langzeitverlÄufe bei kindern mit hÄufig … · bei kindern, die nach einer zytotoxischen therapie...
TRANSCRIPT
Aus der Krankenabteilung II und Abteilung für Pädiatrische Nieren- und
Stoffwechselkrankheiten des Zentrums für Kinderheilkunde der Medizinischen
Hochschule Hannover
LANGZEITVERLÄUFE BEI KINDERN MIT HÄUFIG
REZIDIVIERENDEM NEPHROTISCHEM SYNDROM
MIT UND OHNE STEROIDABHÄNGIGKEIT
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule
Hannover
vorgelegt von Arnd Schweitzer
aus Hannover
Hannover, 1993
2
INHALT
1. Einleitung Seite
1.1 Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom 4
1.2 Ziel der Studie 6
2. Methoden 8
2.1 Beteiligte Zentren 8
2.2 Auswahl der Patienten 9
2.3 Definitionen zum nephrotischen Syndrom 10
2.4 Ablauf der Studie 11
2.5 Statistische Auswertung 12
3. Ergebnisse 13
3.1 Auswertung der anamnestischen Daten 13
3.1.1 Geschlechter- und Altersverteilung der Patienten 13
3.1.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit15
3.1.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose 17
3.1.4 Initialtherapie und Rezidivtherapien 19
3.1.4.1 Steroid-Initialtherapie 19
3.1.4.2 Steroid-Rezidivtherapien 19
3.1.4.3 Zytotoxische Therapien 21
3.1.5 Verstorbene Patienten 24
3.1.6 Weitere ernsthafte Erkrankungen 24
3.1.7 Ernsthafte Komplikationen des nephrotischen Syndroms 24
3.1.8 Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie 25
3.1.9 Persistierende Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie 26
3.1.10 Steroidresistenz und Zytostatikaresistenz 26
3.1.11 Ergebnis der letzten Nierenbiopsie 27
3.2 Auswertung der Daten der letzten Kontrolluntersuchung 29
3.2.1 Zustand des nephrotischen Syndroms und derzeitige Therapie 29
3.2.2 Größe, Gewicht und Blutdruck 29
3.2.3 Adipositas, Hirsutismus, zerebrale und psychische Störungen 32
3.2.4 Augenuntersuchungen 32
3.2.5 Röntgenbefunde 32
3.2.6 Zytostatikanebenwirkungen 34
3.2.7 Geschlechtsreife 34
3.2.8 Geburt eigener Kinder 36
3.2.9 Laborwerte 36
3
4. Diskussion Seite
4.1 Geschlechter- und Altersverteilung 38
4.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit 38
4.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose 39
4.4 Steroid-Initial- und Steroid-Rezidivtherapie 40
4.5 Zytotoxische Therapien 41
4.6 Weitere Therapieformen 42
4.7 Ernsthafte Komplikationen des nephrotischen Syndroms 42
4.8 Persistierende Nebenwirkungen der Therapie 44
4.9 Nierenbiopsie 46
4.10 Wachstum und Adipositas 47
4.11 Knochenwachstum 47
4.12 Blutdruck 48
4.13 Laborparameter 48
4.14 Schlußfolgerung und Ausblick 49
Therapieempfehlung bei Patienten mit MCNS 51
5. Zusammenfassung 52
6. Literaturverzeichnis 54
7. Verwendete Abkürzungen 61
4
1. EINLEITUNG
1.1 Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom
Das nephrotische Syndrom (NS) ist ein klinischer Symptomenkomplex, der durch
Proteinurie, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie und Ödeme gekennzeichnet ist.
76% der Kinder mit einem primären NS wiesen nach der International Study of Kidney
Disease in Children (ISKDC) eine Lipoidnephrose mit histologisch minimalen Glomeru-
lusveränderungen (MCNS) auf, 7,5% hatten eine membranoproliferative Glomerulo-
nephritis (MPGN), und 6,9% litten an einer fokal-segmentalen Glomerulosklerose
(FSGS) (36).
Bei Erstmanifestation des NS konnte durch Glucocortikoidtherapie bei 93% der Kinder
mit MCNS eine Remission erzielt werden (37). Jedoch erlitten nach Untersuchungen der
Arbeitgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN) 60 - 80% der betroffenen Kinder
Rezidive innerhalb der ersten 2 Jahre nach Erstmanifestation (7). Es hat sich folgende
Unterteilung der Patienten bezüglich der Rezidivhäufigkeit nach initialem Ansprechen
auf eine Standardprednisontherapie als sinnvoll erwiesen:
1) Patienten ohne Rezidive,
2) Patienten mit seltenen Rezidiven, d.h. Kinder mit höchstens
einem Rezidiv in 6 Monaten,
3) Patienten mit häufigen Rezidiven
a) Patienten mit häufigen Rezidiven (HRNS), d.h. Kinder
mit zwei oder mehr Rezidiven in 6 Monaten, aber ohne
Steroidabhängigkeit,
b) Patienten mit häufigen Rezidiven und Steroidabhängigkeit
(SANS), d.h. Kinder mit zwei oder mehr Rezidiven in 6 Monaten,
von denen zwei sogenannte schnelle Rezidive darstellen, d.h.
Rezidive innerhalb von 14 Tagen nach Ende einer
Standardinitial- bzw. Standardrezidivtherapie (12).
5
Kinder mit häufigen Rezidiven litten durch die wiederholten Rezidivtherapien mit
Glucocorticoiden unter einer Steroidtoxizität, die sich in Form von persistierenden
Steroidnebenwirkungen wie Osteoporose, Kataract, arterieller Hypertension, Minder-
wuchs, Adipositas und Cushingoid manifestierte (42,44,48).
Bei diesen Patienten war bei fortbestehenden häufigen Rezidiven und drohender
Steroidtoxizität eine immunsuppressive Behandlung mit zytotoxischen Substanzen wie
Cyclophosphamid oder Chlorambucil indiziert (5,33,73).
Bei Kindern, die nach einer zytotoxischen Therapie weiterhin häufige Rezidive erlitten,
konnte durch eine halbjährige Cyclosporin-A-Therapie eine dauerhafte Remission erzielt
werden (14). Allerdings traten bei der Mehrzahl der Kinder nach Absetzen von Cyclo-
sporin A erneut Rezidive auf (14). Daher wurden im Einzelfall auch längere Cyclo-
sporin-A-Behandlungen durchgeführt; da Cyclosporin A selbst jedoch nephrotoxisch ist,
mußte diese Therapieform sorgfältig überwacht werden.
Somit stellten nicht nur die Grundkrankheit mit ihren Komplikationen, sondern auch die
Nebenwirkungen der Steroid- sowie Zytostatikatherapie ein erhebliches Risiko für die
Patienten dar. Trotz dieser Risiken kam es nur bei 3 - 5% aller Kinder zu Todesfällen
(10,13,75). Auch der Übergang in eine Glomerulonephritis - wie z.B. die fokal-segmental
sklerosierende Glomerulonephritis – war selten, ebenso trat sehr selten eine terminale
Niereninsuffizienz bei dem MCNS auf (42,72,75). Eine sekundäre Steroidresistenz
entwickelte sich auch nur in Ausnahmefällen (42,48,75).
Das MCNS wird prognostisch als relativ günstig angesehen. Trotzdem birgt die Chro-
nizität der Erkrankung sowohl für das Kind als auch für die Familie eine große psycho-
soziale Belastung.
Zum klinischen Verlauf von Kindern mit steroidsensiblem NS lagen zahlreiche Lang-
zeituntersuchungen vor (9,20,22,24,29,40,42,44,46,57,59,66,67,71,75). Davon bezogen
sich einige auf Kinder mit häufigen Rezidiven (10,42). Andere beschrieben den Verlauf
nach zytotoxischer Therapie (10,20,22,40,81). Die Mehrzahl der Rezidivpatienten erlitt
innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstmanifestation des NS eine Rückfall (7,38).
Trompeter et al. (75) berichteten, daß die Anzahl der Rezidive mit zunehmender
Erkrankungsdauer abnimmt. Pru et al. (59) beobachteten jedoch, daß auch nach 4 - 25
Jahren andauernder Remission noch Rezidive auftreten können. Mehrere Autoren
beschrieben, daß lediglich 6 - 20% aller Kinder mit steroidsensiblem NS auch 10 - 15
Jahre nach Erkrankungsbeginn noch Rezidive erlitten (42,67,75).
6
Berns et al. (10) zeigten dagegen, daß 47% der Patienten mit häufigen Rezidiven bis ins
Adoleszentenalter Rezidive hatten; eine Cyclophosphamid-Behandlung dieser Patienten
hatte einen günstigen Einfluß sowohl auf die Rückfallrate als auch auf die steroid-
induzierte Wachstumsverzögerung.
Die Beurteilung der Mehrzahl der bisherigen Veröffentlichungen zum Langzeitverlauf
des steroidsensiblen NS wurde dadurch erschwert, daß der Verlauf des MCNS hetero-
gen ist und nur teilweise von bekannten Faktoren, z.B. Einflüssen der Therapie ab-
hängt. Durch die Einführung willkürlicher Klassifikationen wurde seitens der ISKDC
und der APN der Versuch unternommen, den Verlauf des MCNS in mehrere Gruppen
zu differenzieren. Es ist unklar, warum einzelne Patienten nie, nur selten oder häufig
Rezidive bekommen.
Die Steroid-Studie II der APN zeigte, daß die Intensität der initialen Steroid-Therapie
einen wesentlichen Einfluß auf den weiteren Verlauf des NS ausübt: mit geringeren
kumulativen Steroiddosen wurden mehr Rezidivpatienten und mehr Rezidive pro Jahr
beobachtet als nach einer Standard-Prednison-Therapie (7).
Entsprechend der Klassifikation des MCNS-Verlaufs stellen das HRNS und das SANS
besondere Risikogruppen dar, die in der vorliegenden Verlaufsstudie zum häufig rezidi-
vierenden nephrotischen Syndrom untersucht wurden.
1.2 Ziel der Studie
Die Studie befaßte sich mit dem Verlauf des steroidsensiblen MCNS bei Kindern mit
häufigen Rezidiven mit und ohne Steroidabhängigkeit. Die retrospektive Studie erhob
einmalig Daten von den Kindern, deren Erstmanifestation des NS mindestens 5 Jahre
zurückliegt. Es sollte die Frage geklärt werden, welche mittelfristige und langfristige
Prognose Kinder mit einem häufig rezidivierenden nephrotischen Syndrom aufweisen.
Im einzelnen hatte die Studie folgende Ziele:
1. Wie häufig war das Auftreten einer Steroidabhängigkeit bei Kindern mit häufig rezi-
divierendem nephrotischen Syndrom?
2. Welche Behandlungsformen wurden während langfristiger Verläufe zur Therapie des
HRNS und SANS verwandt?
3. Wie hoch war der Anteil von Kindern mit HRNS und SANS, die nach immunsup-
pressiven Behandlungen nie, selten oder weiterhin häufig Rezidive des NS bekamen?
7
4. Welches waren die Nebenwirkungen der zum Teil über viele Monate laufenden Be-
handlungsformen?
5. Fanden sich Zusammenhänge zwischen histopathologischen Veränderungen der Glo-
meruli und dem klinischen Verlauf des NS?
8
2. METHODEN
2.1 Beteiligte Zentren
Es handelte sich um eine retrospektive multizentrische und kooperative Verlaufsstudie
der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN). Diese Arbeitsgemein-
schaft vertritt eine Subspezialität der Kinderheilkunde. Zweck der APN ist:
- die Förderung der praktisch-ärztlichen und wissenschaftlichen Arbeit auf dem
Gebiet der Nephrologie des Kindesalters,
sowie
- die Unterstützung der Einrichtungen von Abteilungen oder Spezialeinheiten für
Pädiatrische Nephrologie.
An dieser Studie waren folgende Zentren beteiligt:
Altonaer Kinderkrankenhaus (D.Schwarke);
Johanniter Kinderklinik St.Augustin (G.Koch);
Kinderspital Basel (F.Egli);
Klinik für Kinderheilkunde der Charité Berlin (S.Eggert);
Universitäts-Kinderklinik Essen (H.Olbing);
Universitäts-Kinderklinik Freiburg (M.Brandis);
Zentrum für Kinderheilkunde Gießen (D.Anders);
Universitäts-Kinderklinik Göttingen (I.Zappel);
Universitäts-Kinderklinik Hamburg (H.Altrogge);
Kinderklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (J.Brodehl und
J.H.H.Ehrich);
Universitäts-Kinderklinik Heidelberg (K.Schärer);
Universitäts-Kinderklinik Jena (J.Misselwitz);
Universitäts-Kinderklinik Köln (D.Michalk);
Universitäts Kinderklinik Mainz (O.Schofer);
Kinderklinik im Klinikum Mannheim (K.H.Niessen);
Kinderklinik der TU München (U.Eife);
Universitäts-Kinderklinik Münster (M.Bulla);
St.-Elisabeth-Krankenhaus Neuwied (H.Gellissen);
Universitäts-Kinderklinik Würzburg (D.Gehle);
Als Studienzentrale diente die Abteilung Pädiatrische Nephrologie der Kinderklinik der
Medizinischen Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-Straße 8, 30625 Hannover
(Prof. Dr. med. J. Brodehl).
