l’imagerie biomédicale du laboratoire au marché mondial · 2016-06-06 · r. lecomte −...
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R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
L’imagerie biomédicale du laboratoire au marché mondial
Roger Lecomte, Ph.D. Chef scientifique, CIMS
Directeur, Axe d’imagerie médicale du CRCHUS Directeur, Centre d’excellence en imagerie moléculaire de l’UdeS
Ex-fondateur & Directeur scientifique, AMI inc.
Département de médecine nucléaire et radiobiologie
Atelier de maillage industriel du CRM − Imagerie médicale
8 février 2016
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
• Développement de la technologie − Idée originale − R&D, réalisations
• Historique de la compagnie − Démarrage − Lancement du produit, commercialisation − Émergence, croissance, consolidation, revers…
• Derrière la scène… − Démarrer une entreprise − Partenariats stratégiques − Bilan
Plan de la présentation
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Tomographie d’Émission par Positrons
Patient dans un scanner Image TEP
• Imagerie dynamique de processus in vivo
• Concentration du traceur vs Temps → PK/PD
Temps
Conc
entr
atio
n du
tra
ceur
Cerveau
Tumeur
Périphérie de la tumeur
Price. PET as a potential tool for imaging molecular mechanisms of oncology in man. Trends Mol Med 7:442–446, 2001
11C 13N 15O 18F 64Cu 89Zr
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Positionnement de la technologie
Anatomie Physiologie Métabolisme Moléculaire
TEP utilise des radioisotopes de courte demi-vie produits par cyclotron ⇒ Approvisionnement crucial
Principal champ d’application clinique en diagnostic du cancer Outil de recherche biomédical unique, translationnel
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
La course à la haute résolution 1977: Positome II-IIIp: 64-128 détecteurs BGO → ~1.5 cm FWHM
1978: PETT III / Ortec ECAT II (1er scanner TEP commercial) 96 détecteurs NaI(Tl) → 9.5 mm FWHM
1981: Donner-280: 280 détecteurs NaI(Tl) → BGO 8 mm NaI(Tl) / 9.5 mm BGO → ~8 mm FWHM
1986: Donner-600: 600 détecteurs BGO 3 mm BGO → 2.6 mm FWHM Un seul anneau de détecteurs Nb élevé de canaux
3 mm
10 mm
14 mmØ PMT
Derenzo et al, IEEE Trans Nucl Sci 34:321-5, 1987
? Détecteurs semiconducteurs
? Photodétecteurs à l’état solide
Codage de cristaux
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Idée originale • 1981-82: Utiliser des photodiodes à avalanche comme
photodétecteurs dans les détecteurs à scintillation − GA Petrillo, RJ McIntyre, R Lecomte, G Lamoureux, D Schmitt. Scintillation
detection with large-area reach-through avalanche photodiodes. IEEE Trans Nucl Sci 31(1):417-423, Feb. 1984
− R Lecomte, D Schmitt, RJ McIntyre, A Lightstone. Performance characteristics of BGO-silicon avalanche photodiode detectors for PET. IEEE Trans Nucl Sci. 32(1):482-486, Feb. 1985
Avalanche Photodiode
M~102
M~106
M=1/Cf~1 V/pC
Cf
( ) ( )τ/tCR/t eeItI ff −− −= 0
( ) τ/teItI −= 0
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Idée originale ? − CY Fan. Detection of scintillation photons with photodiodes. Rev Sci Instrum
35(2):158-163, Feb 1964
− JE Bateman. Some new scintillator-photodiode detectors for high energy charged particles. Nucl Instrum Meth 67(1):93-102, Jan 1969
− G Entine, G Reiff, M Squillante, HB Serreze, S Lis, G Huth. Scintillation detectors using large area silicon avalanche photodiodes. IEEE Trans Nucl Sci 30(1):431-435, Feb 1983 (NSS 1982)
Même idée de base TEP citée comme application potentielle
Structure de photodiode différente Pas de données sur performance
temporelle en coïncidence
⇒ Pas perçu comme un obstacle pour poursuivre les développements
⇒ Pas jugé pertinent, ni utile, d’obtenir une protection de la PI à ce moment
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Développement de la technologie • 1986: Module de détection à base d’APD
AW Lightstone, RJ McIntyre, R Lecomte, D Schmitt. A BGO-APD module designed for use in high resolution PET. IEEE TNS 33:456-459, 1986
• 1987: Préamplificateur dédié pour APD D Schmitt, R Lecomte, M Lapointe, C Martel, C Carrier, B Karuta, F Duval. Ultra-low noise charge sensitive preamplifier for scintillation detection with APDs in PET applications. IEEE TNS 34(1):91-96, 1987
• 1989: Brevet sur mesure de position (DOI) R Lecomte. Scintillation detector for tomographs. US PTO 4,843,245, enregistré le 4 juin 1986, délivré le 27 juin 1989
Produit commercial Électronique analogue std Brevet relié, non-bloquant
∼ Annonce du module APD passe quasi-inaperçue…
