laporan farkin kelompok 5 golongan 1
TRANSCRIPT
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
1/34
LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA
FITING DATA DARAH SECARA INTRAVENA SECARA MANUAL UNTUK
KOMPARTEMEN 2
KELOMPOK V
GOLONGAN I
Ni Kadek Ariani 1308505022
A. A. Ngurah Wisnu Wardhana 1308505023
Made Ririn Sutharini 1308505024
Wayan Agus Wijaya 1308505026Puput Rhamadani Harfa 1308505027
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2015
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
2/34
I. TUJUAN
Mahasiswa diharapkan dapat melakukan perhitungan cepat dan akurat terhadap
fitting data darah secara intravena dengan perhitungan manual untuk
kompartemen 2.
I. DASAR TEORI
1.1 Farmakokinetika
Farmakokinetika menjelaskan mengenai apa yang terjadi dengan suatu
zat di dalam organisme. Farmakokinetika mengamati proses-proses yang
meliputi absorpsi, distribusi, biotransformasi atau metabolisme dan
ekskresi. Perubahan konsentrasi obat yang terjadi di dalam organisme
(khususnya dalam plasma) selama proses tersebut dibuat grafiknya
terhadap waktu (Schmitz, dkk, 2008).
Peristiwa-peristiwa yang dialami obat sering terjadi secara bersamaan,
dalam suatu sistembiologi. Dengan menggambarkan sistem biologi yang
komplek, maka dibuatlah penyerderhanaan mengenai kinetika suatu obat.
Suatu hipotesis atau suatu model disusun dengan menggunakan istilah
matematika, yang memberi arti singkat dari pernyataan hubungan
kuantitatif. Berbagai model matematika dapat dirancang untuk meniru
proses laju absorpsi, distribusi dan eliminasi obat. Model matematika ini
memungkinkan mengembangkan persamaan untuk menggambarkan
konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu (Shargel dan Yu,
2005).
Manfaat dari model farmakokinetik diantaranya:
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada
berbagai pengaturan dosis.
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individual.
3. Memperkirakaan kemungkinanan akumulasi obat dan/ atau metaboli-
metabolitnya.
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
3/34
4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik.
5. Menilai perubahan laju atau tingkat avaibilitas antar formulasi
(bioekivalensi).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorbsi, distribusi atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
(Shargel dan Yu, 2005)
2.2 Pemberian Obat Secara Intravena
Injeksi intravena, umumnya larutan, dapat mengandung cairan
noniritan yang dapat bercampur dengan air, volume 1 mL sampai 10 mL
(Depkes RI, 1979). Larutan ini biasanya isotonis atau hipertonis. Bila
larutan hipertonis maka harus disuntikan perlahan-lahan, sedangkan jika
larutan yang diberikan banyak umumnya lebih dari 10 mL disebut infus,
larutan diusahakan supaya isotonis dan diberikan dengan kecepatan 50
tetes tiap menit dan lebih baik pada suhu badan (Anief, 2010).
Penggunaan injeksi intravena diperlukan bila dikehendaki efek
sistemik yang cepat, karena larutan injeksi masuk langsung ke dalam
sirkulasi sistemik vena perifer (Anief, 2010). Pada umumnya, pemakaian
intravena memberi mulai kerja yang paling cepat. Obat-obat yang
diinjeksikan secara intravena langsung masuk ke dalam darah dan dalam
beberapa menit beredar keseluruh bagian tubuh. Dalam hal pemberian
secara intravena, kadar puncak plasma terjadi dengan segera, sehingga
suatu puncak biasanya tidak terlihat. Kadar obat dalam plasma pada 3 jam
setelah pemberian intravena menurun ke suatu kadar yang lebih rendah
(Shargel dan Yu, 2005). Jika dibandingkan dengan pemberian obat secara
ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-lain), obat akan masuk ke dalam
sistem peredaran darah secara perlahan-lahan melalui suatuproses absorpsi
sampai mencapai puncaknya, kemudian akan turun (Utomo, 2010).
I.3 Model Kompartemen Dua
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
4/34
Dalam model kompartemen dua diangggap bahwa obat terdistribusi
kedalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai
kompartemen sentral, yaitu darah, cairan ekstraselular dan jaringan-
jaringan dengan berfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini secara cepat
terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen
jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan secara
lambat dengan obat. Model ini menganggap obat dieliminasi dari
kompartemen sentral (Shargel dan Yu, 2005).
