njursjukdomar kan också diabetes, hjärtsvikt, arterioskleros, malignitet och inflammatoriska systemsjukdomar bidra till nedsatt njurfunktion. Läkemedel som utsöndras via njurarna (renal elimination) bör vid nedsatt njurfunktion doseras så att inte för hög läkemedelskoncentration och allvarliga biverkningar drabbar patienten. Anpassning av läkemedelsdosen sker som regel via mätning eller uppskattning av patientens glomerulära filtration Normal GFR ca 100-120ml/min (vid 20 års åldern.

4

Iohexolclearance och 51Cr-EDTA clearance är det mest exakta sättet att bestämma njurfunktionen och utförs oftast på klinisk fysiologiska eller klinisk kemiska laboratorier Ger clearancevärde korrigerat för kroppsyta (1,73m2 anses normalt).

5

P-kreatinin, utan omräkning till beräknat GFR (eGFR), bör inte användas då det är otillräckligt och missvisande (det påverkas bland annat av muskelmassan). Vill man följa njurfunktionen hos en patient kan man dock använda kreatininvärdet för att upptäcka förändringar över tiden, förutsatt att patientens muskelmassa eller köttintag inte ändrats påtagligt. Med en minskad muskelmassa, normalt åldrande och malnutrition följer en sänkt kreatininbildning. Värdena på kreatinin kan därför hålla sig inom referensintervallet ganska länge hos äldre, trots att GFR kan vara kraftigt sänkt [3]. Kreatininsekretion via tubulär sekretion är blockerad av några lm (trimetoprim, cimetidin, probenecid, amilorid, spirono, triamteren). Detta leder till att krea stiger utan att GFR egentligen är påverkad negativt. Fasta eller proteinkatabolism kan ge ökad muskelnedbrytning och ökat S-Kreatinin. Intag av stora mängder kött, speciellt kokat kött, kan höja nivåerna upp till cirka 30 %.

6

Detta kan exemplifieras genom följande: 2 personer med samma serumkreatinin, men annan vikt, ålder, kön. Ett kreatinin på 98 µM hos en gammal späd kvinna ger en mycket lägre beräknad njurfunktion än samma kreatininvärde hos en yngre och tyngre man.

7

Ej till barn ( där används bl a Schwartzekvationen). Kreatinin för inte svänga för mycket utan vara någorlunda stabilt. Obs: amputerade, adipösa, avmagrade, patienter med liten muskelmassa Överviktiga patienter med mkt fett - DVS: SANT GFR är LÄGRE än eGFR. Räkna med idealvikt. Hos undernärda patienter blir plasmakreatinin lågt vilket kan medföra att kreatininclearance skatts för felaktigt högt. De doseringsalgoritmer som rekommenderas i Fass vid läkemedelsbehandling av patienter med nedsatt njurfunktion är till stor del baserade på eGFR beräknat från P-kreatinin. Det kan vara en fördel att använda samma metod för GFR-beräkning vid läkemedelsdosering som vid de initiala farmakokinetiska studierna för preparatet i fråga Man får absolut GFR.

8

MDRD-formeln,(Mofication of Diet in Renal Disease) introducerades år 2000. Ålder, kön, kreatinin och etnicitet ingår som variabler. Används enbart för vuxna (>18 år). Ger ett kroppsytenormerat värde också kallat relativt eGFR, ett värde som är korrigerat för kroppsyta (1,73m2 anses som normalt). Vid bestämning av läkemedelsdos bör absolut njurfunktionsvärde i ml/min användas CKD-EPI: vidareutveckling av MDRD. Från 2009. ej till barn Ger också relativt eGFR. Cystatin C: Cystatin C bildas i alla kroppens vävnader och kärninnehållande celler och påverkas mindre av kroppsammansättningen än vad kreatinin gör. Cystatin c utsöndras via njurarana och kan därför användas för att skatta njurfunktionen . Mätning av Cystatin C i plasma (mg/l) ger, efter omräkning med en formel, också ett ungefärligt mått på njurfunktionen eGFR CystatinC-clearance = relativt eGFR. Än så länge används Cockroft&Gault ekvationen vid läkemedelsdosering vid nedsatt njurfunktion, men det kan kanske ändras i framtiden.

9

Vid större kroppsyta än 1,73 m2 för man med relativt GFR för lågt eGFR och För låga dosrekommendationer. Därför viktigt att räkna med absolut GFR.

10

Absorption: Vid kronisk njursjukdom kan absorptionen och biotillgängligheten av några få läkemedel kan vara påverkad. . Detta har dock inte så hög klinisk relevans. Distribution: distributionsvolymen eller proteinbindningen kan ändras. Oedem och ascites kan öka distributionsvolym (high swater-soluble or proteinbound drugs). Proteinbindning kan påverkas också (har större betydelse för svaga syror (proteinbindning minskar) än baser). Exempel: fenytoin Proteinbindningen sjunker (pga bl a hypoalbuminemin, konkurrens med uremiska metaboliter ( dvs endogena substanser o metaboliter som ackumuleras vid uremi). om bindningsställen på albumin ).Bara kliniskt relevant för lm med hög proteinbindningsgrad t ex fenytoin. Här klinisk relevant, annars mindre viktig.