9
2.2 Auswahl der Patienten
Die Studie wurde bei Kindern mit einer Lipoidnephrose (Minimal Change Nephrotic
Syndrome=MCNS) durchgeführt. Die Patienten mußten zu einem beliebigen Zeitpunkt
ihrer Krankheit die Definition des häufig rezidivierenden nephrotischen Syndroms
(HRNS) oder steroidabhängigen nephrotischen Syndroms (SANS) erfüllt haben.
Patienten der Steroid-Studie I (3,4), Cytostatika-Studie I (5) und II (6) und der
Cyclosporin-A-Studie II (8) waren sämtlich für die Studie qualifiziert. Patienten der
Steroid-Studie II und III (7 und 26) waren nur dann qualifiziert, wenn die Erstmani-
festation des nephrotischen Syndroms (NS) länger als 5 Jahre zurücklag, und wenn sich
häufige Rezidive entwickelt hatten. Eine Nierenbiopsie wurde nicht für die Aufnahme in
die Studie gefordert.
Patienten mit häufigen Rezidiven eines MCNS, die nicht in einer der APN-Studien auf-
genommen waren, konnten ebenfalls in die Studie aufgenommen werden. Sie mußten
folgende Kriterien erfüllen:
1. Das nephrotische Syndrom mußte einwandfrei dokumentiert sein, d.h. bei jedem
Kind mußte eine Hypalbuminämie (< 2,5g/100 ml) und eine große Proteinurie
(> 40mg/m²KO/h) bestanden haben.
2. Sie mußten bei Beginn der Ersterkrankung älter als 12 Wochen und jünger als
16 Jahre gewesen sein.
3. Die Nierenbiopsie (falls durchgeführt) mußte histologische Veränderungen vom
Typ der minimalen Läsion gezeigt haben.
4. Die glomeruläre Filtrationsrate durfte in der Remission nicht niedriger als
40ml/min/1,73m²KO liegen.
5. Das nephrotische Syndrom der Patienten mußte steroidsensibel sein, d.h eine
volle Remission nach längstens achtwöchiger Standard-Initial-Behandlung bzw.
adäquater Therapie der Ersterkrankung erreicht haben.
6. Die Definitionen des häufig rezidivierenden nephrotischen Syndroms bzw. der
Steroidabhängigkeit mußten erfüllt sein.
7. Die Erstmanifestation des NS mußte länger als 5 Jahre zurückliegen.
10
2.3 Definitionen zum nephrotischen Syndrom
Die Definitionen entsprechen denen der ISKDC und der APN.
2.3.1 Nephrotisches Syndrom
Ein nephrotisches Syndrom bestand, wenn eine Proteinurie über 40mg/m²KO/h
sowie ein Serumalbumin kleiner als 25g/l vorlagen.
2.3.2 Vollremission
Diese bestand, wenn nach Therapie eine Proteinurie unter 4mg/m²KO/h und ein
Serumalbumin größer als 35g/l gemessen wurden.
2.3.3 Teilremission
Bei einer Proteinurie größer als 4mg/m²KO/h und einem Serumalbumin zwischen
25-35g/l lag eine Teilremission vor.
2.3.4 Steroidsensibilität
Diese lag vor, wenn nach der Standard-Prednison-Initialtherapie eine
Vollremission erzielt wurde.
2.3.4.1 Späte Steroidsensibilität
Wurde die Vollremission erst nach einer verlängerten Standard-Steroidtherapie
erzielt, so lag eine späte Steroidsensibilität vor.
2.3.5 Primäre Steroidresistenz
Die primäre Steroidresistenz lag vor, wenn unter der Standard-Initialtherapie
bzw. einer verlängerten Steroidtherapie keine Vollremission erreicht wurde.
2.3.6 Späte Steroidresistenz
Wenn die Patienten bei Erstmanifestation steroidsensibel reagierten, jedoch im
Laufe der Erkrankung während eines Rezidivs Steroidresistenz auftrat, so lag
eine späte Steroidresistenz vor.
2.3.7 Standard-Prednison-Initialtherapie
Diese Therapie bestand in einer vierwöchigen Gabe von 60mg Prednison/m²KO/d
mit anschließend 40mg Prednison/m²KO/48h für weitere 4 Wochen.
11
2.3.8 Standard-Prednison-Rezidivtherapie
Hierbei wurden 60mg Prednison/m²KO/d gegeben, bis die Proteinurie an 3 Tagen
unter 4mg/m²KO/h war, gefolgt von 40mg Prednison/m²KO/48h für 4 Wochen;
die maximale Gesamttherapie sollte 8 Wochen dauern.
2.3.9 Rezidiv
Sobald die Proteinurie über 40mg/m²KO/h war, lag ein Rezidiv des nephrotischen
Syndroms vor.
2.3.9.1 Schnelles Rezidiv
Trat unter der alternierenden Prednisongabe (s. Seite 18ff) bzw. innerhalb von 14
Tagen nach Ende der alternierenden Therapie ein Rezidiv auf, so lag ein schnelles
Rezidiv vor.
2.3.9.2 Häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (HRNS)
Dieses lag vor, wenn 2 oder mehr Rezidive innerhalb von 6 Monaten oder mehr
als 4 Rezidive innerhalb einer 12-Monatsperiode nach erfolgreicher Standard-
Rezidivtherapie ohne Steroidabhängigkeit auftraten.
2.3.9.3 Häufige Rezidive mit Steroidabhängigkeit (SANS)
Trat ein häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom mit 2 hintereinander
auftretenden sogenannten schnellen Rezidiven oder 2 schnellen Rezidiven unter
4 Rezidiven innerhalb von 6 Monaten auf, so lagen häufige Rezidive mit
Steroidabhängigkeit vor.
4.2 Ablauf der Studie
Den teilnehmenden Zentren wurde neben einem Protokoll ein 6 Seiten umfassender
Fragebogen zugesandt (siehe Anhang).
Die Seiten 1 - 4 des Fragebogens befaßten sich mit anamnestischen Daten, und die Seiten
5 und 6 mit aktuellen Befunden zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung. Die
von den Ambulanz-Ärzten der jeweiligen Klinik ausgefüllten Formblätter wurden der
Zentrale zur Auswertung zugeschickt.
12
2.5 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte in der Abteilung für Biometrie und medizinische
Informatik der Medizinischen Hochschule Hannover.
Das umfangreiche Datenmaterial wurde mit Hilfe des Programmsystems SPSS (statistical
package for the social sciences) in der Version 3.1 bearbeitet. Neben einfachen
Häufigkeitsverteilungen und der Berechnung der Mittelwerte mit einfacher
Standardabweichung kamen je nach Notwendigkeit folgende statistische Analysen zur
Anwendung:
- Chi-Quadrat nach Yates mit Signifikanztest
- Regression nach Kruskal-Wallis
Mit Hilfe des Textverarbeitungsprogramms Microsoft Word für Windows in der Version
2.0 und dem integrierten Graphikprogramm konnten Text und Abbildungen dieser Arbeit
erstellt werden.
13
3. ERGEBNISSE
3.1 Auswertung der anamnestischen Daten
3.1.1 Geschlechter- und Altersverteilung der Patienten
Insgesamt wurden 125 Patienten aus 19 Zentren in die Studie aufgenommen (Abb.1).
Zentren
Anzahl Patienten
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Neuwied
TU München
Mannheim
Mainz
Köln
Göttingen
St. Augustin
Altona
Würzburg
Gießen
Freiburg
Basel
Münster
Jena
Hamburg
Berlin (Charite)
Essen
Heidelberg
Hannover
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
3
5
6
6
6
13
14
17
41
Abbildung 1: Beteiligte Zentren an dieser Studie
Die Geschlechterverteilung betrug 69% männliche zu 31% weibliche Patienten und hatte
ein Verhältnis von 2,2 : 1.
Das mittlere Alter im Oktober 1990 betrug 18,3 Jahre +/- 5,3 SD bei einem Median von
18 Jahren. Hierbei war der jüngste Patient 8 Jahre und der älteste Patient 34 Jahre alt
(Abb.2).
14
Jahre
Prozent Patienten
0 1 2 3 4 5 6 7 8
28-28,9
27-27,9
26-26,9
25-25,9
24-24,9
23-23,9
22-22,9
21-21,9
20-20,9
19-19,9
18-18,9
17-17,9
16-16,9
15-15,9
14-14,9
13-13,9
12-12,9
11-11,9
10-10,9
9-9,9
8-8,9
Abbildung 2: Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Auswertung (Oktober 1990)
Das mittlere Alter zum Zeitpunkt des Beginns des MCNS betrug 5,1 Jahre +/- 3,3 SD bei
einem Median von 4 Jahren. Der jüngste Patient zu diesem Zeitpunkt erkrankte noch
während des ersten Lebensjahres, während der älteste Patient erst mit 15 Jahren an der
Nephrose erkrankte (Abb. 3).
Jahre
Abbildung 3: Alter der Patienten mit häufigen Rezidiven bei Erstmanifestation
Bezogen auf die Rezidivhäufigkeit sowie die Beobachtungsdauer unterschieden sich die
Patienten in ihrem Alter bei Beginn des MCNS signifikant (p<0,05).
15
3.1.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit
Der Zeitpunkt der Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms lag zwischen 1960 bis
1985, die letzten Kontrolluntersuchungen fanden 1990 statt.
Die mittlere Beobachtungszeit, das heißt, der Zeitraum zwischen Erstmanifestation und
letzter Kontrolluntersuchung, betrug 10,2 Jahre +/- 3,9 SD bei einem Median von 10
Jahren. Die kürzeste Beobachtungsdauer lag definitionsgemäß bei 5 Jahren; ein Patient
wurde über 22 Jahre klinisch beobachtet (Abb.4).
Prozent Patienten
Abbildung 4: Beobachtungszeitraum bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Der Zeitraum des Auftretens von häufigen Rezidiven nach Erstmanifestation betrug im
Mittel 1,7 Jahre +/- 2,3 SD bei einem Median von 1 Jahr. Bei 28% der Patienten traten
häufige Rezidive bereits im ersten Jahr der Erkrankung auf, während es bei 2% der
Patienten erst nach 10 Jahren zu häufigen Rezidiven kam (Abb.5). Jahre
Prozent Patienten
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
6+
5-5,9
4-4,9
3-3,9
2-2,9
1-1,9
<1
10
0
2
6
8
46
28
Abbildung 5: Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Auftreten von häufigen Rezidiven bei Patienten mit häufig rezidivierendem nephrotischen Syndrom
16
Bei 68% (n=85) der Patienten traten im Laufe der Erkrankung häufige Rezidive mit einer
Steroidabhängigkeit auf (Abb.6).
32% (n=40) der Patienten wurden im Laufe ihrer Erkrankung nicht steroidabhängig. Die
Geschlechterverteilung männlich/weiblich betrug bei Steroidabhängigkeit 2,7 : 1, bei
Patienten mit häufigen Rezidiven ohne Steroidabhängigkeit 1,5 : 1.
Prozent Patienten
Geschlechterverteilung:
SANS = 2,7 : 1, HRNS = 1,5 : 1
0
10
20
30
40
50
60
70
SANS HRNS
68
32
Abbildung 6: Anteil der Steroidabhängigkeit bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Der mittlere Zeitraum des Auftretens einer Steroidabhängigkeit nach Erstmanifestation
betrug 1,6 Jahre +/- 2,1 SD bei einem Median von 1 Jahr. 30% der steroidabhängigen
Patienten waren bereits im ersten Jahr der Erkrankung steroidabhängig, während ein
Patient erst 12 Jahre nach der Erstmanifestation steroidabhängig wurde (Abb.7).