Gambar 1. Kurva kadar dalam plasma-waktu untuk model kompartemen
dua terbuka dosis IV tunggal (Shargel dan Yu, 2005)
Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan dengan
perfusi tinggi yang merupakan kompartemen sentral setelah injeksi IV
menurun secara cepat karena obat didistribusikan ke jaringan lain, yaitu
jaringan-jaringan yang diperfusi secara lambat. Penurunan awal yang cepat
dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dikenal sebagai fase
distribusi. Pada suatu waktu obat mencapai keadaan kesetimbangan antara
kompartemen sentral dan kompartemen jaringan yang diperfusi lebih kecil.
Setelah kesetimbangan dicapai, hilangnya obat dari kompartemen sentral
merupakan suatu proses tunggal dari order satu sebagi keseluruhan proses
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
5/34
eliminasi obat dari tubuh. Proses kedua ini, laju prosesnya lebih lambat,
dikenal sebagai fase eliminasi (Shargel dan Yu, 2005).
Gambar 2. Model kompartemen dua terbuka, injeksi intravena (Shargel dan
Yu, 2005).
Model kompartemen beranggapan bahwa pada t = 0 tidak ada obat
dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat
dipindahkan kedalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam darah
menurun secara cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan pemindahan
obat keluar dari kompartemen sentral kedalam berbagai jaringan (Shargel
dan Yu, 2005).
Jika parameter-parameter model ditentukan, kadar obat dalam
kompartemen jaringan teoritik dapat dihitung. Konsentrasi obat dalam
kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam suatu
kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang
sebenarnya dalam tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang
sebenarnya dalam jaringan kadang-kadang dapat dihitung dengan
penambahan kompartemen-kompartemen ke dalam model sampai
diperoleh suatu kompartemen yang menyerupai konsentrasi jaringan
percobaan (Shargel dan Yu, 2005).
Dalam model yang digambarkan, k 12 dan k 21 adalah tetapan order
kesatu. Maka laju perubahan obat dalam darah adalah :
= K 12 C p – K 21 Ct
Hubungan antara jumlah obat dalam masing-masing kompartemen
dan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen adalah :
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
6/34
C p =
, Ct =
Sehingga didapat persamaan
C p = A e-at
+ B e-bt
Dimana : A = (−21)
(−) , B =
(21−)
(−)
a dan b merupakan tetapan laju reaksi fase distribusi dan fase eliminasi.
(Shargel dan Yu, 2005)
III. BAHAN
Praktikum kering, bahan berupa tiga data perubahan kadar obat dalam plasma
darah terhadap waktu.
IV. ALAT
a. Bolpoin
b. Kalkulator
c. Laptop
d. Pensil
e. Penggaris
f.
Plot semilogaritma
V. CARA KERJA
5.1. Data Praktikum (Metode Residual Kompartemen Dua Terbuka)
Dimasukkan data t dan Cp dalam tabel
Ditentukan nilai ln Cp di tiap waktu
Dicari persamaan regresi linear ln Cp fase post-distribusi terhadap
waktu diperoleh [slope] dan [constant]
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
7/34
VI. DATA
6.1 Data Praktikum 1
Sebanyak 10 mg obat diberikan kepada pasien dengan injeksi IV cepat kepada
seorang pria dewasa sehat.Cuplikan darah diambil secara berkala setelah pemberian
obat dan plasma dari masing-masing cuplikan ditetapkan kadarnya. Diperoleh data
sebagai berikut:
Waktu (jam) Konsentrasi
Plasma (μg/mL)
Ditentukan nilai β = - [slope] dan nilai B=e^[constant]
Ditentukan nilai ekstrapolasi [Cp ext]=Be^(-βt) tiap waktu
Ditentukan nilai ∆Cp = Cp - [Cp ext] tiap waktu
Dicari persamaan regresi linear ln ∆Cp terhadap waktu diperoleh[slope] dan [constant]
Ditentukan nilai α = - [slope] dan nilai A=e^[constant]
Diperoleh persamaan bieksponensial perubahan kadar obat dalam
plasma tiap waktu secara intravena:
Cp=Ae^(-αt)+Be^(-βt)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
8/34
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
9/34
b. Berapakah jumlah obat yang berada dalam tubuh 9 jam setelah penyuntikan
intravena?
c. Berapa lama waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam darah menjadi 6
mg/mL ?
6.3 Data Praktikum 3
Diketahui:
Waktu (jam) Konsentrasi
Plasma (μg/mL)
0,25 43,00
0,5 32,001,0 20,00
1,5 14,00
2,0 11,00
4,0 6,50
8,0 2,80
12,0 1,20
16,0 0,52
Dosis : 100 mg
Ditanya:
Bagaimana Parameter Farmakokinetiknya?