Introduction du détecteur “bloc” (Casey & Nutt, 1986)
Personne ne peut reproduire nos mesures temporelles
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Validation de la technologie • 1989: Prototype de simulation TEP
− R. Lecomte, J. Cadorette, A. Jouan, M. Héon, D. Rouleau, G. Gauthier, High resolution positron emission tomography with a prototype camera based on solid state scintillation detectors. IEEE Trans Nucl Sci 37(2):805-811, 1990
• 1993: 1e image TEP in vivo − CJ Marriott, JE Cadorette, R Lecomte, V Scasnar, J Rousseau, JE
van Lier. High-resolution PET imaging and quantitation of pharmaceutical biodistributions in a small animal using avalanche photodiode detectors. J Nucl Med 35:1390-1396, 1994
Tumor
Liver
150 g rat [64Cu]CuPcS4
438 µCi
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Validation de la technologie • 1989: Prototype de simulation TEP
− R. Lecomte, J. Cadorette, A. Jouan, M. Héon, D. Rouleau, G. Gauthier, High resolution positron emission tomography with a prototype camera based on solid state scintillation detectors. IEEE Trans Nucl Sci 37(2):805-811, 1990
• 1993: 1e image TEP in vivo − CJ Marriott, JE Cadorette, R Lecomte, V Scasnar, J Rousseau, JE
van Lier. High-resolution PET imaging and quantitation of pharmaceutical biodistributions in a small animal using avalanche photodiode detectors. J Nucl Med 35:1390-1396, 1994
Tumor
Liver
150 g rat [64Cu]CuPcS4
438 µCi
Preuve de principe réalisée
Technologie remarquée !
Aucun intérêt des principaux fabricants d’équipements médicaux
Technologie jugée trop risquée, trop dispendieuse
⇒ Options: • Faire autre chose… • Construire un scanner
complet $$$ Pour cerveau humain ? $$ Anneau partiel ? $ Pour petits animaux… √
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Sherbrooke Animal PET Scanner (1995)
Detector BGO 3 × 5 × 20 mm3
Resolution 1.75 mm (intrinsic) 2.1 × 2.1 × 3.1 mm3 or 14 µl Efficiency 200 cps/µCi ( 0.51% ) Sensitivity 2 kcps/µCi/ml/cm Peak NEC 61 kcps (11 cm∅)
Lecomte et al, IEEE TNS 43 (1996) 1952-7 BGO scintillators
Avalanche photodiodes
Individual readout Parallel electronic channels Mostly analog processing
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Whole-Body PET Scan 18F- + 18FDG, 250 g rat
PET Imaging in Oncology EMT-6 mammary tumors treated by PhotoDynamic Therapy (PDT)
BALB/c mouse (20 g) 400 µCi 18FDG 60 sec
Cardiac PET Imaging Normal rat (270 g) 3.8 mCi 18FDG 60 min ECG-gated acquisition
Treated Non-
Treated
2001: 2nd Most Active Preclinical PET Center
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Valorisation de la technologie • 1996-2001:
− ~20 publications − ~30 conférences invitées − ~50 communications − 4 brevets (plus ou moins reliés)
Technologie validée
Avantages démontrés
Plusieurs améliorations réalisées
⇒ Options: • Continuer les développements en labo ? • Lancer un projet commercial ? Toujours l’occasion d’avoir le 1er
scanner à base d’APD sur le marché
Rehaussement majeur nécessaire
Réduction des coûts obligatoire
Imagerie TEP préclinique en émergence
• microPET (CTI/Siemens) • HIDAC (Oxford) • Mosaic (Philips) • eXplore Vista (Suinsa/GE) • ClearPET (Raytest) • FLEX (Gamma Medica)
Tous les principaux manufacturiers déjà engagés
Technologie trop chère
Prototype ne peut être commercialisé tel quel
⇒ AMI inc. (2002) ⇒ Project LabPET (2002)
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Quad APD, 8-pixel, Phoswish detector module
APD
Prototype pré-commercial
Detector: LYSO/LGSO phoswich 2 × 2 × 12-14 mm3 pixels Reach-through UV-enhanced APD Individual readout & fully parallel electronics
• Integrated 16 ch CMOS front-end • Real-time digital signal processing
11 mm
LYSO LGSO
14 mm
2 mm
0
50
100
150
200
250
0 5 10 15 20 25 30 35
Samples ( Fs = 45 MHz )
Ampli
tude
TDFC = amp x 0.20
(x1 y1)P1
P2 (x2 y2)
thxBaseline estimationBaseline estimation
Maximum amplitude measurement
Tdetection = 100
0
50
100
150
200
250
0 5 10 15 20 25 30 35
Samples ( Fs = 45 MHz )
Ampli
tude
TDFC = amp x 0.20
(x1 y1)P1 (x1 y1)P1
P2 (x2 y2)P2 (x2 y2)
thxBaseline estimationBaseline estimation
Maximum amplitude measurement
Tdetection = 100
Digital APD-based PET Scanner
JF Pratte et al. Design & performance of 0.18-µm CMOS charge preamplifiers for APD-based PET scanners. IEEE TNS 51:1979-1985, 2004
R Fontaine et al. Architecture of a dual-modality, high-resolution, fully digital PET/CT scanner for small animal imaging. IEEE TNS 52: 691-696, 2005
• 40 MHz sampling
• Digital processing
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Ultra-Micro Hot Spot 33 MBq 18FDG, 1 h
