ANTIDIABETESI. Tujuan Percobaan1. Membuktikan efek hipoglikemik suatu bahan / obat2. Agar mahasiswa mengerti mekanisme kerja obat penurun glukosa darah3. Agar mahasiswa dapat memahami gejala-gejala dan dasar farmakologi efek toksis obat penurun glukosa darah

II. Tinjauan PustakaA. Definisi diabetes mellitusDiabetes militus, penyakit gula atau kencing manis adalah suatu gangguan kronis yang khususnya menyangkut metabolisme hidrat arang (glukosa) di dalam tubuh. Tetapi metabolisme lemak dan protein juga terganggu (Lat. Diabetes = penerusan, mellitus = manis madu). Penyebabnya adalah kekurangan hormon insulin, yang berfungsi memanfaatkan glukosa sebagai sumber energi dan mensintesa lemak. Akibatnya ialah glukosa bertumpuk didalam darah (hiperglikemia) dan akhirnya dieksresikan lewat kemih tanpa digunakan (glycosuria). Karena itu produksi kemih sangat meningkat dan pasien harus kencing, merasa amat haus, berat badan menurun dan berasa lelah (Tjay, 2002)Diabetes mellitus bukan merupakan patogen melainkan secara etiologi adalah kerusakan atau gangguan metabolisme. Gejala umum diabetes adalah hiperglikemia, poliuria, polidipsia, kekurangan berat badan, pandangan mata kabur, dan kekurangan insulin sampai pada infeksi. Hiperglikemia akut dapat menyebabkan sindrom hiperosmolar dan kekurangan insulin dan ketoasidosis. Hiperglikemia kronik menyebabkan kerusakan jangka panjang, disfungsi dan kegagalan metabolisme sel, jaringan dan organ. Komplikasi jangka panjang diabetes adalah macroangiopathy, microangiopathy, neuropathy, katarak, diabetes kaki dan diabetes jantung (Reinauer et al, 2002).Kadar glukosa serum puasa normal (teknik autonalisis) adalah 70-110 mg/dl. Hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa puasa yang lebih tinggi dari 110 mg/dl. Glukosa difiltrasi oleh glomerulus ginjal dan hamper semuanya diabsorpsi oleh tubulus ginjal selama kadar glukosa dalam plasma tidak melebihi 160-180 mg/dl. Jika konsentrasi tubulus naik melebihi kadar ini, glukosa tersebut akan keluar bersama urine, dan keadaan ini disebut sebagai glikosuria (Katzung,2002).Sekresi insulin diatur tidak hanya diatur oleh kadar glukosa darah tetapi juga hormon lain dan mediator autonomik. Sekresi insulin umumnya dipacu oleh ambilan glukosa darah yang tinggi dan difosforilasi dalam sel pankreas. Insulin umumnya diisolasi dari pankreas sapi dan babi, namun insulin manusia juga dapat menggantikan hormon hewan untuk terapi. Insulin manusia diproduksi oleh strain khusus E. Coli yang telah diubah secara genetik. mengandung gen untuk insulin manusia. Insulin babi paling mendekati struktur insulin manusia, yang dibedakan hanya oleh satu asam amino. Gejala hipoglikemia merupakan reaksi samping yang paling umum dan serius dari kelebihan dosis insulin. Reaksi samping lainnya berupa lipodistropi dan reaksi alergi.Diabetes militus ialah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut. Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dalam sel terhambat serta metabolismenya diganggu. Dalam keadaan normal kira-kira 50% glukosa yang dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 dan air, 5% diubah menjadi glikogen dan kira-kira 30-40% diubah menjadi lemak (Siswandono, 1995).B. Jenis-Jenis Diabetes Mellitus 1. Tipe I, Jenis remaja (Juvenile, DM1) Pada tipe ini terdapat dekstruksi dari sel beta pancreas, sehingga tidak memproduksi insulin lagidengan akibat sel-sel tidak bisa menyerap glukosa dari darah. Karena itu kadar glukosa meningkat diatas 10 mmol/l, yakni nilai ambang-ginjal, sehingga glukosa berlebihan dikeluarkan lewat urine bersama banyak air (glycosuria). Dibawah tersebut, glukosa ditahan oleh tubuli ginjal. Tipe I mengghinggapi orang-orang dibawah usia 30 tahun dan paling sering dimulai pada usia 10-13 tahun. Insidensinya dinegara barat telah berlipatganda dalam 20-30 tahun terakhir. Karena penderita senantiasa membutuhkan insulin, maka tipe I dahulu juga disebut IDDM (Insulin Dependent Diabetes Mellitus).2. Tipe II, jenis dewasa (Maturity Onset, DM2)Lazimnya mulai diatas 40 tahun dengan insidensi lebih besar pada orang gemuk dan pada usia lebih lanjut. Mereka yang hidupnya makmur, makan terlampau banyak dan kurang gerak badan lebih besar lagi resikonya.Menurut perkiraan 5-10% dari orang diatas usia 60 tahun mengidap DM2. adalah sangat meresahkan bahwa dewasa ini orang semakin muda dihinggapi penyakit ini. Pada orang afrika terdapat 2 kali lebih banyak pasien diabetes tipe 2 dari pada orang eropa; pada orang asia selatan bahkan rata-rata 4-5 kali lebih banyak . Mulainya DM2 sangat berangsur-angsur dengan keluhan ringan yang seringkali tak dikenali. Tipe 2 bersifat menyesatkan karena dalam kebanyakan hal baru menjadi manifes dengan tampilnya gejala stadium lanjut. Bahkan, bila sudah terjadi komplikasi misalnya infark jantung atau gangguan penglihatan. 3. Diabetes Kehamilan (GDM)Pada wanita hamil dengan penyakit gula regulasi glukosa yang ketat adalah penting sekali untuk menurunkan risiko akan keguguran spontan, cacat-cat dan overweight bayi atau kematian perinatal