VII. PERHITUNGAN
7.1 Data I
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
10/34
Untuk persamaan regresi dari proses eliminasi
Y= -0,248x + 4,876
Intersep = 4,876
Slope = -0,248
R = 1
Co = 131.1052
Untuk persamaan regresi dari proses absorbsi
Y = -3,076x + 5,954
Intersep = 5,954
Slope = 3,076
R = 0,999
Waktu konsentrasi n Cp 1/Cp Cp Ln Cp’ Cp’ Cp-Cp’ LnCp-Cp’ AUC
0.25 300 5,7037 0,0033 4,938 5,7037 123,223 176,776 5,1748 37,5
0.5 200 5,2983 0,005 5 5,2983 115,815 84,184 4,4333 50
1 120 4,7874 0,0083 5,124 4,7874 102,309 17,690 2,8730 60
1,5 95 4,5538 0,0105 5,248 4,5538 90,3779 4,6220 1,5308 71,25
2 80 4,3820 0,0125 5,372 4,3820 79,8380 0,1619 -1,8203 80
3 65 4,1743 0,0153 5,62 4,1743 62,3024 2,6975 0,9923 97,5
4 49 3,8918 0,0204 5,868 3,8918 48,6183 0,3817 -0,9631 98
6 29,5 3,3843 0,0338 6,364 3,3843 29,6066 -0,1066 88,5
8 18 2,8903 0,0555 6,86 2,8903 18,0293 -0,0293 72
11 8,5 2,1400 0,1176 7,604 2,1400 8,5677 -0,0677 46,75
15 3,2 1,1621 0,3125 8,596 1,1631 3,17771 0,0228 -3,78095 24
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
11/34
Co = 385,2914
Jawaban Pertanyaan
a. Gambarlah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertas
semilogaritmik.
Gambarlah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertassemilogaritmik
y = -0.248x + 4.876
R² = 1
0
0.5
1
1.5
22.5
3
3.5
4
4.5
0 2 4 6 8 10 12 14 16
K o n s n t r a s i o b a t
Waktu
Waktu vs Ln Cp
y = -3.076x + 5.954
R² = 0.999
0
1
2
3
4
5
6
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
L n C p - C p '
Waktu (jam)
kurva LNCp-Cp' vs waktu
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
12/34
Persamaan perubahan kadar terhadap waktu
Persamaan pada saat Eliminasi
y = -0,248x + 4,876; dengan harga R 2 = 1
Persamaan pada saat distribusi
y = -3,076x + 5,954 ; dengan R 2
= 0,999
Konstanta eliminasi = 0,248/jam
Konstanta distribusi = 3,076/jam
1. Menghitung t ½ eliminasi dan t ½ distribusi
t ½ eliminasi =0,693
=0,693
0,248 = 2,794355 jam
t ½ distribusi =
0,693
=0,693
3,076 = 0,225293 jam
2. Volume distribusi
=10000
+
=10000
131,1052+385,2914
= 19,36496 ml
3. Menghitung AUC∞
0
AUC = ()
+
( )
AUC =
385,2914
0,248 +
131,1052
3,076 AUC = 653,9073 mg.jam/L
4. Volume distribusi area (Vd area)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
13/34
Vd area =10000
Vd area =10000
0,7897 653,907
= 61,6640 L
5. Klirens (Cl)
Cl =10000
=10000
653,9073
= 15,2926 mL/jam
6. K 21 ( tetapan laju transfer dari kompartemen jaringan ke sentral)
K 21 = + ( )
+
=131,1052 3,076+ (385,2914 0,248)
131,1052+385,2914
= 15,2926
7. Ksentral
K =
21
=0,248 3,076
15,2926
= 0,789709
8. K 21 ( tetapan laju transfer dari kompartemen sentral ke jaringan)
K 12 = Ke + Kd – K 21- K
= 0,248 + 3,076 - 15,2926 – 0,7897
= 1,5683
9. Vdss ( Volume distribusi tunak )
= Vd +12
21
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
14/34
= 61,6640 +50,80451 61,6640
1,5683
= 50,80451
10. K 12
= Vd + (K 12
x Vd / K 21
)
= 19,3649 + (1,5683 x 19,3649 / 0,9659)
= 50,80451
11. Vp = Vdpss – Vdistibusi
= 50,80451 – 19,3649
= 31,4395
7.2 Data II
Waktu
jam)
Kadar
Obat
dalam
Darah
(mg/L)
Eliminasi Distribusi
AUC
TrapezoLn Cp Ke Intercept C ext CressLn
CressKd int
0.25 130 4.86753 0.1211 2.52614 12.1322 117.868 4.76956 1.97589 5.35417 16.25
0.5 95 4.55388 t1/2 el Cl total 11.7704 83.2296 4.4216 t1/2 dist Ksentral 28.125
1 44 3.78419 5.72267 2.63862 11.0789 32.9211 3.49411 0.35073 1.065117 34.75
1.5 20.5 0,2042 Vdss Vp 10.428 10.072 2.30976 K12 K21 16.125
3 8.7 2.16332 10.25319 8.02099 8.69584 0.00416 -5.4822 0.807222 0.22465 21.9
5 6.8 1.91692 Vs Cs0 6.82539 -0.0254 #NUM! AUC C0 15.57 5.4 1.6864 2.232207 22.9471 5.35727 0.04273 -3.1529 210.299 211.488 12.2
10 3.7 1.30833 Vd area C0 3.72536 -0.0254 #NUM! 13.65
14 2.3 0.83291 21.7892 12.5051 2.29509 0.00491 -5.3172 12
AUC Tak
Terhingga18.993
AUC Total 170.5
AUC Trapezoid 189.49
Gambar kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu untuk proses
eliminasi obat
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
15/34
Gambar kurva obat dalam darah terhadap waktu untuk proses distribusi obat
Soal
1. Hitunglah semua nilai parameter yang menerangkan disposisi obat pada
subjek?