Jahre
Prozent Patienten
0 5 10 15 20 25 30 35 40
6+
5-5,9
4-4,9
3-3,9
2-2,9
1-1,9
<1
5
1
4
9
15
37
30
Abbildung 7: Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Steroidabhängigkeit bei Patienten mit SANS
17
3.1.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose
Bei Zählung aller Rezidive seit Erstmanifestation ergab sich, daß es bei 35% der
Patienten zu weniger als 11Rezidiven während der gesamten Beobachtungsdauer kam,
32% erlitten 11-20 Rezidive, 13% erlitten 21-30 Rezidive, 6% erlitten 31-40 Rezidive
und 10% der Patienten erlitten mehr als 40 Rezidive. Bei 4% der Patienten konnten keine
Angaben zu der Rezidivhäufigkeit gemacht werden (Abb.8).
Prozent Patienten
< 11 11->20 21->30 31->40 40 +
Rezidivanzahl
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
43
27
35 37
31
18
12
18
03
812
3
10
29
5-9,9 Jahre 10-14,9 Jahre 15-19,9 Jahre
Abbildung 8: Anzahl aller Rezidive abhängig vom Beobachtungszeitraum bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Bei Auswertung der Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten ergab sich ,daß
65% der Patienten (n=81) ohne Rezidive waren (Abb.9). 35% der Patienten erlitten ein
bis zu 10 Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten. Davon waren 15% der
Rezidive ein schnelles Rezidiv. Ein einziges schnelles Rezidiv trat in 6% auf, 2 schnelle
Rezidive in 4%, 3 schnelle Rezidive in 2% und 4 schnelle Rezidive in 2% aller Rezidive.
In einem Fall waren alle 10 Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten schnelle
Rezidive (1%).
18
Prozent Patienten
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anzahl Rezidive
0
10
20
30
40
50
60
70
65
10 85 6
2 1 0 1 1 1
Abbildung 9: Anzahl der Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Die mittlere Dauer der Nephrose, das heißt, der Zeitraum von der Erstmanifestation bis
zum letzten aufgetretenen Rezidiv, betrug 7,0 Jahre +/- 4,1 SD bei einem Median von 6
Jahren. Die kürzeste Dauer lag in 2% der Fälle unter einem Jahr, während es in 1% zu
einer Erkrankungsdauer von 18 Jahren kam (Abb.10).
Jahre
Prozent Patienten
0 2 4 6 8 10 12 14
15+
14-14,9
13-13,9
12-12,9
11-11,9
10-10,9
9-9,9
8-8,9
7-7,9
6-6,9
5-5,9
4-4,9
3-3,9
2-2,9
1-1,9
<1
4
2
4
5
9
6
6
7
6
10
13
7
7
5
7
2
Abbildung 10: Dauer der Nephrose (Zeitraum zwischen Erstmanifestation und letztem Rezidiv) bei Patienten mit häufigen Rezidiven
19
3.1.4 Initialtherapie und Rezidivtherapien
3.1.4.1 Steroidinitialtherapie
Als Initialtherapie erhielten
-50% der Patienten eine Standard-Prednison-Initialtherapie,
-5% eine Kurzzeit-Prednison-Initialtherapie (Steroid-Studie II),
-34% abweichende Prednison-Initialtherapien, die nicht näher erläutert
wurden, und bei
-13% der Patienten waren die Initialtherapien nicht mehr zu eruieren (Abb.11).
Keiner der Patienten erhielt eine Langzeit-Prednison-Initialtherapie
(Steroid-Studie III).
Therapieformen
Prozent Patienten
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Unbekannt
Sonstige Prednison
Kurzprednison
Standardprednison
13
34
4
49
Abbildung 11: Therapieformen der Initialtherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven
3.1.4.2 Steroidrezidivtherapien
Bei auftretenden Rezidiven wurden
-74% der Patienten einmal oder mehrmals mit einer Standard-Steroid-Rezidiv-
therapie behandelt,
-15% erhielten mindestens eine Kurzzeit-Steroid-Rezidivtherapie
(Steroid-Studie II),
-12 % erhielten zumindest eine Rezidivtherapie mit anschließender 6monatiger
alternierender Therapie (40mg/m²/48h =Steroid-Studie I),
-3% erhielten mindestens einmal eine Rezidivtherapie mit alternierender Therapie
(40mg/m²/48h) länger als 6 Monate,
20
-10% erhielten eine Rezidivtherapie mit anschließender 6monatiger intermit-
tierender Therapie (3 Tage Steroide, 4 Tage keine Therapie = Steroid-Studie I),
-2% erhielten eine Rezidivtherapie mit anschließender intermittierender Therapie
länger als 6 Monate,
-18% erhielten eine Rezidivtherapie mit kontinuierlicher Steroidgabe und
anschließender alternierender Steroid-Titration (tapering down), wobei die
mittlere Dauer dieser Therapie 17,6 Wochen +/- 12,6 SD bei einem Median von
16 Wochen betrug; die kürzeste Therapiedauer war 1 Woche, während ein Patient
50 Wochen behandelt wurde.
-8% der Patienten erhielten eine Rezidivtherapie mit kontinuierlicher Steroidgabe
und kontinuierlichem tapering down, wobei die mittlere Dauer dieser Therapie
38,4 Wochen +/- 14,5 SD bei einem Median von 44 Wochen betrug; die kürzeste
Therapiedauer lag bei 16 Wochen, während zwei Patienten 50 Wochen behandelt
wurden.
-23% erhielten sonstige Steroidtherapien. Diese teilten sich auf wie folgt:
0. ACTH-Therapie (n=1)
1. Intermittierende Rezidivtherapien, d.h. ohne kontinuierliche Gabe (n=1)
2. Ultrakurztherapie, d.h. kontinuierliche Therapie, bis die Proteinurie
verschwunden war (n=1)
3.1.Kurzzeitbehandlung, d.h.niedrig dosierte kontinuierliche Therapie (1mg/kg),
danach alternierend (n=4)
3.2.ebenfalls Kurzzeitbehandlung, hier kontinuierlich wie Standard-Rezidiv-
therapie, danach alternierend ausschleichend (n=1)
3.3.ebenfalls Kurzzeitbehandlung, hier kontinuierlich wie Standard-Rezidiv-
therapie, danach alternierend/intermittierend über 8 Wochen (n=1)
4. wie Standard-Prednison-Initialtherapie (n=2)
5. 10 Wochen kontinuierlich (2,5mg/kg) mit anschließender alternierender
Therapie oder tapering down (n=1)
6. 8 Wochen kontinuierlich (2mg/kg) mit anschließender alternierender Therapie
über 8 Wochen (n=2)
7. ausschließlich kontinuierliche Therapie (60mg/m²) für 4 Wochen (n=4)
7.1.wie 7., aber hoch dosiert (3-5mg/kg) und anschließendem tapering down
(n=1)
7.2.wie 7.1., aber anschließend alternierende Therapie über 4-8 Wochen (n=3)
8.1.alternierende Dauerprophylaxe (> 12 Monate) nach 60mg/m² (n=1)
8.2.titrierende Dauerprophylaxe (>12 Monate) nach 0,3 - 0,5mg/k g (n=2)
9. Steroid-Stoßtherapie 3x1g (n=1)
10. Steroidmedikation durch die Eltern ohne ärztliche Kontrolle (n=1)
21
Da mehrmalige Rezidivtherapien erforderlich waren, addierten sich die Prozentangaben
zu mehr als 100%.
-Bei 20 % der Patienten waren die Therapieformen nicht exakt nachvollziehbar
(Abb.12).
Therapieformen
Prozent Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Unbekannt
Sonstige Prednison
Pred. kont.: tapering
Pred. alt.: tapering
Pred.: >6Mon interm.
Pred.: 6Mon interm.
Pred.: >6Mon altern.
Pred.: 6Mon altern.
Kurzprednison
Standardprednison
20
23
8
18
2
10
3
12
15
74
Abbildung 12: Therapieformen der Rezidivtherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven
3.1.4.3 Zytotoxische Therapien
Im Verlauf des NS erhielten 76% der Patienten eine zytotoxische Therapie:
-23% erhielten einmalig Cyclophosphamid über 8 Wochen (Cytostatika-Studie I),
2% erhielten diese Therapie zweimalig und 1% der Patienten dreimalig,
-30% wurden einmalig mit Cyclophosphamid über 12 Wochen
(Cytostatika-Studie II) behandelt, 2% erhielten diese Therapie zweimalig,
-abweichende Cyclophosphamidgaben, die nicht näher erläutert wurden, erhielten
6% der Patienten;
-31% der Patienten wurden einmalig mit Chlorambucil (Cytostatika-Studie I)
behandelt, 2% erhielten diese Therapie zweimalig und 1% dreimalig,
-sonstige Chlorambucilgaben erhielten 5% der Patienten;
-2 Patienten erhielten einmalig bzw. zweimalig Ifosfamid;
-bei einem Patienten war die genaue Zytostatikamedikation nicht mehr zu
ermitteln.
24% der Patienten erhielten überhaupt keine zytostatische Therapie (Abb.13).
22
Auch hier addierten sich aufgrund mehrmaliger zytotoxischer Therapien die
Prozentangaben auf mehr als 100%.
Therapieformen
Keine Zytostatika
Andere
Chlorambucil sonst.
Chlorambucil 8 Wo
Cyclophosphamid sonst.
Cyclophosphamid 12 Wo
Cyclophosphamid 8 Wo
0 5 10 15 20 25 30
Prozent Patienten
24
2
5
12
25
6
230
12
23
Dreimalig Zweimalig Einmalig
Abbildung 13: Therapieformen der Zytostatikatherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Der mittlere Zeitraum zwischen Erstmanifestation und der ersten Zytostatikatherapie lag
bei 3,0 Jahren +/- 2,7 SD mit einem Median von 2 Jahren. Der kürzeste Zeitraum lag
unter einem Jahr, während ein Patient 13 Jahre nach der Erstmanifestation erstmalig
zytostatisch behandelt wurde.
Bei Auswertung der Erstzytostatikatherapie ergab sich, daß:
-34% der Patienten Cyclophosphamid über 12 Wochen als erste Therapie erhalten
hatten,
-32% der Patienten zuerst mit Chlorambucil (Cytostatika- Studie I)
behandelt wurden, und
-25% als erste Therapie Cyclophosphamid über 8 Wochen bekamen;
-9% als Erstzytostatikatherapie andere Therapieformen erhielten.
73% aller mit Zytostatika behandelten Patienten erhielten nur eine zytostatische Therapie,
18% erhielten 2 und 8% bekamen 3 Therapien. Ein Patient erhielt 6 zytostatische
Therapien.
23
17% der Patienten erhielten eine immunosuppressive Therapie in Form eines
Therapiezyklus mit Cyclosporin A. Dabei schwankte die Behandlungsdauer von einem
Jahr bis zu 5 Jahren. Die erste Behandlung dieser Art wurde 1984 bei einem Patienten
durchgeführt.
Nach der zytostatischen Therapie blieben die Patienten unterschiedlich lange in
Remission. Tab.1 zeigt die Dauer dieses rezidivfreien Intervalls abhängig von der
jeweiligen zytostatischen Therapie.
Tabelle 1: Dauer des rezidivfreien Intervalls nach zytostatischer Therapie mit Cyclophosphamidgabe über 8 oder 12 Wochen sowie Chlorambucilgabe über 8 Wochen:
Cyclophosphamid
8 Wochen
Cyclophosphamid
12 Wochen
Chlorambucil
8 Wochen
< 1 Jahr 47% (n=14) 46% (n=17) 42% (n=13)
1-1,9 Jahre 17% (n=5) 8% (n=3) 6% (n=2)
2-2,9 Jahre 0 14% (n=5) 6% (n=2)
3-3,9 Jahre 7% (n=2) 11% (n=4) 13% (n=4)
4-4,9 Jahre 0 8% (n=3) 6% (n=2)
5-5,9 Jahre 10% (n=3) 0 6% (n=2)
6-10 Jahre 10% (n=3) 14% (n=5) 13% (n=4)
> 10 Jahre 0 0 9% (n=3)
Dabei wurde das Ende dieses Intervalls entweder durch ein erneutes Rezidiv oder durch
das Ende der Beobachtung festgelegt (Tab.2 und Tab.3).
Tabelle 2: Rezidivfreies Intervall nach der zuletzt verabreichten Zytostatikatherapie, beendet durch ein erneutes Rezidiv:
nach einer
Zytostatikatherapie
nach 2 oder mehr
Zytostatikatherapien
Rezidivfreies Intervall 1,0 +/- 0,9 (0,5) 1,3 +/- 1,5 (0,5)
Anzahl der Fälle n = 32 n = 16
Mittelwert +/- Standardabweichung (Median)
Tabelle 3: Rezidivfreies Intervall nach der zuletzt verabreichten Zytostatikatherapie, beendet durch das Ende der Beobachtungszeit:
nach einer
Zytostatikatherapie
nach 2 oder mehr
Zytostatikatherapien
Rezidivfreies Intervall 5,5 +/- 3,5 (5,0) 3,9 +/- 3,8 (3,0)
Anzahl der Fälle n = 38 n = 7
Mittelwert +/- Standardabweichung (Median)
24
3.1.5 Verstorbene Patienten
2% der Patienten verstarben während der Beobachtung ihrer Erkrankung. Die Ursache
war in einem Fall ein Verkehrsunfall, im anderen war sie nicht zu ermitteln.