C. Insulin.Insulin adalah hormon yang disekresi oleh sel pulau Langerhans dalam pankreas. Berbagai stimulus melepaskan insulin dari granula penyimpanan dalam sel , tetapi stimulus yang paling kuat adalah peningkatan glukosa plasma (hiperglikemia). Insulin terikat pada reseptor spesifik dalam membran sel dan memulai sejumlah aksi, termasuk peningkatan ambilan glukosa oleh hati, otot, dan jaringan adipose (Katzung, 2002).

Insulin adalah polipeptida yang mengandung 51 asam amino yang tersusun dalam dua rantai (A dan B) dan dihubungkan oleh ikatan disulfida. Suatu prekursor, yang disebut proinsulin, dihidrolisis dalam granula penyimpan untuk membentuk insulin dan peptida C residual. Granula menyimpan insulin sebagai kristal yang mengandung zink dan insulin.

Glukosa merupakan stimulus paling kuat untuk pelepasan insulin dari sel-sel pulau Langerhans. Terdapat sekresi basal yang kontinu dengan lonjakan pada waktu makan. Sel-sel memiliki kanal K+ yang diatur oleh adenosin trifosfat (ATP) intraselular. Saat glukosa darah meningkat, lebih banyak glukosa memasuki sel dan metabolismenya menyebabkan peningkatan ATP intraselular yang menutup kanalATP. Depolarisasi sel Depolarisasi sel yang diakibatkannya mengawali influks ion Ca 2+ melalui kanal Ca2+ yang sensitif tegangan dan ini memicu pelepasan insulin (Katzung, 2002).

Reseptor insulin adalah glikoprotein pembentuk membran yang terdiri dari dua subunit dan dua subunit yang terikat secara kovalen oleh ikatan disulfida. Setelah insulin terikat pada subunit , kompleks insulin-reseptor memasuki sel, dimana insulin dihancurkan oleh enzim lisosom. Internalisasi dari kompleks insulin-reseptor mendasari down-regulation reseptor yang dihasilkan olh kadar insulin tinggi (misalnya pada pasien obes). Ikatan insulin pada reseptor mengaktivasi aktivitas tirosin kinase subunit dan memulai suatu rantai kompleks reaksi-reaksi yang menyebabkan efek insulin(Neal, 2006).