y = -0.121x + 2.526
R² = 0.999
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15
K a d a r O b a t ( m g / L )
Waktu (jam)
Kurva Kadar Obat dalam Darah Terhadap
Waktu
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
y = -1.975x + 5.354
R² = 0.991
0
1
2
3
4
5
6
0 0.5 1 1.5 2
K a d a r O b a t ( m
g / L )
Waktu (jam)
Kurva Kadar Obat dalam Darah Terhadap
Waktu
Distribusi
Linear (Distribusi)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
16/34
2. Berapa jumlah obat yang berada dalam tubuh 9 jam setelah penyuntikan i.v?
3. Berapa lama waktuyang diperlukan agar kadar obat dalam darah menjadi 6
µg/ L?
Jawaban
A. Gambar Kurva
Persamaan regreasiY = -0,121x + 2,526
Intersep = 2,526
Slope = -0,121
R 2 = 0,999
Ke = -b
= -(-0,121) = 0,121
y = -0.121x + 2.526
R² = 0.999
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15
K a d a r O b a t
( m g / L )
Waktu (jam)
Kurva waktu vs Ln Cp
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
17/34
B. Gambar kurva
Persamaan regresi
Y = -1,975x + 5,354
Intersep = 5,354
Slope = -1,975
R 2 = 0,991
Ka = -b
= -(-1,975) = 1,975
y = -1.975x + 5.354
R² = 0.991
0
1
2
3
4
5
6
0 0.5 1 1.5 2
K a d a r O b a t ( m g / L )
Waktu (jam)
Kurva waktu vs Ln Cp-Cp'
Distribusi
Linear (Distribusi)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
18/34
1. Persamaan regresi untuk kurva Kadar Obat vs Ln Cp dan Kadar Obat vs Ln
Cp-Cp’
C.
Persamaan regreasi untuk kurva waktu vs Ln Cp
Y = -0,121x + 2,526
Intersep = 2,526
Slope = -0,121
R 2 = 0,999
Ke = -b
= -(-0,121) = 0,121
D. Persamaan regresi untuk kurva waktu vs Ln Cp-Cp’
Y = -1,975x + 5,354
Intersep = 5,354
Slope = -1,975
R 2 = 0,991
Ka = -b
= -(-1,975) = 1,975
E. Menghitung t ½ eliminasi dan t ½ distribusi
t ½ eliminasi =0,693
=0,693
0,121 = 5,72266 jam
t ½ distribusi =0,693
=0,693
1,9758 = 0,35072 jam
F. Volume distribusi
=500
+
=500
12,5051 + 211,4884
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
19/34
= 2,23220 ml
G. Menghitung AUC∞
0
AUC =
+
AUC =12,5051
0,121 +
211,4884
1,97589
AUC = 210,2994 mg.jam/L
H. Klirens (Cl)
Cl =500
=500
210,2994
= 2,37756 mL/jam
I. K 21 ( Tetapan laju transfer dari kompartemen jaringan ke sentral )
K 21 = + ( )
+
=12,5051 1,9758 + (211,4884 0,121)
12,5051+ 211,4884
= 0,22464
J. K sentral
K =
21
=0,121 1,9758
0,22464
= 1,06511
K. K 12 ( Tetapan laju transfer dari kompartemen sentral ke jaringan )
K 12 = Ke + Kd – K 21- K
= 0,121 + 1,9758 – 0,22464 – 1,06511
= 0,807222
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
20/34
Vdss ( Volume distribusi tunak )
= Vd +12
21
= 2,2322 +12,3977 2,2322
0,22464
= 125,4255
Vp (Volume plasma)
Vp = Vdpss – Vdistibusi
= 125,4255 – 2,2322
= -123,1933
Vd area
Vd area =50 1
=50
210,2994 0,121
= 1,96334
2. Dp9 ( Jumlah obat pada kompartemen jaringan setelah 9 jam penyuntikan )
= Co x exp (Ke x 9)= 12,5051 x xep (0,1211 x 9)
= 4,2049 mg/L
3. Jika kisaran terapetik obat 8-50 mg/L, maka waktu yang diperlukan agar
kadar obat dalam darah menjadi 6 mg/L yaitu
=(
6
)
=
(6