3.1.6 Weitere ernsthafte Erkrankungen
Bei der Untersuchung der weiteren ernsthaften Erkrankungen, die nicht sicher auf das NS
zurückgeführt werden können, ergab sich folgende Verteilung:
- Cerebrales Krampfleiden (n=2)
- Mentale Retardierung und cerebrale Bewegungsstörung (n=2)
- Minimale Cerebrale Dysfunktion (n=1)
- Anorexia nervosa (n=1)
- Ventrikuläre Extrasystolen (n=1)
- Asthma bronchiale (n=2)
- Diabetes mellitus (n=1)
- Enuresis, rezidivierende Harnwegsinfekte (n=1)
- Psoriasis (n=1)
3.1.7 Ernsthafte Komplikationen des NS
15% aller Patienten erlitten ernsthafte Komplikationen ihres NS. Davon erlitten:
- 5% aller Patienten thromboembolische Komplikationen:
2 Patienten erlitten einen Verschluß einer Cerebralarterie,
in 3 Fällen kam es zu Beinvenenthrombosen mit Lungenembolien
und in einem Fall mußte nach Verschluß der Arteria femoralis der
Unterschenkel
amputiert werden. Bei einem Patienten kam es zu einer Hyperfibrinogenämie
(>1000mg/dl) unklarer Genese.
- 1% der Patienten eine nephrotische Krise mit akutem Nierenversagen
ohne Dialysepflicht.
- 5% aller Patienten schwere Infektionen in der Ödemphase:
4 Patienten erlitten eine Pneumokokkenperitonitis,
ein Patient bekam ein Erysipel,
und in einem Fall trat eine Varicelleninfektion auf.
25
- 2% aller Patienten sonstige ernsthafte Komplikationen:
in 2 Fällen kam es zu zerebralen Krampfanfällen bei Ödemstatus.
.1.8 Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie
34% aller Patienten erlitten persistierende Nebenwirkungen ihrer Steroidtherapie:
- 14% aller Patienten hatten eine Osteoporose,
- 11% der Patienten hatten eine Cataract,
- 8% litten unter arterieller Hypertension, und in
- 8% der Fälle trat Minderwuchs auf. Bei
- 4% der Patienten fiel eine Adipositas auf, in
- 3% der Fälle wurden Striae festgestellt, bei
- 2% der Patienten trat ein Cushingoid auf, in
- 2% der Fälle kam es zu aggressivem Verhalten, und in
- 1% trat eine Akne auf.
Keiner der Patienten behielt eine persistierende Steroidnebenwirkung in Form eines
Diabetes mellitus oder eines Glaukoms (Abb.14).
Nebenwirkungen
Prozent Patienten
0 2 4 6 8 10 12 14
Glaukom
Diabetes mellitus
Akne
Aggress. Verhalten
Cushingoid
Striae
Adipositas
Minderwuchs
Art. Hypertension
Cataract
Osteoporose
0
0
1
2
2
3
4
8
8
11
14
Abbildung 14: Persistierende Steroidnebenwirkungen bei Patienten mit häufigen Rezidiven
26
3.1.9 Persistierende Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie
76% aller Patienten (n=95) erhielten eine zytotoxische Therapie.
Hierbei trat bei 7 Patienten eine persitierende Nebenwirkung auf. In 4 Fällen kam es zu
einer Pubertas tarda, in 3 Fällen trat eine Gonadentoxizität auf (Tab.4).
Tabelle 4: Persistierende Zytostatikanebenwirkungen nach Zytostatikatherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven:
Behandlungsform Nebenwirkung
1. Patient 1x Chlorambucil 8 Wochen Pubertas tarda
2. Patient 1x Chlorambucil 8 Wochen Gonadentoxizität
3. Patient 6x Cyclophosphamid für je 13 Wochen Gonadentoxizität
4. Patient 1x Cyclophosphamid 8 Wochen,
1x Chlorambucil 8 Wochen
Pubertas tarda
5. Patient 1x Cyclophosphamid 8 Wochen,
2x Chlorambucil 8 Wochen
Gonadentoxizität
6. Patient 3x Cyclophosphamid 8 Wochen Pubertas tarda
7. Patient 1x Cyclophosphamid 12 Wochen Pubertas tarda
3.1.10 Steroidresistenz und Zytostatikaresistenz
2% aller Patienten entwickelten eine Steroidresistenz, wobei die Steroidresistenz bei
einem Patienten 3 Jahre nach Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms, bei dem
anderen Patienten 12 Jahre nach Erstmanifestation auftrat.
2% aller Patienten entwickelten eine Zytostatikaresistenz, wobei die Zytostatika-resistenz
bei einem Patienten 2 Jahre nach Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms, bei dem
anderen Patienten 8 Jahre nach Erstmanifestation auftrat.
27
3.1.11 Ergebnis der letzten Nierenbiopsie
80% aller Patienten hatte histologisch ein MCNS, 1% hatte eine fokal-global-
sklerosierende Glomerulonephritis (FGSGN), 1% hatte eine fokal-segmental
sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS), bei 3% aller Patienten lag eine
mesangioproliferative Glomerulonephritis vor, und bei 2% der Patienten ließ sich nach
der Biopsie kein Befundergebnis erheben.
Bei 13% der Patienten wurde keine Nierenbiopsie durchgeführt (Abb.15).
Biopsiebefund
Anzahl Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70
Nicht durchgeführt
Nicht aussagefähig
Mesangioprolif. GN
FGSGN
FSGS
MCNS
9
1
1
2
1
70
7
1
2
0
1
30
steroidabhängig nicht steroidabhängig
Abbildung 15: Biopsieergebnisse bei Patienten mit häufigen Rezidiven
79% aller Patienten erhielten nur eine Biopsie. 18% aller Patienten hatten mindestens eine
weitere Biopsie, die in ihrem Ergebnis nicht von der vorherigen Biopsie abwich, bei 3%
der Patienten ergab sich eine Abweichung des histologischen Ergebnisses zwischen
letzter und vorangegangener Biopsie (Tab.5).
28
Tabelle 5: Patienten mit Abweichung des histologischen Ergebnisses zwischen letzter und vorangegangener Biopsie:
vorangegangene Biopsien letzte Biopsie
1. Patient MCNS FGSGN
2. Patient MCNS FGSGN
3. Patient MCNS FSGS
4. Patient FSGS-Verdacht MCNS
29
3.2 Auswertung der Daten der letzten Kontrolluntersuchung
3.2.1 Zustand des nephrotischen Syndroms und derzeitige Therapie
Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung waren 86% aller Patienten in Remission
des nephrotischen Syndroms, 14% aller Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt ein Rezidiv.
74% aller Patienten bekamen zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung keine
medikamentöse Therapie, 15% erhielten zu diesem Zeitpunkt nur Prednison, 6% aller
Patienten erhielten nur eine zytotoxische Therapie, und 5% der Patienten erhielten sowohl
Prednison als auch eine zytotoxische Therapie (Abb.17).
Therapieform
Prozent Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Pred. und Zytost.
nur Zytostatika
nur Prednison
keine Therapie
5
6
15
74
Abbildung 17: Therapieformen zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung bei Patienten mit häufigen Rezidiven
3.2.2 Größe, Gewicht und Blutdruck
Aufgrund des unterschiedlichen Alters der Patienten wurden die Größen- und
Gewichtsangaben der Patienten nach den Perzentilenkurven unterteilt (Abb.18 und
Abb.19):
30
- Bei den männlichen Patienten lagen bezogen auf die Größe 44% unterhalb der 50er
Perzentile und bezogen auf das Gewicht 33% unterhalb der 50er Perzentile.
- Bei den weiblichen Patienten lagen bezogen auf die Größe 65% unterhalb der 50er
Perzentile und bezogen auf das Gewicht 38% unterhalb der 50er Perzentile.
Perzentile
Abbildung 18: Häufigkeitsverteilung der Größe bei Patienten mit häufigen Rezidiven zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung
Perzentile
Prozent Patienten
0 5 10 15 20 25 30
> 97
90->97
75->90
50->75
25->50
10->25
3->10
< 3
13
9
25
19
17
6
8
2
8
10
26
18
15
13
5
5
Jungen Mädchen
Abbildung 19: Häufigkeitsverteilung des Gewichtes bei Patienten mit häufigen Rezidiven zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung
31
Mit Hilfe von Standard-Deviation-Score(SDS)-Berechnungen wurde die mittlere
Abweichung vom Mittelwert der Größe bzw. des Gewichtes für die jeweilige Altersstufe
ermittelt:
- Diese betrug bei den männlichen Patienten für die Größe -0,128 bei einem Minimum
von -3,8 und einem Maximum von +2,771. Für das Gewicht betrug die mittlere
Abweichung +0,670 bei einem Minimum von -1,950 und einem Maximum von
+7,703.
- Bei den weiblichen Patienten betrug die mittlere Abweichung für die Größe
-0,310 bei einem Minimum von -3,287 und einem Maximum von +2,156. Für das
Gewicht betrug die mittlere Abweichung +0,624 bei einem Minimum von -1,513 und
einem Maximum von +3,655.
Bei 92 Patienten wurde während der letzten Kontrolluntersuchung der Blutdruck
gemessen. Da auch der systolische und diastolische Blutdruck abhängig vom Alter des
Patienten ist, wurde die Abweichung von der 95er Perzentile als oberer Normwert für die
jeweilige Altersstufe ermittelt (Abb.20):
-Beim systolischen Blutdruck blieben 91% der Patienten unterhalb des oberen
Normwertes (95 Perzentile). 9% (n=8) der gemessenen Patienten hatten einen
systolischen Blutdruck oberhalb des oberen Normwertes.
-Beim diastolischen Blutdruck blieben 95% der Patienten unterhalb des oberen
Normwertes (95 Perzentile). 5% (n=5) der gemessenen Patienten hatten einen
diastolischen Blutdruck oberhalb des oberen Normwertes.
Abweichung in mmHg
Anzahl Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
<oberer Normwert
1->10 mmHg über N.
10->20 mmHg über N.
>20mmHg über N.
diastol. RR systol. RR
Abbildung 20: Abweichung vom oberen Normwert des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten mit häufigen Rezidiven
32
3.2.3 Adipositas, Hirsutismus, cerebrale und psychische Störungen
Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung wurde bei 13% der Patienten von den
behandelnden Ärzten die Diagnose Adipositas gestellt. 3% der Patienten hatten einen
Hirsutismus.
2 Patienten litten unter cerebralen Störungen. Bei einem Patienten kam es zu
Krampfanfällen, in einem anderen Fall zu neurologischen Störungen.
4 Patienten hatten zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung psychische Störungen. In 2
Fällen kam es zu Aggressivität (in einem Fall mit Depressionen), bei einem Patienten
wurde eine leichte Retardierung festgestellt und in einem Fall kam es aufgrund der
Adipositas zu psychischen Problemen.
3.2.4 Augenuntersuchungen
Bei 43% (n=54) aller Patienten lagen augenärztliche Untersuchungen vor.
- Zum Zeitpunkt der letzten augenärztlichen Untersuchung hatte ein Patient einen
pathologischen Augendruck.
- 5 Patienten hatten eine pathologische Spaltlampenuntersuchung:
bei allen 5 Patienten trat eine Kataract auf.
- Bei 4 Patienten war der Visus eingeschränkt:
2 Patienten hatten einen eingeschränkten Visus mit 0,8d bzw. 0,6d beidseits,
ein Patient hatte aufgrund der Kataract, ein anderer Patient aufgrund einer
Linsenextraktion nach Kataract einen eingeschränkten Visus.
3.2.5 Röntgenbefunde
Bei 61% (n=76) aller Patienten lagen Röntgenuntersuchungen zur Bestimmung des
Knochenalters und Befundung von Osteoporose vor.
Nach Berechnung des chronologischen Alters wurde die Differenz zwischen
Knochenalter und chronologischem Alter ermittelt (Abb.21 und Abb.22).