11

Elimination: sker via glom filt, tubulär sekretion o resorption. Allt detta minskar! Generellt: LM som utsöndras >70% oförändrat via njurarna kan vara aktuella för dosjustering. Lm elimineras 1:i oförändrad form 2: metaboliseras först i levern för att blir mer vattenlöslig och elimineras sedan renalt . Behovet för dosjustering beror förstås också på den terapeutiska bredden. ad 1) Det finns substanser som utsöndras framförallt renalt och har stor terapeutisk bredd. Ex: Phenoxymethylpenicillin: elimineras till ca 95% oförändrat via njurarna, men ingen dosjustering behövs pga stor terapeutisk bredd. Dosjustering bara vid grav njursvikt ad 2) Substanser med framförallt renal elimination och smal terapeutisk bredd. T ex Digoxin: utsöndras till knappt 70% via njurarna och har en liten terapeutisk bredd. Andra exempel: gabapentin,aminoglykosidantibiotika, lithium. Ad 3) aktiva metaboliter men även toxiaska kan ackumulera

12

Läkemedel aktuella för dosjustering Det är viktigt att veta till vilken grad substansen elimineras renalt. Läkemedel som utsöndras huvudsakligen oförändrat via njurarna har, jämfört

med normal njurfunktion, en längre halveringstid vid njursvikt. Vid upprepad dosering utan dosjustering leder detta till ackumulering, vilket kan leda till biverkningar (som hade kunnat undvikas).

13

Flertalet metaboliter är inaktiva och högre plasmahalter( även dessa ansamlas ju vid njursvikt) leder inte till några biverkningar. Vissa substanser har däremot aktiva metaboliter som kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion Aktiva metaboliter: • Morfin -6-glucuronid aktiv metabolit: högre potens än modersubstans. Denna metabolit bidrar till andningsdepressionen. Halveringstiden av metaboliten ökar från 3-4 timmar (njurfrisk) till 89-136 timmar hos patienter med njursvikt. • Allopurinol(oxypurinol eller alloxantin): metaboliten har lång halveringstid (13-29 timmar), vilket kan leda till ackumulering, med risk för allvarliga biverkningar som följd. • Norpropoxyfen: är hjärttoxisk, har lokalanestetiska egenskaper och kan leda till rubbningar i hjärtretledningssystemet. Toxiska metaboliter: • Petidin: metabolit normeperidin kan orska epilepsiliknande kramper. Patienter med nedsatt njurfunktion löper vid upprepad dosering stor risk för kramper. • nitrofurantoin har en toxisk metabolit.( orsakar perifer neuropati) •  glibenklamid: aktiv metabolit med lång halveringstid som kan orsaka långvarig hypoglykemi.

14

Dosjustering antingen genom dossänkning eller förlängning av dosintervallet ad 1) Koncentrationstoppar vill man ibland ha, därför används denna metod vid behandling med vissa antibiotika (t ex kinoloner). ad 2) oförändrat doseringsintervall med minskning av dosen ger en jämnare plasmakoncentrationsnivå. Används när koncentrationstoppar kan leda till biverkningar. Detta är av fördel för läkemedel med smal terapeutisk bredd. Uppgifter om vilken metod som ska användas hittar man i FASS, Martindale, Drugdex, eller litteraturen. 3) Komb av båda används vid grav njursvikt.

15

Följande frågor är viktiga att ställa sig innan man påbörjar en LM-behandling: 1) Har patienten nedsatt njurfunktion 2) Har läkemedlet huvudsakligen renal utsöndring 3) Finns aktiva eller toxiska metaboliter 4) Liten terapeutisk bredd 5) Potentiell njurtoxicitet?( Om ja: överväg att byta till ett annat läkemedel)

Exempel på njurtoxiska lm: aminoglykosidantibiotika, NSAID, ciklosporin, cisplatin, röntgenkontrastmedel Nu följer exempel på viktiga läkemedel, som bör dosjusteras eller användas försiktigt vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Listan är alltså inte fullständigt.