12,5051)
1,9758
= 0,435468 jam
7.3 Data III
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
21/34
Time
(hr)
Cp
(ug/mL) Ln Cp 1/Cp n Cp' Cp' Cp-Cp'
Ln (Cp-
Cp')
0.25 43 3.7612 0.023256 2.6605 14.30344 28.69656 3.356777
0.5 32 3.465736 0.03125 2.608 13.57188 18.42812 2.913878
1 20 2.995732 0.05 2.503 12.2191 7.780904 2.051672
1.5 14 2.639057 0.071429 2.398 11.00115 2.998848 1.098228
2 11 2.397895 0.090909 2.293 9.904607 1.095393 0.091113
4 6.5 1.871802 0.153846
8 2.8 1.029619 0.357143
12 1.2 0.182322 0.833333
16 0.52 -0.65393 1.923077
b.
Gambarlah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertassemilogaritmik.
Gambarlah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertas
semilogaritmik
y = -0.210x + 2.713
R² = 1
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
0 5 10 15 20
L n C p
waktu
T vs Ln Cp
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
22/34
Persamaan perubahan kadar terhadap waktu
Persamaan pada saat Eliminasi
y = -0,210x + 2,713; dengan harga R 2 = 1
Persamaan pada saat distribusi
y = -1,737x + 3,787 ; dengan R 2
= 1
Konstanta eliminasi = 0,21/jam
Konstanta distribusi = 1,737/jam
1. Menghitung t ½ eliminasi dan t ½ distribusi
t ½ eliminasi =
0,693
=0,693
0,21
= 3,1871 jam
t ½ distribusi =0,693
=0,693
1,737
= 0,3989 jam
y = -1.737x + 3.787
R² = 1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
0 0.5 1 1.5
W a k t u
Ln (Cp-Cp')
T vs Ln (Cp-Cp')
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
23/34
2. Volume distribusi
=10000
+
=10000
15,0744 + 44,1238 = 168,9240 ml
3. Menghitung AUC∞
0
AUC =
+
AUC =15,0744
0,21 +
44,1238
1,737
AUC = 97,1853 mg.jam/L
4. Volume distribusi area (Vd area)
Vd area =10000
Vd area =10000
0,21 97,1853= 4899,819 L
5. Klirens (Cl)
Cl = 100000
=100000
97,1853
= 1028,962 mL/jam
6. K 21 ( Tetapan laju transfer dari kompartemen jaringan ke sentral )
K 21 = + ( )
+
=15,0744 1,737+ (44,1238 0,21)
15,0744 + 44,1238
= 0,5988
7. K sentral
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
24/34
K =
21
=0,21 1,737
26,3408
= 0,6091
8. K 12 ( Tetapan laju transfer dari kompartemen sentral ke jaringan )
K 12 = Ke + Kd – K 21- K
= 0,21 + 1,737 – 26,3408 – 0,01384
= 0,7390
9.
Vdss
= Vd +12
21
= 168,9240 +−24,4076 168,9240
26,3408
= 12,3977
10. Vp (Volume plasma)
Vp = Vdpss – Vdistibusi
= 12,3977 – 168,9240
= -156,5263
11. Vd area
Vd area =100000
=100000
97,18533 0,21
= 4899.819
VIII. PEMBAHASAN
Pemodelan farmakokinetika merupakan bentuk interpretasi keadaan
tubuh ke dalam bentuk kompartemen. Model kompartemen merupakan
pendekatan penyederhanaan dari seluruh jaringan di dalam tubuh ke dalam satu
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
25/34
atau dua kompartemen yang menggambarkan pergerakan obat di dalam tubuh
(Shargel, 2005). Dalam bidang farmasi, penting halnya dilakukan suatu
penelitian terhadap bagaimana nasib obat dalam tubuh dengan menggunakan
suatu permodelan agar dapat merancang suatu sediaan yang dapat memberikan
efek terapi yang diinginkan.