Zum Zeitpunkt der letzten Röntgenuntersuchung lagen 22% (n=17) der
röntgenuntersuchten Patienten mit ihrem Knochenalter 1-18,4 Monate über dem
chronologischen Alter. 25% (n=19) der untersuchten Patienten lagen mit ihrem
Knochenalter 1-10 Monate unter dem chronologischen Alter, 30% (n=23) lagen 10-20
Monate, 11% (n=8) lagen 20-30 Monate und 4% (n=3) lagen 30-40 Monate unter dem
chronologischen Alter; 8% (n=6) der röntgenuntersuchten Patienten lagen mit ihrem
Knochenalter 40-56 Monate unter ihrem chronologischen Alter.
33
Prozent Patienten
Abweichung in Monaten
0
5
10
15
20
25
30
< -40 -40 -> -31 -30 -> -21 -20 -> -11 -10 -> -1 0 -> +10 +11 -> +20
8
4
11
30
25
13
9
Abbildung 21: Differenz zwischen Skelettalter und chronologischem Alter bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Knochenalter
Chronologisches Alter
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 20 25
Abbildung 22: Streudiagramm zur Darstellung der Abweichung des Skelettalters vom chronologischen Alter bei Patienten mit häufigen Rezidiven
Bei 21% (n=16) der röntgenuntersuchten Patienten wurde eine Osteoporose festgestellt.
In einem Fall kam es zu Komplikationen der Osteoporose, es traten
Kompressionsfrakturen der gesamten Brustwirbelsäule auf.
34
3.2.6 Zytostatikanebenwirkungen
Bei 5% (n=6) der Patienten waren Zeichen der Zytostatikanebenwirkungen diagnostiziert
worden. In 4 Fällen trat eine Pubertas tarda auf, und in einem Fall trat eine
Kryptozoospermie auf.
Bei einem Patienten kam es aufgrund der Cyclosporin A-Therapie zu einer
Gingivahyperplasie.
3.2.7 Geschlechtsreife
Die Geschlechtsreife wurde bei beiden Geschlechtern nach TANNER bestimmt. Zum
Zeitpunkt der letzten Untersuchung hatten von 30 untersuchten weiblichen Patienten
- 13% das Stadium Ph1 und 13% das Stadium B1,
- keine Patientin hatte das Stadium Ph2 oder das Stadium B2,
- 17% hatten das Stadium Ph3 und 13% das Stadium B3,
- 27% hatten das Stadium Ph4 und 34% das Stadium B4,
- 40% hatten das Stadium Ph5 und 40% das Stadium B5, und
- 3% hatten das Stadium Ph6.
Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung hatten von 56 untersuchten männlichen
Patienten
- 29% das Stadium Ph1 und 26% das Stadium G1,
- 9% das Stadium Ph2 und 9% das Stadium G2,
- 2% das Stadium Ph3 und 2% das Stadium G3,
- 12% das Stadium Ph4 und 11% das Stadium G4,
- 46% das Stadium Ph5 und 52% das Stadium G5, und
- 2% hatten das Stadium Ph6.
Von den weiblichen Patienten, die bereits eine Menarche (Abb.23) hatten (n=16), wiesen
- 13% das Stadium Ph3 und 6% das Stadium B3,
- 25% das Stadium Ph4 und 38% das Stadium B4,
- 56% das Stadium Ph5 und 56% das Stadium B5, und
- 6% das Stadium Ph6 auf.
35
Prozent Patienten
<= 10 11 12 13 14 15 >=16
Alter bei Menarche
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 0
106
27
6
3238
22
31
813
06
Normalverteilung Mädchen mit häufigen Rezidiven
Abbildung 23: Alter bei Menarche bei Patientinnen mit häufigen Rezidiven (Kontrollgruppe der Züricher Longitudinalstudie entnommen)
Bei den 14 Mädchen, die bisher keine Menarche hatten und jünger als 10 Jahre waren,
wurde in allen 4 Fällen ein Stadium Ph1 und B1 diagnostiziert.
Die Brustentwicklung lag von den restlichen Patientinnen (Alter >10 Jahre, noch keine
Menarche) bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 1 auf der 3-
10 Perzentile sowie bei 4 unterhalb der 3 Perzentile. Die Entwicklung der
Schambehaarung lag bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 1
auf der 3-10 Perzentile, sowie bei 4 unterhalb der 3 Perzentile.
Drei dieser 14 Patientinnen hatten das Stadium Ph5 und B5.
Von den 16 männlichen Patienten mit dem Stadium Ph1 und G1 waren einer 8 Jahre alt,
einer 9 Jahre, einer 10 Jahre, vier 11 Jahre, fünf 12 Jahre, zwei 13 Jahre, einer 14 Jahre
und einer 15 Jahre alt.
Die Penisentwicklung lag von den restlichen 40 Patienten bei 1 auf der 90-97 Perzentile,
bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 3 auf der 10-25 Perzentile, bei 3 auf der 3-10 Perzentlie
und bei 5 unterhalb der 3 Perzentile. Die Entwicklung der Schambehaarung lag bei 1
oberhalb der 97 Perzentile, bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 2 auf der 25-50 Perzentile,
bei 1 auf der 10-25 Perzentile, bei 4 auf der 3-10 Perzentile und bei 4 unterhalb der 3
Perzentile.
27 dieser 40 Patienten waren über 16 Jahre alt und hatten das Stadium Ph5 und G5.
Bei 4 männlichen Patienten wurde die Fertilität mit Hilfe eines Spermiogramms
untersucht. Alle 4 Patienten hatten eine gestörte Fertilität.
36
3.2.8 Geburt eigener Kinder
Ein weiblicher und ein männlicher Patient, die im Laufe ihrer Erkrankung zytostatisch
behandelt wurden, haben mittlerweile eigene Kinder.
3.2.9 Laborwerte
Bei der letzten Kontrolluntersuchung wurden verschiedene Laborparameter bestimmt.
Alle Parameter wurden danach unterteilt, ob sich die Patienten in Remission oder im
Rezidiv befanden. Es fanden sich bei Remissions- und Rezidivpatienten normale
Serumkreatininkonzentrationen, dagegen waren Gesamtcholesterin und Triglyceride bei
den Rezidivpatienten erhöht (Tab.5).
Tabelle 5: Serumparameter bei Patienten mit häufigen Rezidiven in Remission oder mit Rezidiv zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung
Parameter Remission Rezidiv Kreatinin µMol/l 62 +/- 15 (n=105) 63 +/- 15 (n=16)
Gesamtcholesterin mMol/l 5,1 +/- 1,5 (n=67) 6,8 +/- 2,9 (n=12) Triglyceride mMol/l 3,0 +/- 2,6 (n=37) 4,4 +/- 2,2 (n=6)
Mittelwert +/- Standardabweichung
Bei den Remissionspatienten fanden sich normale Serumproteinkonzentrationen, bei den
Rezidivpatienten waren das Gesamteiweiß und Albumin erniedrigt sowie Alpha-2-
Globulin erhöht (Tab.6).
Tabelle 6: Serumparameter bei Patienten mit häufigen Rezidiven in Remission oder mit Rezidiv zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung
Parameter Remission Rezidiv Gesamteiweiß g/l 67 +/- 8 (n=102) 50 +/- 9 (n=17)
Albumin g/l 43 +/- 6 (n=91) 28 +/- 7 (n=15) Alpha-1-Globulin g/l 2 +/- 1 (n=76) 2 +/- 1 (n=13) Alpha-2-Globulin g/l 6 +/- 2 (n=76) 9 +/- 4 (n=13)
Beta-Globulin g/l 7 +/- 1 (n=76) 6 +/- 2 (n=13) Gamma-Globulin g/l 8 +/- 2 (n=76) 6 +/- 3 (n=13)
Mittelwert +/- Standardabweichung
37
Es fanden sich normale Serumimmunglobulinkonzentrationen bei Remissionspatienten,
bei Rezidivpatienten fand sich eine erniedrigte IgG-Konzentration (Tab.7).
Tabelle 7: Serumparameter bei Patienten mit häufigen Rezidiven in Remission oder mit Rezidiv zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung
Parameter Remission Rezidiv IgA g/l 1,9 +/- 1,0 (n=60) 1,9 +/- 1,3 (n=10) IgG g/l 9,8 +/- 3,5 (n=62) 4,3 +/- 3,6 (n=10) IgM g/l 1,8 +/- 1,2 (n=60) 2,2 +/- 1,1 (n=10)
Mittelwert +/- Standardabweichung
Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Erkrankung eine Niereninsuffizienz.
38
4. DISKUSSION
In der Literatur gibt es einige Langzeituntersuchungen zum nephrotischen Syndrom im
Kindesalter (9,23,42,48,66,83). Weitere Arbeiten differenzierten zwischen Langzeitbeob-
achtung bei Patienten mit steroidsensiblem nephrotischen Syndrom (10,46,67,75) und bei
Patienten mit steroidabhängigem nephrotischen Syndrom (20,22,24,40). Es gab bisher
keine retrospektive Multicenterstudie, die eine größere Anzahl von Patienten mit häufigen
Rezidiven über einen längeren Zeitraum verfolgt hat. Die Minimalläsion ist die häufigste
Form des nephrotischen Syndroms im Kindesalter; 40% dieser Kinder entwickelten
häufige Rezidive (38). Auf dieses Kollektiv bezog sich die vorliegende Studie.
Diese Arbeit zeigt, daß Patienten mit häufigen Rezidiven trotz intensiver Therapie und
häufiger Rezidive ihrer Erkrankung eine gute Prognose der Nierenfunktion aufweisen und
ohne Einbußen des Längenwachstums das Erwachsenenalter erreichen können. Dennoch
entstehen Probleme sowohl durch Komplikationen der Erkrankung als auch durch
Langzeit-nebenwirkungen der Therapie.
4.1 Geschlechter- und Altersverteilung
Die Kinder mit häufigen Rezidiven des NS unterschieden sich weder bezüglich des Alters
bei Erstmanifestation noch bezüglich der Geschlechterverteilung von der Gruppe der
Kinder mit idiopathischem NS und seltenen Rezidiven (48). Dies stimmt mit den
Ergebnissen der ISKDC (38) überein. Eine Altersprädisposition oder Geschlechtsprä-
disposition zum Auftreten von häufigen Rezidiven ließ sich darin nicht nachweisen.
4.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit
Mit einer mittleren Beobachtungszeit von 10,2 Jahren (5-22 Jahre) lag die Studie ähnlich
zu vergleichbaren Langzeituntersuchungen (9,42,83). Erstaunlicherweise traten bei den
meisten Patienten häufige Rezidive nicht während des ersten Jahres, sondern im Verlauf
des zweiten Jahres nach Erstmanifestation auf. Ein Nichtauftreten von häufigen
Rezidiven in den ersten 6 Monaten spricht also nicht unbedingt für einen leichten Verlauf
der Erkrankung.
39
Bis jetzt gab es keine Arbeit, die bei Kindern mit häufigen Rezidiven den Anteil
derjenigen Kinder aufzeigt, der eine Steroidabhängigkeit aufweist. Der Prozentsatz von
Kindern mit Steroidabhängigkeit liegt mit 68% hoch und scheint darauf hinzuweisen, daß
der größere Anteil der Kinder mit häufigen Rezidiven aufgrund der sich entwickelnden
Steroidtoxizität einer zytostatischen Therapie zugeführt werden muß (16,17,33,63,76).
Kashtan et al. (40) verfolgten 13 Patienten mit Steroidabhängigkeit bei MCNS über 10-22
Jahre. Bei diesen Patienten trat eine Steroidabhängigkeit 1-4 Jahre nach Erstmanifestation
des NS auf. 6 Patienten entwickelten eine Steroidabhängigkeit nur passager über viele
Jahre mit Intervallen von Steroidsensibilität über mehrere Monate.
In der vorliegenden Studie konnte festgestellt werden, daß bei Kindern mit häufigen Rezi-
diven das Auftreten einer Steroidabhängigkeit am häufigsten in den ersten zwei Jahren
nach Erstmanifestation diagnostiziert wurde.
Auch diese Arbeit konnte nicht klären, warum Patienten eine Steroidabhängigkeit entwik-
kelten. Schnaper (64) ging davon aus, daß die Ursache des idiopathischen und
steroidsensiblen nephrotischen Syndroms vermutlich in einer Abnormalität des
Immunsystems begründet. Veränderte T-Lymphozyten und Lymphokine, die T-
Lymphozyten supprimieren, spielen wahrscheinlich pathogenetisch eine entscheidende
Rolle. Möglicherweise werden diese Krankheitsfaktoren durch eine zu kurze oder zu
geringe Steroidtherapie nicht genügend unterdrückt, sodaß es im Verlauf der Erkrankung
zu häufigen Rezidiven und vor allem auch zu einer Steroidabhängigkeit kommen kann.