D. Penggolongan Obat Antidiabetes1. Obat golongan sulfonil ureaObat yang termasuk kelompok sulfonilurea ini adalah glibenclamid, gliburid, glipizid, glikazid, glimipirid, glikuidon. Paling sedikit dikenal tiga mekanisme kerja dari sulfonilurea (1) pelepasan insulin dari sel beta (2) pengurangan kadar glukagon dalam serum dan (3) efek ekstrapankreas untuk memperkuat kerja insulin pada jaringan target. Indikasi sulfonilurea: Mengendalikan hiperglikemia pada penderita diabetes tipe 2. Efek samping:1. UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiofaskuler pasien DM yang diobati dengan tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati insulin atau placebo.2. Seperti sediaan-sediaan lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut; ganguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).3. Kegagalan sekunder gagal mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang pada pengelolaan DM tipe 2( dianjurkan terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga penuruna progresif pada masa sel pada DM tipe 2 kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.4. Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang besarsehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil. Efek diuretic dijumpai pada klorpropamide, acetohexamide, tolazamide & gliburide.5. Resiko terjadi ikterus obstruktif paling sering dilaporkan dengan sediaan klorpropamide ( 0,4 %); pasien dengan predisposisi genetic bisa terjadi hyperemic flush (= efek disulfiram = efek antabus ) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi tolbtamid, gliburide dan tersering klorpropamide.6. Toksisitas hematologic (leucopenia sementara, trombositopenis ) terjadi pada kurang dari 1% pasien dengan terapi klorpropamide.7. Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gangguan fungsi hati dan atau ginjal) ; dan cenderung terjadi pada derivate-derivat kerja kuat (glibenklamide, klorpropamide).8. Nafsu makan diperbesar berat badan meningkat.

2. Obat golongan biaguanid Indikasi:Sediaan biguanid tidak dapat menggantikan fungsi insulin endogen, dan digunakan pada terapi diabetes dewasa Efek Samping: Hampir 20 % pasien dengan metformin mengalami mual, muntah, diare serta metalic state; tetapi dengan menurunkan dosis keluhan-keluhan tersebut segera hilang. Dosis:awal 2 x 500 mg, umumnya dosis pemeliharaan 3x 500 mg, dosis maksimal 2g.

3. Obat golongan tiazolidindion Indikasi: Hiperglikemia Efek samping : Udem, sakit kepala, hipoglikemia, mialgia, faringitis, sinusitis, gangguan gigi, infeksi saluran pernapasan atas. Dosis :1 dd 15-30 mg a.c atau p.c

4. Obat golongan -gukosidase inhibitor Indikasi: Terapi tambahan yang berhubungan dengan diet pada pasien diabetes melitus Efek samping: Gangguan lambung, lebih banyak gas, lebih sering flatus dan kadang-kadang diare, yg akan berkurang setelah pengobatan berlangsung lebih lama. Efek samping ini dapat berkurang dgn mengurangi konsumsi karbohidrat.;Kadang-kadang dapat terjadi gatal-gatal dan bintik-bintik merah pada kulit, sesak nafas, tenggorokan serasa tersumbat, pembengkakan pada bibir, lidah atau wajah.;Bila diminum bersama-sama obat golongan sulfonilurea atau dengan insulin, dapat terjadi hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukosa murni, jadi tidak dapat diatasi dengan pemberian sukrosa (gula pasir). Dosis awal: 3 kali 1 tablet acarbose 50 mg/hari atau 3 kali tablet acarbose 100 mg/hari.Dosis selanjutnya:3 kali 2 tablet acarbose 50 mg/hari atau 3 kali 1 tablet hingga 3 kali 2 tablet acarbose 100 mg/hari.Dosis dapat ditingkatkan setelah 4-8 minggu, dan bila pasien menunjukkan respon klinis yang inadekuat setelah pengobatan selanjutnya. Dosis rata-rata 300 mg/hari (3 kali 2 tablet acarbose 50 mg/hari atau 3 x 1 tablet acarbose 100 mg/hari).