Kompartemen 2 diasumsikan dimana model kompartemen 2 terdiri dari
kompartemen sentral yang meliputi sistem sistemik dan kompartemen perifer
yang meliputi jaringan-jaringan dalam tubuh. Adapun pemodelan dari model
kompartemen 2 untuk rute pemberian intravena adalah sebagai berikut :
IX.
X.
XI.
XII.
XIII.
XIV.
Gambar 6.1. Model dua kompartemen intravena (Shargel, 2005)
Kompartemen sentral mewakili darah, cairan ekstraseluler dan jaringan
dengan perfusi tinggi. Obat terdistribusi dengan cepat dan merata dalam
kompartemen sentral. Komartemen kedua dikenal dengan kompartemen
jaringan atau perifer, terdiri dari jaringan-jaringan yang mana bat
bersetimbangan dengan lebih lambat. Transfer obat antardua kompartemen
dianggap terjadi melalui proses orde kesatu. Tetapan laju K 12 dan K 21
merupakan tetapan perpindahan laju orde kesatu untuk pergerakan obat dari
kompartemen satu (sentral) ke kompartemen 2 (jaringan) untuk K 12 dan
perpindahan laju orde kesatu untuk pergerakan obat dari kompartemen 2
(jaringan) ke kompartemen satu (sentral) untuk K 21 (Shargel, 2005).
Berdasarkan kurva di atas dapat dilihat bahwa data 2 terdiri dari 2 fase
farmakokinetika, yaitu: fase distribusi, dan fase eliminasi. Sebagian besar jenis
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
26/34
obat yang diberikan secara intravena, penurunan kadar obat di dalam darah
terhadap waktu terbentuk dua fase (bifase) atau diterangkan dengan kurva dua
eksponensial, ketika penurunan kadar obat darah terhadap waktu diplotkan
pada kertas semilogaitmik. Bentuk kurva di atas merupakan indikasi bahwa
profil farmakokinetika obat setelah pemberian intravena dapat diterangkan
dengan model 2 kompartemen terbuka (Shargel, 2005).
Pada kurva tersebut nampak bahwa pada awal sesudah pemberian obat,
kadar obat dalam darah berkurang dengan cepat, yang menandakan terjadinya
distribusi obat utamanya ke dalam organ-organ yang memiliki perfusi darah
yang sangat cepat sepertihati dan ginjal. Fase ini disebut dengan fase distribusi
awal atau disposisi cepat. Saat obat telah melampaui titik-titik pseudo-
ekuilibrium, pengurangan kadarnya berlangsung lebih lambat dan dengan
proses orde pertama, karena obat sudah memasuki fase eliminasi dimana pada
fase ini proses metabolisme dan eksresi obat terjadi. Fase ini disebut dengan
fase terminal atau fase disposisi lambat.
Pada kenyataannya, konsentrasi obat dapat berbeda antar jaringan yang
berbeda yang disebabkan oleh perbedaan pastisi obat ke dalam jaringan,
sehingga konsentrasi obat di dalam jaringan dapat lebih tinggi atau lebih
rendah dari konsentrasi obat di dalam plasma tergantung dari sifat jaringan
individual.
Proses fitting terhadap data darah setelah pemberian obat secara
intravena, di lakukan pada praktikum ini. Fitting adalah proses pembuatan
kurva atau fungsi matematika yang sesuai dari suatu seri data. Praktikum ini
bertujuan untuk memahami, mengetahui dan menghitung parameter-parameter
dari kinetika obat yang diberikan secara intravena. Data yang diberikan berupa
konsentrasi obat dalam plasma yang diambil secara berkala dalam kurun waktu
tertentu untuk memperoleh data parameter-parameter farmakokinetik, yang
terdiri dari 3 soal.
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
27/34
Soal No. 1, tahap pertama yang dilakukan adalah membuat kurva
liniernya menggunakan aplikasi software perhitungan Ms. Exel. Kurva yang
dihasilkan pada soal nomor 1 adalah sebagai berikut.