LV
RV
Coronal Sagittal Transaxial
LabPET (2005)
20 g mouse 28 MBq 18F-
60 min
Detector LYSO/LGSO 2 × 2 × 12-14 mm3
Resolution 1.22 mm (intrinsic) 1.35 mm isotropic or 2.4 µl Efficiency* 200 cps/µCi ( 2.5% ) Peak NEC* 252 kcps (mouse phantom)
* LabPET8: 7.5 cm axial FOV
20 g mouse, 24 MBq 18FDG, 30 min acquisition @ 30 min post-injection
1st commercial APD-based PET scanner
Lecomte et al, IEEE MIC 2004 2006
SNM 2006 Fontaine et al,
IEEE MIC 2004 2005 2006 Bergeron et al,
IEEE MIC 2007 2008 2009 SNM 2008
IEEE TNS 2009
200 g rat brain 77 MBq FDG
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Objet f(x,y)
Reconstruction de l’image
Transformée inverse de Radon?
Sinogramme p(u ,θ )
(données mesurées)
Projections
Ang
les d
e pr
ojec
tion
?
Acquisition des projections
(Transformée de Radon)
Image f (x,y) ^
PROBLÈME INVERSE DE LA TOMOGRAPHIE (Reconstruction tomographique)
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PROBLÈME INVERSE DE LA TOMOGRAPHIE
1) Méthodes analytiques: Rétroprojection filtrée
( )[ ]νθ
×ℑ∑ ℑ= − pf 1
2) Méthodes itératives: Algorithme EM (Maximisation de la vraisemblance)
ntnn
fRp
Rff
×=+1R : Opérateur de projection Rt : Opérateur de rétroprojection
3) Méthodes matricielles: Pseudo-inversion SVD
ℑ : Transformée de Fourier ℑ -1 : Transformée inverse de Fourier
bPfPfb +=⇒=
P : Matrice système {N×M} P+ : Matrice SVD inverse tronquée
(Reconstruction tomographique)
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Fonction de réponse des détecteurs en TEP
d/2
Schmitt et al, “Fast point spread function computation from aperture functions in high-resolution PET”, Trans. Med. Imag. 7:2-12,1988
Fonction de réponse géométrique exacte calculée analytiquement considérant la probabilité de détection dans les détecteurs
Fonction de réponse physique calculée par simulation Monte Carlo
≈ Approximation par gaussiennes (“iso-Gaussian kernels”)
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Matrice Système Géométrique
Pixel j
paire de détecteurs i
Projection géométrique Aij ≈ volume d’intersection entre voxel j et tube i
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Resolution 1.2 mm / 1.8 µl Reconstruction 3D + Physics modeling1
Scanner Triumph™/LabPET™ (2009)
M Bergeron et al, Phys Med Biol 59:661-678, 2014
Rat 185 g, 31 MBq Na18F (Bone tracer), 60 min acq @ 68 min p.i. 1 Selivanov et al, “Detector response models for statistical iterative image
reconstruction in high resolution PET”, IEEE TNS 47(3):1168-75, 2000
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4×8 crystal arrays
4×8 APD arrays Ceramic carrier
Daugther board
64-channel ASIC
Std connector
Modular design ASIC
Crystal arrays
128-ch module
4.7
mm
Développement LabPETII
Historique de la compagnie • 2002: Compagnie émergente (« spin-off ») de l’UdeS:
– R. Lecomte, Ph.D. Physique nucléaire, professeur en médecine nucléaire et radiobiologie, 20 ans expérience en imagerie nucléaire
– D. Lapointe, M.Sc. Biologie, 3 ans d’expérience en vente et marketing de produits médicaux
– J. Cadorette, M.Sc. Physique, 12 ans d’expérience en instrumentation et imagerie biomédicale
• 2004: Convention de licence exclusive avec UdeS pour la commercialisation de la « technologie »
• Mai 2004: Première vente (sur papier)
• Décembre 2004: Financement initial (1 M$) Emplois/Ventes
• Mars 2005: Lancement du produit (4 / 1)
• Mars 2006: Livraison de la 1e caméra (6 / 2)
• Janvier 2007: Fusion des activités avec Gamma Medica (8 / 4)
• Mars 2008: Lancement 1e caméra tri-modalité (13 / 6)
• Juin 2008: Entente exclusive de distribution avec GE Healthcare
• Novembre 2011: GE se retire du marché préclinique (~1/3 marché)
• Août 2012: Protection contre créanciers (Chapter 11)
• Mai 2013: Lancement de TriFoil Imaging
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En rétrospective…
Tumor
Liver
150 g rat [64Cu]CuPcS4
438 µCi • 12 ans de l’idée à la 1e image
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• 14 ans pour prototype
En rétrospective…
• 12 ans de l’idée à la 1e image
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
• 14 ans pour prototype
En rétrospective…
• 12 ans de l’idée à la 1e image
• 24 ans pour produit commercial (3 ans après décision de commercialiser)
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• 14 ans pour prototype
En rétrospective…
• 12 ans de l’idée à la 1e image
• 24 ans pour produit commercial (3 ans après décision de commercialiser)
• ~3 ans pour atteindre le marché mondial
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Derrière la scène?