Hier sind weiterführende Untersuchungen abzuwarten.
4.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose
Bei der Auswertung der Anzahl aller Rezidive pro Patient mußte festgestellt werden, daß
10% der Patienten im Laufe der Erkrankung mehr als 40 Rezidive erlitten. Die mittlere
Dauer der Nephrose betrug 7 Jahre, in einem Fall kam es zu einer Erkrankungsdauer von
18 Jahren. Hier wird die Chronizität der Erkrankung sowie die Belastung für die
Patienten und deren Familie deutlich. Immerhin hatten 65% aller Patienten in den letzten
12 Beobachtungsmonaten keine Rezidive erlitten. Zum Zeitpunkt der letzten
Kontrolluntersuchung waren 86% der Patienten in Remission; allerdings erhielten 26%
eine medikamentöse Therapie.
Trompeter et al. (75) konnten zeigen, daß die Rezidivhäufigkeit mit zunehmendem Alter
abnahm. Allerdings scheint der Grund hierfür eher die kumulative Dosis und Dauer an
Therapeutika zu sein als das Alter an sich.
Pru et al. (59) wiesen nach, daß das nephrotische Syndrom bei 16 Patienten, die 4-25
Jahre rezidivfrei waren, erneut auftrat.
Trotz langer Krankheitsdauer und längeren rezidivfreien Intervallen kommt es nicht
selten zu späten Rezidiven.
40
4.4 Steroid-Initialtherapie und Steroid-Rezidivtherapien
Die APN beschäftigte sich ausführlich mit der Frage nach Verbesserung der
Initialtherapie (3,4,7,26). Die APN empfiehlt die Behandlung mit einer Standard-
Initialtherapie mit initial kontinuierlicher und anschließend alternierender Prednisongabe
(3,4,7). Es gibt Hinweise, daß eine auf 6 Wochen verlängerte Initialtherapie die
rezidivfreie Zeit verlängert und die Anzahl der Rezidivpatienten verringert, ohne die
Nebenwirkungen der Steroidtherapie wesentlich zu steigern (26).
Die Patienten in dieser Studie erhielten nur zu 50% eine Standard-Prednison-
Initialtherapie. Der große Anteil anderweitiger Prednisontherapien (34%) bzw. nicht mehr
eruierbarer Therapieformen (13%) hängt vermutlich damit zusammen, daß die
Erstmanifestation des NS zwischen 1960 und 1980 lag.
Bei auftretenden Rezidiven wurden 74% der Patienten ein- oder mehrmals mit einer
Standard-Rezidivtherapie behandelt. Allerdings gab es auch andere Behandlungsformen
der Rezidive im Laufe der Erkrankung. Spezielle Rezidivtherapien bei Patienten mit
häufigen Rezidiven wurden von Wingen et al. (82) und Srivastava et al. (69) untersucht.
Während bei Wingen et al. Patienten mit einer Langzeittherapie die längsten rezidivfreien
Intervalle hatten, sprechen sich Srivastava et al. für Langzeit-niedrig-dosiertes Prednison
(1x/d, 0,25mg/kg KG) über 18 Monate aus; hierunter wurde die Rezidivrate signifikant
gesenkt im Vergleich zu einer Gruppe mit Standard-Rezidivtherapie. Warshaw et al. (79)
schlugen bei Patienten mit HRNS ebenfalls eine reduzierte Einzeldosis pro Tag vor, um
die Wahrscheinlichkeit einer Steroidtoxizität zu verringern. Ähnliche Beobachtungen
konnten durch die vorliegende Studie nicht bestätigt werden: zum einen war das
Spektrum der Rezidivtherapien zu heterogen, andererseits gab es keine detaillierten
Angaben über rezidivfreie Intervalle nach den jeweiligen Therapieformen.
Diese Arbeit zeigt das therapeutische Verhalten pädiatrischer Nephrologen gegenüber
Patienten mit häufigen Rezidiven. Trotz der von der APN angestrebten Homogenität
mußte bezüglich der Intitialtherapie eine Heterogenität in den Therapieformen festgestellt
werden. Bei den Rezidivtherapieformen gab es trotz der Dominanz der Standard-
Rezidivtherapie viele verschiedene weitere Therapieversuche angesichts nicht klarer
Empfehlungen.
Trotz aller Unterschiede lag doch ein Basiskonzept vor mit dem Aspekt, möglichst wenig
Schaden in Form der Steroid- und Zytostatikaintoxikation anzurichten. Es wurde
versucht, in frühen Jahren sehr lange und sehr hoch dosiert zu therapieren. Diese oft
mehrfache Gabe an Steroiden und Zytostatika führte allerdings zu kumulativen Schäden.
Aus diesem Grund wird heute bei Patienten mit häufigen Rezidiven und drohender
dauerhafter Schäden durch Steroid- oder Zytostatikatherapie die Gabe von Cyclosporin A
empfohlen (8,14).
41
4.5 Zytotoxische Therapien
Verschiedene Autoren beschäftigten sich mit der Frage nach einer zytostatischen
Therapie bei Kindern mit HRNS oder SANS (5,6,30,31,39,77,78).
Langzeituntersuchungen (20,22,24,35,81) unterstrichen den positiven Effekt von
zytotoxischen Therapieformen auf die Dauer der Remission. Die APN konnte zeigen, daß
Kinder mit HRNS von einer 8wöchigen Cyclophosphamidtherapie profitieren (5), Kinder
mit SANS hingegen über 12 Wochen mit Cyclophosphamid behandelt werden sollten (6).
Ueda et al. (77) folgerten aus dem Vergleich einer 8 bzw. 12wöchigen
Cyclophosphamidtherapie bei Kindern mit SANS, daß eine 8wöchige Therapie ausreicht.
Allerdings gilt dies wohl nur für Patienten, die initial intensiv mit Steroiden behandelt
wurden (53).
Gandhi et al. (30) behandelten Kinder mit häufigen Rezidiven mit einer
Cyclophosphamid-Puls-Therapie (monatlich 10mg/kg KG über 30min, 9x) und stellten
fest, daß sich hierbei ein maximaler therapeutischer Effekt und eine Minimierung der
Toxizität im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Gabe von Cyclophosphamid zeigt.
Wardle (78) sprach sich dagegen für keinerlei zytostatische Therapie aus sondern
plädierte für eine Steroiderhaltungsdosis bzw. Behandlung mit Cyclosporin A.
Jones et al. (39) stellten fest, daß Kinder mit häufigen Rezidiven auch von einem zweiten
Kurs der zytostatischen Therapie profitieren. Bei diesen Patienten verbessert sich das An-
sprechen auf eine nachfolgende Steroidtherapie; außerdem läßt die zytostatische Therapie
und das darauffolgende rezidivfreie Intervall den Kindern Zeit um bezüglich des Längen-
wachstums aufzuholen.
In der vorliegenden Studie erhielten 76% der Patienten eine zytotoxische Therapie.
Immerhin hatten 24% der Kinder mit häufigen Rezidiven überhaupt keine zytotoxische
Therapie.
Die Dauer des rezidivfreien Intervalls nach cytostatischer Therapie unterschied sich zwi-
schen den 3 Behandlungsformen (Cyclophosphamid über 8 Wochen, Cyclophosphamid
über 12 Wochen, Chlorambucil über 8 Wochen) nicht wesentlich. Allerdings konnte das
rezidivfreie Intervall auch durch das Ende der Beobachtungszeit festgelegt werden, sodaß
hier keine eindeutige Aussage zu treffen ist.
Bei der Untersuchung des rezidivfreien Intervalls nach der zuletzt verabreichten Zyto-
statikatherapie konnte festgestellt werden, daß das rezidivfreie Intervall nach 2 oder mehr
Zytostatikatherapien nicht länger zu sein scheint als nach einer Zytostatikatherapie.
42
4.6 Weitere Therapieformen
Cyclosporin A hat sich mittlerweile in der Behandlung von Kindern mit HRNS und
SANS etabliert (8,14,15,52,70,74). 17% der Patienten in dieser Studie erhielten
Cyclosporin A über einen Zeitraum von 1-5 Jahren. Bei mehreren anderen
Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Gabe von Prednison unter Cyclosporin A-
Therapie ohne erneutes Auftreten eines Rezidivs abgesetzt werden konnte (14,52,70). Die
APN konnte bei Kindern mit MCNS, Steroidsensibilität und Zeichen einer
Steroidtoxizität bei häufigen Rezidiven zeigen, daß eine Cyclosporin A-Gabe über 26
Wochen eine effektive Alternative zu zytostatischer Therapie bei der Behandlung dieser
Patienten ist. Tanaka et al. (70) behandelten 19 Kinder mit einer 6monatigen,
hochdosierten Cyclosporin A-Behandlung (3-5 mg/kg/d), gefolgt von einer 12monatigen,
niedrig dosierten Cyclosporin A-Therapie (2,5 mg/kg/d). In der Phase der niedrig
dosierten Therapie hatten 8 Kinder seltene, 4 Kinder häufige und 7 Kinder keine
Rezidive. Alle Nebenwirkungen der Cyclosporin A-Behandlung waren reversibel. Die
Patienten konnten mit dem Größenwachstum aufholen und Übergewicht reduzieren.
Allerdings ist das Auftreten von Rezidiven während der niedrig dosierten Therapie nicht
befriedigend.
Da Cyclosporin A T-Lymphozyten hemmt, läßt die Wirksamkeit dieses Medikaments bei
Patienten mit MCNS auf eine T-Zell-vermittelte Pathogenese der Erkrankung schließen
(14).
Weitere Therapieansätze in die immunologische Richtung ist die Behandlung dieser
Kinder mit Levamisol (11) oder intravenösem Immunglobulin (61). Während Levamisol
als Immunstimulanz effektiv zur Aufrechterhaltung einer steroidfreien Remission beitrug
(11), führte intravenöses Immunglobulin zu keiner klinisch relevanten Verlängerung der
Remission (61). Beide zuletzt genannten Therapieformen kamen in der vorliegenden
Studie nicht zur Anwendung.
4.7 Ernsthafte Komplikationen des NS
Vor der Antibiotikaära waren Infektionen die weitaus häufigste Todesursache bei
Kindern mit einem idiopathischen nephrotischen Syndrom (58,62). Aber auch heute noch
kommt es zu Septikämie, Peritonitis, Pneumonie, Bronchitis, Harnwegsinfektionen,
Erysipel und septischer Arthritis (58,80). Streptococcus pneumoniae ist der häufigste
verursachende Keim bei Peritonitis, Septikämie und Bauchwanderysipeloiden; allerdings
sind gramnegative Keime wie Escherichia coli, Haemophilus influenzae und
Pseudomonas ebenfalls nicht selten (58). Virusinfektionen spielen eine nicht
unbedeutende Rolle (62).
43
Gründe für die erhöhte Infektionsneigung können niedrige Immunglobulinspiegel,
verminderte Abwehr aufgrund des Ödems, generalisierter Eiweißmangel (25), verringerte
bakterizide Aktivität der Leukozyten (21) und immunosuppressive Therapie sein (65).
Eine weitere schwerwiegende Komplikation des NS ist die Hyperkoagulabilität mit
nachfolgender arterieller oder venöser Thrombose. Addis (1) berichtete als erster von
dieser Tatsache. Besonders häufig kommt es bei Patienten zu Thrombosen, die nicht auf
die Therapie ansprechen, oder, wenn eine massive Diurese mit Kortikosteroiden oder
Diuretika in Gang gesetzt wird.
Die Abnormalität der Blutkoagulation und Fibrinolyse bei Patienten mit NS zeigt ein
komplexes Bild, mit Mangel an vielen Faktoren aufgrund eines Verlustes über den Harn
und Aktivierung einiger Faktoren (2). Wie es zur Aktivierung dieser Faktoren kommt, ist
unklar.
Häufige klinische Befunde sind ein erhöhtes Beta-Thromboglobulin und eine verminderte
Plättchenlebensdauer mit vermindertem Antithrombin-III-Spiegel und niedrigem
Plasminogen (58). Es kann ebenso zu einer Erhöhung der Thrombozyten bis auf
1Mill./mm³ kommen (62).
Häufige Lokalisationen der Thrombosen sind Nierenvenen, Vena cava inferior sowie
nachfolgende Lungenembolien; auf der arteriellen Seite sind häufig Lungen-, Koronar-
und Mesenterialgefäße betroffen (58,62).
Nephrotische Krisen treten im Verlauf der Krankheitsentwicklung relativ häufig auf.