Gambar 6.2. Kurva Linieritas Eleminasi Orde 1 (Soal No.1)
Untuk menentukan kurva eleminasi, diambil dari titik terbawah
sebanyak mungkin dengan tetap menghasilkan nilai linieritas yang mendekati
1. Dari kurva di atas, orde reaksi untuk soal nomor 1 mengikuti orde satu,
dimana orde satu merupakan perbandingan antara wau dan Ln konsentrasi
dengan mengambil 5 titik terbawah.
y = -0.248x + 4.876
R² = 1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
0 5 10 15 20
A x i s T i t l e
Axis Title
Waktu Vs Ln Cp
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
28/34
Gambar 6.3. Kurva Linieritas Distribusi Orde 1 (Soal No.1)
Selain kurva eleminasi, ditentukan juga kurva distribusi obat untuk
mengetahui kecepatan absorbsi saat diinjeksikan pertama kali sampai diterima
oleh jaringan perifer. Berdasarkan kurva eleminasi di atas, diperoleh
persamaan y = -0,248x + 4,876, dari persamaan tersebut dapat diketahui nilai
K e (K e= -slope), maka Ke yang diperoleh adalah 0,248/jam. Selanjutnya, nilai
Ke dapat digunakan untuk menentukan parameter-parameter
farmakokinetikanya. Nilai K e yang diperoleh dapat digunakan untuk
menetukan parameter-parameter famakokinetika lainnya. Selanjutnya nilai
yang dicari adalah nilai t1/2 atau waktu paruh, rumus untuk mendapatkan nilai
t1/2 = 0,693/ K e, sehingga hasil yang diperoleh = 2,794355. Hal tersebut
menunjukkan bahwa waktu yang diperlukan obat untuk menjadi setengah dari
konsentrasi awal di dalam plasma adalah 2,794 jam. Dari data waktu paruh
tersebut dapat diketahui keterulangan pemberian obat diperbolehkan setelah 2-
3 jam. Obat yang diberikan dalam bentuk injeksi intravena, seluruh dosis obatmasuk tubuh dengan segera dan cepat mengalami kesetimbangan obat
(Shargel, 2005). Sedangkan untuk kurva distribusi, diperoleh persamaan y = -
3,076x + 5,954. Dengan mengambil 3 titik teratas, dimana nilai Ka =
3,076/jam. Waktu paruh distribusi yaitu waktu yang diperlukan oleh obat untuk
y = -3.076x + 5.954
R² = 0.999
0
1
2
3
4
5
6
0 0.5 1 1.5
A x i s T i t l e
Axis Title
kurva LNCp-Cp' vs waktu
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
29/34
mencapai setengah dari konsentrasinya di dalam darah terdistribusi ke dalam
jaringan. Waktu paruh distribusinya yaitu sebesar 0,225293 jam dengan
volume distribusi sebesar 19,36496 mL. Nilai AUC dan Cl yang diperoleh
adalah 653,9073 mg jam/L dan 15,29.
Nilai dari K 12, K 21, dan K sentral berturut turut adalah 1,568305,
0,965986, 0,789709. Volume distribusi sentral, volume perifer, dan volume
sentral berturut-turut adalah 50,80451 mL, 31,4395 mL, dan 61,66407 mL.
Perbedaan volume dalam sentral dan perifer dapat diakibatkan karena
perbedaan distribusi obat dalam perifer/jaringan.
Hasil pengolahan data nomor 2 yaitu diperoleh kurva perbandingan
konsentrasi terhadap waktu.
Gambar 6.4. Kurva Linieritas Eleminasi Orde 1 (Soal No.2)
Untuk menentukan kurva eleminasi, diambil dari titik terbawah
sebanyak mungkin dengan tetap menghasilkan nilai linieritas yang mendekati
1. Dari kurva di atas, orde reaksi untuk soal nomor 1 mengikuti orde satu,
dimana orde satu merupakan perbandingan antara wau dan Ln konsentrasi
dengan mengambil 5 titik terbawah.
y = -0.121x + 2.526
R² = 0.999
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15
K a d a
r O b a t ( m g / L )
Waktu (jam)
Kurva Kadar Obat dalam Darah Terhadap
Waktu
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
30/34
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
31/34
1,975/jam. Waktu paruh distribusi yaitu waktu yang diperlukan oleh obat untuk
mencapai setengah dari konsentrasinya di dalam darah terdistribusi ke dalam
jaringan. Waktu paruh distribusinya yaitu sebesar 0,35 jam. Nilai Cl dan AUC
yang diperoleh adalah 2,3776 dan 210,2995 mg jam/L .
Nilai dari K 12, K 21, dan K sentral berturut turut adalah 0,807; 0,2247;
1,065. Volume distribusi sentral, volume perifer, volume sentral dan volume
distribusi area berturut-turut adalah 10,25 mL, 8,02 mL, dan 2,23 mL dan 1,96
mL. Perbedaan volume dalam sentral dan perifer dapat diakibatkan karena
perbedaan distribusi obat dalam perifer/jaringan. Parameter farmakokinetika
juga dapat digunakan untuk menentukan lamanya waktu yang diperlukan agar
kadar obat dalam darah menjadi 6 mg/L. Kadar obat dalam darah pada saat 6
mg/L diperoleh pada waktu 0,435468 jam serta kadar obat dalam darah setelah
9 jam penyuntikan sebesar 4,2049 mg/L.