III. Alat dan Bahan1. Hewan mencit2. Glukosa 0,2 mg/ml3. NaCl fisiologis4. Insulin 50 ui/kg bb5. Alat suntik6. Jarum oral7. Timbangan hewan8. Silet

IV. Prosedur Kerja1. Timbang hewan (mencit) dan tandai.2. Hitung Volume Administrasi Obat yaitu Insulin dan Glukosa.3. Darah mencit diambil sebanyak 1 tetes dengan cara memotong ekor mencit 1 cm ke ujung, lalu dipijit sampai darah keluar yang langsung diteteskan ke strip pengukur glukosa darah.4. Ukur kadar glukosa darah normal mencit.5. Berikan insulin dengan dosis 50 ui/kg bb secara intramuscular.6. Berikan larutan glukosa dengan dosis 2 mg/kg bb secara oral.7. Darah mencit diambil sebanyak 1 tetes dengan cara memotong ekor mencit 1 cm ke ujung, lalu dipijit sampai darah keluar yang langsung diteteskan ke strip pengukur glukosa darah.8. Ukur kadar glukosa darah pada mencit 15, 30, dan 45 menit setelah pemberian obat.

V. Hasila. PerhitunganBB mencit=160 mg=0,16 kg

VAO (ml)insulin = = =0,16 ml

VAO (ml) glukosa = = =0,16 ml

b. Data percobaanKelompokDosisWaktu Perlakuan

Sebelum Perlakuan15 Menit30 Menit45 Menit

1Insulin 25 ui/kg bb118323420

2Insulin 50 ui/kg bb89453239

3Insulin 100 ui/kg bb126533443

4Glibenclamid 1 mg/kg bb951608145

5Glibenclamid 2 mg/kg bb1751768181

6Kontrol Nacl Fis.1% bb12610510180

VI. PembahasanDiabetes melitus merupakan salah satu jenis penyakit yang ditandai dengan meningkatnya kadar glukosa darah (hiperglikemia) sebagai akibat dari rendahnya sekresi insulin, gangguan efek insulin, atau keduanya. Diabetes mellitus bukan merupakan patogen melainkan secara etiologi adalah kerusakan atau gangguan metabolisme. Gejala umum diabetes adalah hiperglikemia, poliuria, polidipsia, kekurangan berat badan, pandangan mata kabur, dan kekurangan insulin sampai pada infeksi.Pada praktikum kali ini dilakukan percobaan antidiabetes terhadap mencit yang telah diberi makan glukosa sebanyak 0,16 ml. Pengujian dilakukan pada enam kelompok yang masing-masing kelompok diberikan obat antidiabetes yang berbeda. Kelompok kami melakukan percobaan menggunkan obat insulin dengan dosis 50 ui/kg bb sebanyak 0,16 ml.Pertama-tama berat badan mencit ditimbang lalu didapatlah volume administrasi obat. Berat badan mencit yang didapat yaitu 160 mg atau 0,16 kg. Setelah itu kadar glukosa dalam darah mencit diukur dengan alat pengukur glukosa darah. Pengambilan darah mencit dilakukan dengan jalan melukai ujung ekor mencit kurang lebih 1 cm dengan silet. Kemudian darah tersebut diteteskan pada strip pengukur glukosa darah. Hasil yang didapat ialah 89.Selanjutnya mencit diberikan insulin dengan dosis 50 ui/kg bb sebanyak 0,16 ml secara intramuscular. 