16

Aminoglykosidantibiotika: utsöndras oförandrade via njurarna och har liten terapeutisk bredd. Är nefrotoxiska och ototoxiska, ( N. VIII Nervus vestibuloochlearis) Kan även orsaka akut njursvikt. plasmakonc-kontroll är viktig! Vankomycin: har betydande renal utsöndring också; är ototoxisk; plasmakonc-kontroll GÄLLER EJ Peroral adm. Imipenem: huvudsakligen renal utsöndring. Risk för epileptiska kramper, konfusion mm vid otillräcklig dosjustering. CNS toxisk, kramper Meropenem: elimineras framförallt renalt. Bör dosjusteras. Bezafibrat:risk för muskelbiverkan (Rhabdomyolys), dosering: 40-60 ml/min: 400 mg/dag Gabapentin/Pregabalin: utsöndras renalt: CNS-biverkningar kan bli uttalade vid otillräcklig dosjustering Litium: utsöndras renalt. liten terapeutisk bredd, Plasmakonc-kontroll!!!, nefrogen diab insip. Litium är nefrotoxisk Mer toxisk om behandling med diuretika, NSAID och vid dehydrering

17

Digoxin: har snäv terapeutisk bredd och huvudsakligen renal utsöndring. Digoxin har större toxicitet vid låg [K+], låg [Mg2+] eller hypercalcemi. Digoxin-clearance reducerad vid samtidig behandling med spironolakton. Plasmakonc-kontroll! Symtom vid överdosering: Illamående, kräkningar, synförändringar ( gul-grönseende) arrytmi Spironolakton: hyperkalemi vid GFR<30 ml/min; aktiva metaboliter ( Canrenon)med lång halveringstid! Amilorid: hyperkalemi vid GFR<30 ml/min vanlig, β-blockerare: bara atenolol och sotalol är aktuella för dosjustering Sotalol: risk för arytmi ACE-hämmare: utsöndras ffa renalt (undantag fosinopril) risk för hyperkalemi, metabolisk acidos, viktigt att följa njurfkt efter påbörjad behandling framförallt hos äldre pat med arteroskleros eller diuretikabehandlade pat. ACE-hämmare viktig orsak till akut njursvikt (t ex vid njurartärstenos). Cefalosporiner: har betydande renal utsöndring, kan orsaka blödningar vid njursvikt, dosjustering krävs för alla utom Ceftriaxon Kinoloner: har betydande renal utsöndring. Samma sak gäller Trimetoprim+ Sulfonamid Flukonazol: renal utsöndring, 50%av dos Allopurinol: aktiv metabolit (oxypurinol), ackumuleras vid njursvikt och kan leda till allvarliga biverkningar vid otillräcklig dosjustering (hudbiverkningar, benmärgsdepression) ; vid GFR 10-50 ml/min: 50% av normaldos

18

Clarithromycin: aktiv metabolit, under 30 ml/m bör dosen halveras(FASS) Aciklovir: neurotoxisk vid njursvikt; förlängning av doseringsintervall Valaciklovir: förlängning av doseringsintervall Famciklovir: dosreduktion Histamin2-ant: risk för biverkningar t ex konfusion, utsöndras huvudsakligen renalt Ranitidin 50% av dos, Cimetidin: 50-75% av dos, Famotidin 25-50% av dos Metoclopramid: dosen sänks till hälften av den rekommenderade(enl FASS) Dabigatran: För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (eGFR* 30–50 ml/min) bör dosen 110 mg två gånger om dagen övervägas på grund av förhöjd exponering (högre plasmahalter) och därmed ökad blödningsrisk. Vid allvarlig njurfunktionsnedsättning (eGFR* < 30 ml/min) är behandling med dabigatran kontraindicerad , Tranexamsyra: >95% utsöndras oförändrat renalt. Tramadol: 30 % utsöndras renalt , aktiva metaboliter, dosintervall 12 timmar vid GFR < 30 ml/min

19

Metformin: risk för lakatacidos, första symtom: diarré, kräkningar, illamående, Sulfonureider (t ex glibenklamid): risk för långvarig hypoglykemi Vid GFR <25 ml/min: Insulin istället för p.o. diabetesmedel pga förlångsammat elim av modersubstansen och aktiv metabolit --> risk för långvarig svår hypoglykemi. Glipizid kan vara ett alternativ. Kaliumsparande diuretika bör inte användas vid GFR < 30 ml/min då utsöndringen av kalium redan är försvårad. Kaliumparande diuretika kan leda till hyperkalemi som kan vara livshotande. Tiazider ineffektiva som diuretika om GFR< 30ml/min Nitrofurantoin: ineffektiv vid crea-clear. < 40-50 ml/min, effektiva urinkonc nås ej.