Dabei kommt es zu einer akuten Verschlechterung des Allgemeinzustandes mit Fieber,
Bauchschmerzen, Meteorismus, Erbrechen und Somnolenz (62). Es kann auch selten zu
einem akuten Nierenversagen kommen, das normalerweise reversibel ist (58,68). Ursache
sind oft Elektrolyt- und Volumenstörungen, die sowohl im Schub der Erkrankung (oft
noch vor Beginn der Ödeme) als auch beim Einsetzen der verstärkten Diurese auftreten
können. Es kommt zu Hyponatriämie mit Hypovolämie, Oligurie bis zur Anurie,
Hypokaliämie mit metabolischer Alkalose, Hypocalziämie mit gelegentlicher Tetanie
(62).
Neben einem niedrigen Calziumspiegel ist auch Vitamin D durch eine Erniedrigung des
Transportproteins vermindert (58).
44
Ebenso kommt es durch vermindertes Thyreoidbindendes Globulin (TBG) zu erniedrigten
T3/T4- Spiegeln; allerdings ist das Thyreoidea-Stimulierende Hormon (TSH) normal, und
somit sind die meisten Patienten euthyreot (58).
Die vorliegende Arbeit zeigt, daß immerhin 15% aller Patienten ernsthafte
Komplikationen ihres NS erlitten hatten. Die größten Anteile hatten thromboembolische
Komplikationen sowie schwere Infektionen. Es wird deutlich, daß eine schnell
einsetzende und hochpotente Therapie notwendig ist, um dem Verlust von Extremitäten
bis hin zum Tod des Patienten vorzubeugen; gerade Patienten mit häufigen Rezidiven
unterliegen einer höheren Wahrscheinlichkeit für Komplikationen.
4.8 Persistierende Nebenwirkungen der Therapie
Bei Kindern mit häufigen Rezidiven und damit verbundener häufiger Steroidmedikation
sind persistierende Nebenwirkungen dieser Therapie beschrieben worden (31,42,44). 34%
der Patienten in vorliegender Studie erlitten eine dieser Nebenwirkungen; vor allem traten
Osteoporose, eine Cataract, arterielle Hypertension oder Minderwuchs auf. Es ist nicht
klar, ob die arterielle Hypertension durch die Steroidtherapie oder durch das nephrotische
Syndrom selbst (43) verursacht werden. Wahrscheinlich wurden nicht alle
Nebenwirkungen in den Krankenakten dokumentiert; bei genauerer Erhebung ist jedoch
nicht von bedeutenden Änderungen der Anzahl der Nebenwirkungen auszugehen.
Bezüglich der Toxizität einer Zytostatikatherapie des NS gibt es mehrere
Veröffentlichungen (18,19,27,28,32,34,41,45,55,56,60). Einige Autoren berichten vom
Auftreten einer akuten nonlymphoblastischen Leukämie (ANLL) nach hochdosierter
zytostatischer Therapie (19,32,50,60). Oft erhielten die Patienten eine zytostatische
Therapie über mehr als drei Jahre (19,50); 3-5 Jahre nach Diagnose der Grundkrankheit
entwickelte sich die akute Leukämie. Alle Autoren warnen vor unkritischem und
längerfristigem Zytostatika-Einsatz bei Patienten mit nicht akut lebensbedrohlichen oder
nicht-malignen Erkrankungen (19,32,50).
Das Auftreten einer Gonadentoxizität nach Chlorambucilgabe ist bekannt (18,34,41).
Callies et al. (18) untersuchten die Keimdrüsenfunktion Jugendlicher mit SANS und
Chlorambucilbehandlung; über die Hälfte der männlichen Patienten hatte eine
Azoospermie. Guesry et al. (34) mußte sogar bei 17 von 21 männlichen Patienten eine
Azoospermie feststellen. Allerdings scheint die Keimdrüsenschädigung dosisabhängig zu
sein (18): die toxische kumulative Dosis liegt bei 7-10mg/kg KG (41). Bei weiblichen
Patienten kam es zu keinerlei Beeinträchtigung der äußeren Geschlechtsmerkmals-
entwicklung nach Chloram-buciltherapie; eine Abnormalität der Ovarfunktion konnte
allerdings nicht ausgeschlossen werden (18).
45
Cyclophosphamid besitzt ebenfalls keimdrüsenschädigende Potenz (27,28,45,55,56). Es
kommt zu FSH(Follikelstimulierendes Hormon)-Spiegelerhöhungen, spermatogenen
Dysfunktionen bis zur dauerhaften Azoospermie (27,28,55). Der FSH-Anstieg scheint mit
dem Grad der Keimdrüsenschädigung zu korrespondieren. Es kam nicht zu einer
verminderten Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale (28).
Der Grad der Schädigung nach Cyclophosphamidtherapie ist sowohl abhängig von der
Dosis (kumulative Dosis: >300 mg/kg KG) als auch davon, ob die Therapie vor oder
während der Pubertät (stärkere Toxizität) stattfand (55).
Obwohl aus vorhergehenden Studien ersichtlich ist, daß Cyclophosphamid auch
ovariellen Schaden anrichten kann (28), kam es bei weiblichen Patienten nicht zu
menstruellen Dysfunktionen (45) oder Sterilität (55).
In der vorliegenden Studie kam es bei 7 Patienten zu einer Pubertas tarda bzw. einer
Gonadentoxizität. Allerdings muß auch hier davon ausgegangen werden, daß die
tatsächliche Anzahl der Schädigungen durch eine zytostatische Therapie höher ist: zum
einen wurden nicht alle Nebenwirkungen dokumentiert, andererseits wurde nicht in allen
Fällen ein Spermiogramm veranlaßt.
Die Geschlechtsreife (nach Tanner) der Kinder mit häufigen Rezidiven wurde in dieser
Studie zu einem großen Teil dokumentiert. 5 von 30 untersuchten Mädchen lagen in der
Entwicklung der Scham- und Brustbehaarung unterhalb der 3er Perzentile. Bezüglich des
Alters bei Menarche ließ sich eine leichte zeitliche Verzögerung der Entwicklung im Ver-
gleich zur Normalverteilung feststellen.
Bei der Entwicklung der Schambehaarung und des Penis lagen 5 von 56 untersuchten
Jungen unterhalb der 3er Perzentile. Die 4 dokumentierten Spermiogramme zeigten bei
allen Patienten eine gestörte Fertilität.
Obwohl also die meisten Kinder dieser Studie nach anerkannten Therapieschemata
behandelt wurden (5,6,8), ist die Gefahr der Entwicklungsverzögerung und der
Gonadentoxizität nicht zu gering zu werten.
46
4.9 Nierenbiopsie
Eine Nierenbiopsie war nicht Bedingung zur Aufnahme der Patienten in diese Studie. Bei
87% der Patienten ist eine Biopsie durchgeführt worden, davon hatten 80% bei der zuletzt
erfolgten Nierenbiopsie histologisch ein MCNS. Bei nur 2 Patienten entwickelte sich im
Laufe der Erkrankung eine Steroidresistenz; das wiederholte Ansprechen auf Steroide bei
jeder erneuten Rezidivtherapie spricht für die Annahme, daß bei dem allergrößten Anteil
auch der nicht biopsierten Patienten histologisch ein MCNS vorlag. Bei Patienten mit
nephrotischem Syndrom und einer anderen histologischen Diagnose als MCNS
entwickelt sich häufiger eine Steroidresistenz.
Dem idiopathischen nephrotischen Syndrom können histologisch sowohl ein MCNS als
auch eine fokal-sklerosierende Glomerulosklerose (FSGS) sowie eine membranopro-
liferative Glomerulonephritis (MPGN) und eine membranöse Glomerulonephritis (MGN)
zugrunde liegen (36,37,49).Während Patienten mit MCNS die beste Prognose aufwiesen
bei auch nach Jahren unverändert guter Nierenfunktion, traten bei Patienten mit FSGS
und MPGN zu 38% und 41% ein chronisches Nierenversagen auf oder die Patienten
verstarben. Die Prognose für Patienten mit MGN war mittelmäßig, und für jüngere
Kinder besser als für ältere (25). Lichtig et al. (47) sprechen sich dafür aus, daß es sowohl
pathologisch als auch prognostisch ein kontinuierliches Spektrum der Erkrankung gibt.
Bei 33 Kindern wurden histologisch sowohl reine MCNS, schwerste FSGS sowie
Zwischenstadien festgestellt, die nur schwer entweder einer schweren Form der MCNS
oder einer milden Form der FSGS zuzuordnen waren. Es gab keine signifikanten
prognostischen Unterschiede zwischen den Gruppen mit schwerer MCNS und leichter
FSGS.
Tejani et al. konnten den Übergang von MCNS auf FSGS bei 15 von 33 Patienten im
Laufe ihrer Erkrankung zeigen (71,72,73). Bei 4 Patienten in der vorliegenden Studie, die
je 2 Biopsien erhielten, ergab sich eine Abweichung zwischen vorausgegangener und
zuletzt erfolgter Biopsie: 3 Patienten hatten erst ein MCNS, in der zweiten Biopsie eine
FSGS; da bei einer fokalen Sklerose nicht alle Glomeruli verändert sind, wurden hier bei
der ersten Biopsie möglicherweise gesunde Anteile getroffen. Bei einem Patienten wurde
erst ein FSGS-Verdacht geäußert, in der zweiten Biopsie wurde ein MCNS diagnostiziert.
Die histologische Diagnose ist ein wichtiges prognostisches Kriterium für Patienten mit
NS. Bei häufigen Rezidiven und vor einer ersten zytostatischen Therapie und bei
Auftreten von häufigen Rezidiven nach einer zytostatischen Therapie sollte eine erneute
Nierenbiopsie durchgeführt werden, um das MCNS zu beweisen und um den Übergang in
andere Glomerulopathien auszuschließen.
47
4.10 Wachstum und Adipositas
Wachstum und Adipositas sind wichtige Überwachungsparameter bei Kontrolluntersuch-
ungen chronisch kranker Kinder. Unter intensiver Steroidtherapie sind Kinder mit
häufigen Rezidiven besonders gefährdet in ihrem Längenwachstum zurückzubleiben (44).
Polito et al. (57) berichteten, daß eine Behandlung mit alternierenden Prednison-Gaben
auch über 1 Jahr zu keiner Wachstumsbeeinträchtigung führt. Da das Wachstum zum
Zeitpunkt einer Steroidtherapie unterdrückt ist, kann eine längere Therapiepause eine
beschleunigte Größenzunahme bewirken (29). Deshalb erscheint eine zytostatische
Therapie gerade bei den Kindern angebracht, die aufgrund häufiger Rezidive und damit
verbundener Steroidtherapie mit ihrem Wachstum zurückzubleiben zu drohen. Diese
Steroidpause birgt die Chance mit dem Längenwachstum aufzuholen (54).
Die Kinder in der vorliegenden Studie hatten eine normale Größenwachstumsverteilung
während der letzten Kontrolluntersuchung; keiner der Patienten war wesentlich mit dem
Wachstum zurückgeblieben.
Bezüglich des Gewichts der Patienten während der letzten Kontrolluntersuchung ergab
sich eine annähernd normale Verteilung. Allerdings waren 13% der männlichen und 8%
der weiblichen Patienten oberhalb der 97er Perzentile. Ob dieses Ergebnis
ernährungsbedingt ist oder als persistierende Nebenwirkung zu werten ist, läßt sich nicht
eindeutig erkennen. Immerhin wurde bei 13% der Patienten eine Adipositas festgestellt.
4.11 Knochenwachstum
Bei 61% aller Patienten lagen Röntgenuntersuchungen zur Bestimmung des
Knochenalters und Befundung von Osteoporose vor. Dabei konnte bei den meisten
Patienten eine Differenz zwischen dem Skelettalter und dem chronologischen Alter
festgestellt werden. Allerdings ist dieser Unterschied nicht sehr groß; zudem muß
bemerkt werden, daß die Röntgenuntersuchungen in den meisten Fällen nicht zum
Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung stattfanden, sondern in den Zeiträumen
intensiver Steroidtherapien. Ob eine Knochenwachstumsverzögerung zum letzten
Kontrollzeitpunkt vorlag, ist zumindest fraglich. Immerhin waren die Differenzen ein
Maß für Steroidtoxizität und somit ein Entscheidungskriterium für anstehende
zytostatische Therapien.