5 menit berikutnya mencit diberikan larutan glukosa sebanyak 0,16 ml. Pemberian obat yang didahulukan dibanding larutan glukosa ditujukan untuk mengimbangi waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk diserap tubuh. Setelah 15 menit berselang dari waktu awal mencit diberikan insulin, kadar glukosa darah mencit kembali diukur, begitu pula untuk 30 menit dan 45 menit.Kadar gula darah mencit pada waktu sebelum perlakuan ialah 89, lalu setelah 15 menit diberikan obat, kadar glukosa darah menurun menjadi 45. Dari hasil tersebut dapat ditarik kesimpulan bahwa insulin dapat menurunkan kadar glukosa dalam darah sebanyak hampir 50%. Kemudian setelah selang waktu 30 menit, kadar gula darah kembali menurun yaitu menjadi 32. Dan selang 15 menit kemudian kadar gula darah kembali naik menjadi 39.Hal ini menunjukkan bahwa dengan diberikannya obat antidiabetes yaitu insulin, gula darah mencit menjadi turun dalam waktu cepat, hanya sekitar 15 menit-30 menit. Namun, kenaikan gula darah kembali terjadi pada waktu mendekati 45 menit, hal ini mungkin dikarenakan ketidaktepatan praktikan dalam memeriksa kadar gula darah.Dibandingkan dengan mencit yang diberikan obat hipoglikemik glibenclamid, pemberian dengan insulin lebih cepat. Dilihat dari data percobaan, bahwa penurunan kadar glukosa darah mencit dengan menggunakan obat glibenclamid mengalami penurunan yang sangat sedikit dalam waktu 30 menit, lalu pada waktu 45 menit terjadi penurunan glukosa yang sedikit signifikan. Hal ini menunjukkan, obat glibenclamid memerlukan waktu yang cukup lama untuk menurunkan glukosa darah.Namun, dalam percobaan kali ini terdapat beberapa kesalahan yang terjadi. Seperti yang terjadi pada kelompok mencit yang diberikan obat glibenclamid dengan dosis 1 mg/kg bb dan 2 mg/kg bb. Terlihat bahwa kadar glukosa darah setelah 15 menit diberikan obat malah mengalami peningkatan. Hal ini mungkin dikarenakan obat belum terserap optimal dalam darah pada waktu 15 menit pertama, sehingga kadar gula darah tidak mengalami penurunan. VII. Kesimpulan Diabetes militus, penyakit gula atau kencing manis adalah suatu gangguan kronis yang khususnya menyangkut metabolisme hidrat arang (glukosa) di dalam tubuh. Diabetes mellitus diklasifikan menjadi diabetes mellitus tipe 1 (jenis remaja), diabetes mellitus tipe 2 (jenis dewasa), dan diabetes kehamilan Obat antidiabetes oral terdiri dari empat golongan yaitu golongan sulfonil urea, golongan biaguanid, golongan tiazolidindion, dan golongan penghambat -glukosidase Glibenclamid bekerja dengan cara merangsang sekresi insulin oleh sel pulau langerhans di pancreas. Insulin lebih cepat dalam menurunkan kadar glukosa darah dibandingkan dengan glibenclamid

VIII. Daftar Pustaka

Dirjen POM.1979.Farmakope Indonesia Edisi III. DEPKES RI : Jakarta.

Katzung, G. Bertram. 2002. Farmakologi : Dasar dan Klinik. Buku 2. Penerbit Salemba Medika. Jakarta.

Neal, M. J. 2006. At a Glance Farmakologi Medis. Edisi Kelima. Penerbit Erlangga. Jakarta..

Tjay Hoan Tan. Obat obat penting ed.IV.Jakarta: PT Gramedia.202. p. 567, 568

Reinauer, H., P. D. Home, A. S. Kanagasabapathy, C. C. Heuck. 2002. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Diabetes Mellitus. World Health Organization. Geneva.

Siswandono,MS.1995. Kimia Medicinal jilid 1.Universitas Gajah Mada Press : Yogyakarta.