NSAID: används med försiktighet framförallt när det gäller behandling av äldre, pat med hjärtsvikt --> akut försämring av njurfkt möjlig; även vätskeretention, retention av Na, K, (prostaglandiner (PGE2) är betydelsefulla som lokala vasodilaterare i njurarna. I vissa situationer är dessa viktiga för att balansera en generell vasokonstriktion som förekommer vid t ex diuretikabehandling, eller arteroskleros, hjärtsvikt. Vid NSAID-beh. minskar prod av PG--> njurgenomblödningen minskar och GFR minskar. Följden blir akut njursvikt ( är reversibel efter utsättande av NSAID.) Litium: Plasmakonc-kontroll, nefrogen diab insip. Nefrotoxisk Mer toxisk om behandling med diuretika, NSAID och vid dehydrering Probenecid: ingen effekt om GFR < 50 ml/min Morfin: pga metaboliter,bra att undvika <30ml/min. alternativ kan vara buprenorfin, fentanyl

20

Behandlingen bör för maximal säkerhet avbrytas vid ett beräknat GFR < 60 ml/min. Det har dock framkommit att behandling fungerar bra ned till eGFR < 45, och kan användas i halverad dos till 30 ml/min, men skall därefter sättas ut. I intervallet 30-60 ml/min skall eGFR kontrolleras > 2 gånger/år, om man låter behandlingen fortsätta. I samband med vätskeförluster som kan leda till intorkning, och en sänkning av eGFR, skall metformin avslutas i avvaktan på en normalisering av eGFR. Vid röntgenkontrastundersökning av diabetespat som behandlas med metformin kan njurfunktionen akut försämras, vilket leder till ackumulering av metformin o risk för lakatatacidos. . Inför sådana undersökningar ska därför metformin sättas ut. Återinsättande 48 timmar efter undersökningen (om njurfunktion inte påverkats).

21

22

Om man vill ställa diagnosen njursvikt hos en patient, används eGFR korrigerat för kroppsyta (ml/min/1,73 m2) för indelning i fem stadier, Ungefär 4% av vuxna är i stadium 3 och 0,5% i 4 och 5. De vanligaste orsakerna till terminal njursvikt är diabetesnefropati, kronisk glomerulonefrit och nefroskleros, I stadium 5 blir dialysbehandling (hemo- dialys eller peritonealdialys) aktuell. Patienter med ökad risk för njurfktnedsättning bör kontrolleras ang njurfkt. Sådana patienter är diabetespatienter, patienter med kardiovaskulär sjukdom och hypertoni. Men även familjer med njursjukdom i familjen.

23

Vätske och elektrolytbalans:ofta retention av vatten och natrium med symtom för övervätskning. - Behandlas med loopdiuretika i hög dos, optimering av saltintaget (2-5g) Hypertoni: målblodtryck < 130/80 (ofta behövs kombination av 2-5 läkemedel), ACE-hämmare (förstahandsmedel), AII-antagonister, betablockerare, kalciumantagonister. Hyperkalemi:viktigt med minskat intag av kaliumrik föda. man ska undvika behandling med kaliumsparande diuretika. Hyperkalemi kan uppträda vid behandling med ACE-hämmare (man kan överväga dosminskning).Eventuellt jonbytare peroralt (Resonium). Metabol acidos: behandlas med natriumbikarbonat peroralt, behovet kan vara varierande. (monitorering av bikarbonatvärden). Hyperfosfatemi och hypokalcem: behandling av fofatretention är viktigt för att förhindra utveckling av sekundär hyperparatyreodism. Behandling med fofatreducerad kost och fosfatbindare som komplexbindar fosfat i tarmen. Som fosfatbindare används kalciumpreparat (viktigt att ta tillsammans med måltid), sevelamer och Lantan. Det är även viktigt att ge aktivt D-vitamin för att öka mineraliseringen av skelettet och motverka frisättning av parathormon.(Mineralmetabolism:. Minskad GFR leder till fosfatretention och minskad syntes av aktiv d-vit. Detta leder till stimulering av PTH- (parathormon) insöndring. Vid lätt njurinsuff svarar njurarna med ökad renal fosfatutsöndring och ökad bildning av aktiv D-vit. Vid avancerad njurinsuff kan njurarna inte svara på PTH, vilket leder till manifest hyperfosfatemi och hypokalcemi samt hyperplasi av bisköldkörtlarna. Skelettet stimuleras till ökad omsättning (osteitis fibrosa).

Anemi: ( vid njurinsuff är njurarnas förmåga att producera erytropoietin nedsatt. normocytär och normokrom anemi.). Symtomgivande anemi behandlas med erytropoietin (viktigt med adekvata järndepåer!). Mål-Hb:100-120 g/L Behandling med proteinreducerad kost: bör övervägas vid GFR < 25 ml/min. bildningen av kvävehaltiga metaboliter kan minskas och ureanivåer hållas under symtomgränsen 25-30 mmol/L. (Urea innehåller det kväve som kommer från proteinmetabolismen. 10-20g utsöndras per dag, beroende på proteinintaget. Vid försämring av njurfkt stiger ureanivån i blodet. Uremanivån är en av faktorerna som man tar hänsyn till för att bestämma start av aktiv uremibehandling. God parallellitet mellan serumureanivån och uremiska symtom.)

24