48
4.12 Blutdruck
Bei Langzeituntersuchungen von Lewis et al. (46) konnte an 63 Kindern festgestellt wer-
den, daß Patienten mit NS bei histologischer Diagnose eines MCNS einen normalen Blut-
druck im gesamten Verlauf der Erkrankung aufwiesen (46). Diese Befunde wurden durch
die vorliegende Studie an 125 Kindern bestätigt. Die Untersuchung des Blutdrucks bei
132 Patienten mit initialem Auftreten des MCNS ergab vor Therapie bei 30% einen
diastolischen Blutdruck oberhalb der 90er Perzentile und nach Ende der
Prednisontherapie bei 38% einen Blutdruck oberhalb der 90er Perzentile. 6 Monate nach
Therapieende hatten noch 20%einen diastolischen Blutdruck über der 90er Perzentile
nach der Task Force Studie (Ehrich: persönliche Mitteilung). Küster et al. (43)
untersuchten den Blutdruck bei Kindern mit MCNS während des akuten nephrotischem
Syndroms. Vor der Steroidtherapie wurde bei 95% der Kinder ein Bluthochdruck (> 95er
Perzentile) festgestellt, nach kompletter Remission sank der Anteil hypertoner Kinder auf
19%. Bluthochdruck ist - unabhängig von einer Steroidtherapie – eine häufige
Begleiterscheinung eines nephrotischen Syndroms bei Glomerulonephritiden(43).
Patienten mit NS und FSGS hatten häufig einen Bluthochdruck (48,66,83).
In der vorliegenden Studie hatten 9% der Patienten einen systolischen Blutdruck oberhalb
des oberen Normwertes (> 95er Perzentile). Da 86% der Patienten in Remission waren,
entspricht dies den Angaben von Küster et al. (43): Patienten in Remission hatten einen
normalen Blutdruck, während es im Rezidiv häufig zu Blutdruckerhöhungen kam.
Warum der Blutdruck in der ödematösen Phase des Nephroserezidivs ansteigt, ist nicht
ganz klar. Bei den meisten nephrotischen Patienten kommt es zu Hypervolämie und Akti-
vierung von Druckrezeptor-Stimulatoren unbekannter Ursache (43). Sofort nach
Anbehandlung des NS mit Steroiden sinkt der Blutdruck bei den meisten Patienten mit
MCNS (43).
4.13 Laborparameter
Patienten mit MCNS bei NS zeigten in Remission auch nach Jahren der Erkrankung
normale Laborparameter bezüglich der Funktion von Nieren, Leber, Fettstoffwechsel und
Immunsystem (42). In der Regel entwickelten die Patienten keine Niereninsuffizienz
(10). Dies konnte durch die vorliegende Studie bestätigt werden.
Während eines Rezidivs kommt es zu Proteinurie, Hypoalbuminämie (und damit
verbundener Erniedrigung des Gesamteiweißes), Hypercholesterinämie und
Hypertriglyceridämie (83). Zugleich sind die Alpha-2-Globuline erhöht (48).
Zu einer Hypoalbuminämie kommt es durch eine verminderte Anionendichte in der
Basalmembran der Glomeruli; dadurch tritt eine verstärkte Durchlässigkeit für das
negativ geladene Albumin auf (63).
49
Warum es zu Veränderungen im Lipidstoffwechsel und zum Anstieg von Alpha-2-Globu-
linen kommt, ist nicht eindeutig geklärt. Möglicherweise spielen auch hier pathoimmuno-
logische Gründe eine Rolle (64).
4.14 Schlußfolgerung und Ausblick
Die vorliegende Arbeit testete das Verhalten pädiatrischer Nephrologen: führt
eine problematische und langandauernde Erkrankung wie das häufig rezidivierende
nephrotische Syndrom zum Verlassen empfohlener Therapieschemata? Werden
Kinderärzte aufgrund mangelnder Geduld oder Druck von Seiten der Eltern zum
Experimentieren verleitet? Diese Studie konnte zeigen, daß trotz aller Chronizität
wiederkehrender Krankheitsschübe die Variationen der Therapien gering waren, mithin
also ein hoher Grad an Standardisierung erreicht wurde. Dieser war und ist nötig, um
Vergleiche der Patienten zu ermöglichen.
In dieser Studie verstarben nur sehr wenige Patienten im Laufe der Erkrankung,
trotz häufiger Rezidive und damit erhöhtem Risiko an ernsthaften Komplikationen. Dies
bestätigt die gute Prognose des MCNS bei adäquater Therapie.
Weiterhin konnte bestätigt werden, daß die Therapie mit Cyclophosphamid einen
großen Durchbruch darstellte: hierdurch wurde den Kindern die Chance gegeben sowohl
mit dem Längenwachstum aufzuholen als auch längerfristige Remissionen zu erzielen.
Leider fehlten ausreichende Daten über die Fertilität nach Zytostatikatherapie, besonders
über Jungen mit mehreren zytostatischen Gaben. Eine weitergehende Untersuchung
bezüglich der Steroid- und Zytostatikatherapie wäre wünschenswert, da dies durch die
vorliegende Studie nicht hinreichend geklärt werden konnte.
Ebenso muß die Frage offen bleiben, wie Kinder mit häufigen Rezidiven
und/oder Steroidabhängigkeit frühzeitig erkannt werden, um sie schnell einer intensiven
Therapie zuführen zu können.
Abschließend läßt sich sagen, daß sich die von der APN empfohlenen
Therapieschemata bewährt haben. Daraus ergibt sich folgende Therapieempfehlung bei
Kindern mit MCNS (Abb. 24):
Bei Erstmanifestation eines NS sollte eine Standard-Initialtherapie, bei einem ersten
Rezidiv eine Standard-Rezidivtherapie erfolgen. Treten danach seltene Folgerezidive auf,
ist die Standard-Rezidivtherapie erneut zu verabfolgen; bei häufigen Rezidiven ist eine
Nierenbiopsie zur Bestätigung des MCNS angezeigt. Kommt es zu häufigen Rezidiven
ohne Steroidabhängigkeit (HRNS), sollte eine 8 - 12wöchige Cyclophosphamidtherapie,
bei Steroidabhängigkeit (SANS) auf jeden Fall eine 12wöchige Cyclophosphamidtherapie
folgen. Treten danach nur selten Rezidive auf, reicht eine Standard-Steroid-
Rezidivtherapie aus. Wenn es jedoch erneut zu häufigen Rezidiven mit Steroidtoxizität
kommt, sollte eine zweite Nierenbiopsie das MCNS erneut bestätigen. Danach wäre eine
50
Cyclosporin-A-Therapie über 6 Monate anzuschließen. Folgen dieser Behandlung seltene
Rezidive, reicht eine Standard-Steroid-Rezidivtherapie aus; bei erneutem Auftreten von
häufigen Rezidiven ist eine Cyclosporin-A-Therapie über 5 Jahre möglich. Allerdings
liegen hierzu noch keine Langzeituntersuchungen vor.
51
Erstmanifestation
Erstes Rezidiv
seltene Folgerezidive häufige Rezidive NIERENBIOPSIE
häufige Rezidive ohne häufige Rezidive mit Steroidabhängigkeit Steroidabhängigkeit
(HRNS) (SANS) seltene Folgerezidive häufige Rezidive mit Steroidtoxizität
NIERENBIOPSIE
seltene Folgerezidive häufige Rezidive
Abbildung 24: Therapieempfehlung bei Patienten mit MCNS
Standard-Initialtherapie
Standard-Rezidivtherapie
Standard-Rezidivtherapie
8-12 Wochen Cyclo-phosphamid
12 Wochen Cyclo-phosphamid
Standard-Rezidivtherapie
Cyclosporin A für 6 Monate
Standard-Rezidivtherapie Cyclosporin A für 5 Jahre
52
5. Zusammenfassung
In dieser Studie wurden 125 Kinder mit häufigen Rezidiven eines idiopathischen und
steroidsensiblen nephrotischen Syndroms aus 19 pädiatrisch-nephrologischen Zentren
über eine mittlere Beobachtungszeit von 10 Jahren, mindestens jedoch 5 Jahre,
retrospektiv verfolgt. 80% aller Patienten hatten histologisch ein minimal change
nephrotic syndrome (MCNS), 3% hatte eine mesangioproliferative Glomerulonephritis,
1% hatte eine fokal-global sklerosierende Glomerulonephritis (FGSGN) und 1% eine
fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS); bei 2% der Patienten ließ sich nach der
Biopsie kein Befundergebnis erheben. 13% der Patienten wurden nicht biopsiert. Das
mittlere Alter zu Beginn des nephrotischen Syndroms betrug 5,1 Jahre, der mittlere
Zeitraum des Auftretens von häufigen Rezidiven betrug 1,7 Jahre nach Erstmanifestation.
68% der Patienten entwickelten eine Steroidabhängigkeit, der mittlere Zeitraum des
Auftretens einer Steroidabhängigkeit nach Erstmanifestation betrug 1,6 Jahre. Die
mittlere Dauer des Auftretens von Nephroserezidiven betrug 7 Jahre. 35% der Patienten
erlitten weniger als 11 Rezidive, 32% erlitten 11-20 Rezidive und 33% mehr als 20
Rezidive seit Erstmanifestation. In den letzten 12 Beobachtungsmonaten waren 65% aller
Patienten rezidivfrei.
Eine Standard-Prednison-Initialtherapie erhielten 50% der Patienten, 74% der Patienten
wurden ein- oder mehrmals mit einer Standard-Prednison-Rezidivtherapie behandelt.
76% von 125 Patienten erhielten zytotoxische Therapien. Von allen Patienten mit
zytotoxischen Therapien erhielten 59% einmalig, 4% zweimalig und 1% dreimalig
Cyclophosphamid; 36% aller Patienten mit zytotoxischer Therapie erhielten einmalig
Chlorambucil, 2% zweimalig und 1% dreimalig. 2%bekamen Ifosfamid, bei einem
Patienten war die genaue Zytostatikamedikation nicht mehr zu ermitteln.
Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie erlitten 34% der Patienten in Form
von Osteoporose, Cataract, arterieller Hypertension, Minderwuchs, Adipositas, Striae,
Cushingoid, aggressivem Verhalten und Akne. Keiner der Patienten erlitt einen Diabetes
mellitus oder ein Glaukom. Bei 7 Patienten war eine persistierende Nebenwirkung der
Zytostatikatherapie dokumentiert; in 4 Fällen kam es zu einer Pubertas tarda, in 3 Fällen
trat eine Gonadentoxizität auf. Keiner der Patienten verstarb aufgrund des nephrotischen
Syndroms, 2 Patienten verstarben aufgrund extrarenaler Ursachen.
Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung waren 86% aller Patienten in Remission.
Keiner der Patienten war während der letzten Kontrolluntersuchung mit dem Wachstum
zurückgeblieben, bei 13% der Patienten wurde eine Adipositas festgestellt. Von 30 unter-
suchten Patientinnen lagen 4 bezüglich ihrer Brust- und Schambehaarung unterhalb der
3er Perzentile. Von 16 männlichen Patienten lagen 5 bezüglich der Penisentwicklung
unterhalb der 3er Perzentile; von 4 untersuchten Patienten hatten alle 4 eine gestörte
Fertilität im Spermiogramm. Ein weiblicher und ein männlicher Patient, die im Laufe
ihrer Erkrankung zytostatisch behandelt worden waren, haben mittlerweile eigene Kinder.
53
Keiner der Patienten entwickelte eine Niereninsuffizienz.
Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom mit und ohne Steroidabhängigkeit ist
ein therapeutisches Problem. Die Erkrankung führt zwar nicht zu Nierenversagen oder
zum Tod, aber aufgrund der häufigen Rezidive und der daraus erforderlichen Therapien
kommt es zu passageren Steroidnebenwirkungen und zu bleibenden
Zytostatikanebenwirkungen. Die wiederholten Therapiekurse mit Cyclophosphamid oder
Chlorambucil können nicht empfohlen werden. Stattdessen sollte bei Kindern mit häufig
rezidivierendem nephrotischem Syndrom mit und ohne Steroidabhängigkeit und häufigen
Rezidiven auch nach einer Zytostatikatherapie eine anschließende Dauertherapie mit
Cyclosporin A erfolgen; allerdings fehlen hierzu noch Langzeituntersuchungen.
54
6. LITERATURVERZEICHNIS
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7. VERWENDETE ABKÜRZUNGEN
ACTH =Adrenocorticotropes Hormon APN =Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie FGSGN =Fokal-global-sklerosierende Glomerulonephritis FSGS =Fokal-segmentale Glomerulosklerose HRNS =Häufig Rezidivierendes Nephrotisches Syndrom (ohne Steroidabhängigkeit) ISKDC =International Study of Kidney Disease in Children MCNS =Minimal Change Nephrotic Syndrome MGN =Membranöse Glomerulonephritits MPGN =Membranoproliferative Glomerulonephritis NS =Nephrotisches Syndrom SANS =Steroid-abhängiges Nephrotisches Syndrom SD =Standardabweichung SDS =Standard-Deviation-Score