• 14 ans pour prototype
En rétrospective…
• 12 ans de l’idée à la 1e image
• 24 ans pour produit commercial (3 ans après décision de commercialiser)
• ~3 ans pour atteindre le marché mondial
⇒ 2.5 ans pour trouver financement
⇒ Majorité du développement réalisé dans un contexte académique
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• Identifier co-fondateurs, partenaires & collaborateurs
• Plan d’affaires (e.g. Kawasaki Business Plan Template)
• Gestion de la PI → Bien identifier la PI pertinente → Brevets vs Secrets industriels vs « Know-how »
• Licence d’exploitation de la PI → Conflit d’intérêt → Licence exclusive, limitée → Redevances & frais de maintenance des brevets → Négocier une entente gagnante
• Embauche de personnel qualifié
Démarrer une entreprise
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Financement ? ⇒ Fonds de recherche académiques (régulier, INNOV, etc.) ⇒ Fonds de démarrage d’entreprises (subventions) ⇒ Investissement de partenaires ⇒ Fonds privés (?) ⇒ Capital de risque (??)
Intérêts divergents:
Vos objectifs: • Compléter la R&D • Protéger la PI • Assembler une équipe compétente • Mettre au point les applications • Développer le meilleur produit • Améliorer le produit • Assurer la pérennité de la cie
Objectifs des investisseurs: • Former le CA • Trouver un président • Structurer une équipe de gestion • Augmenter la valeur
− Portefeuille de PI − Annonces publiques
• Scénario de sortie = Vendre la cie
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Considérations de marketing
• Appareillage d’imagerie préclinique est un marché mondial
• La compétition des compagnies établies est féroce → “Package deal” pour des installations clinique & préclinique
• Marketing draine d’énormes ressources financières
• Partenariats stratégiques vitaux: fournisseurs, marketing…
• Fusion avec Gamma Medica en 2007
Réseau de distribution déjà établi aux ÉU et Europe Complémentarité des lignes de produits
• Partenariat avec GE Healthcare
Réseau de distribution mondial Marché de niche incompatible avec marché clinique
Bilan
Positif: • Synergie: Compagnie ⇔ Laboratoire universitaire • Objectifs de recherche mieux ciblés & plus concrets • Financement facilité • Motivation & débouchés pour les étudiants • Valorisation locale des résultats de recherche • Contribution à la création d’emplois et à l’économie • Visibilité et reconnaissance… si réussite!
Négatif: • Double emploi: 2 × 12h/j ??? • Faire des choix difficiles • Pas en contrôle de la situation (CA, président…) • Aspect « marché » prime sur tout le reste
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Conclusion
La R&D universitaire est gratifiante, parfois excitante
Une entreprise commerciale est toujours excitante, quelquefois gratifiante, mais souvent frustrante
La R&D universitaire + commerciale peut être à la fois gratifiante et excitante
Enjoy . . . !
R. Lecomte − Atelier CRM Imagerie médicale, 8 février 2016
Remerciements
Spécialement à tous ceux qui ont contribué à faire un succès de cette aventure : Co-fondateurs: Jules Cadorette and David Lapointe Collaborateur: Prof. Réjean Fontaine Étudiants & professionnels de recherche Bureau de transfert technologique de l’UdeS (Socpra) Brookhaven National Laboratory, Instrumentation Division Partenaires commerciaux:
PerkinElmer Optoelectronics / Excelitas Technologies (Dr H. Dautet) Marubeni & Hitachi Chemical, Agile Technologies Canadian Microelectronics Corporation