Hasil pengolahan data nomor 3 yaitu diperoleh kurva perbandingan
konsentrasi terhadap waktu.
Gambar 6.6. Kurva Linieritas Eleminasi Orde 1 (Soal No.3)
Untuk menentukan kurva eleminasi, diambil dari titik terbawah
sebanyak mungkin dengan tetap menghasilkan nilai linieritas yang mendekati
1. Dari kurva di atas, orde reaksi untuk soal nomor 1 mengikuti orde satu,
y = -0.210x + 2.713
R² = 1
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
0 5 10 15 20
L n C p
waktu
T vs Ln Cp
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
32/34
dimana orde satu merupakan perbandingan antara wau dan Ln konsentrasi
dengan mengambil 4 titik terbawah.
Gambar 6.8. Kurva Linieritas Distribusi Orde 1 (Soal No.3)
Selain kurva eleminasi, ditentukan juga kurva distribusi obat untuk
mengetahui kecepatan absorbsi saat diinjeksikan pertama kali sampai diterima
oleh jaringan perifer. Berdasarkan kurva eleminasi di atas, diperoleh
persamaan y = -0,210 x + 2,713, dari persamaan tersebut dapat diketahui nilai
K e (K e= -slope), maka Ke yang diperoleh adalah 0,210/jam. Selanjutnya, nilai
Ke dapat digunakan untuk menentukan parameter-parameter
farmakokinetikanya. Nilai K e yang diperoleh dapat digunakan untuk
menetukan parameter-parameter famakokinetika lainnya. Selanjutnya nilai
yang dicari adalah nilai t1/2 atau waktu paruh, rumus untuk mendapatkan nilai
t1/2 = 0,693/ K e, sehingga hasil yang diperoleh = 3,187. Hal tersebut
menunjukkan bahwa waktu yang diperlukan obat untuk menjadi setengah dari
konsentrasi awal di dalam plasma adalah 3,187 jam. Dari data waktu paruhtersebut dapat diketahui keterulangan pemberian obat diperbolehkan setelah 3-
4 jam. Obat yang diberikan dalam bentuk injeksi intravena, seluruh dosis obat
masuk tubuh dengan segera dan cepat mengalami kesetimbangan obat
(Shargel, 2005). Sedangkan untuk kurva distribusi, diperoleh persamaan y = -
y = -1.737x + 3.787
R² = 1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
0 0.5 1 1.5
A x i s T i t l e
Axis Title
T vs Ln (Cp-Cp')
Series1
Linear (Series1)
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
33/34
1,737x + 3,787. Dengan mengambil 3 titik teratas, dimana nilai Ka =
1,737/jam. Waktu paruh distribusi yaitu waktu yang diperlukan oleh obat untuk
mencapai setengah dari konsentrasinya di dalam darah terdistribusi ke dalam
jaringan. Waktu paruh distribusinya yaitu sebesar 0,399 jam. Nilai Cl dan AUC
yang diperoleh adalah 1028,962 dan 97,185 mg jam/L .
Nilai dari K 12, K 21, dan K sentral berturut turut adalah 0,739; 0,599; 0,609.
Volume sentral dan volume distribusi area berturut-turut adalah 1689,239 mL
dan 4899,819 mL. Perbedaan volume dalam sentral dan perifer dapat
diakibatkan karena perbedaan distribusi obat dalam perifer/jaringan.
Persamaan farmakokinetika beserta dengan parameter-parameter
farmakokinetik sangat berperan penting dalam aplikasi klinis terutama dalam
menentukan rute administrasi, regimen dosis, aturan dosis yang rasional, obat-
obatan yang akan diberikan kepada seorang pasien. Selain itu, persamaan
farmakokinetika dan parameter farmakokinetik juga memiliki peran pada
aplikasi di bidang farmasetis dan toksikologi. Dalam bidang farmasetika,
farmakokinetika berguna untuk menilai ketersediaan biologis (bioavailabilitas)
suatu senyawa aktif terapeutik dari sediaannya. Dalam bidang ini
farmakokinetika dapat membantu menemukan sebab-sebab terjadinya efek
toksik dari pemakaian suatu obat (Cahyati, 1985).
IX. KESIMPULAN
Data 1, 2 dan 3 menunjukkan pemberian obat secara intravena
mengikuti permodelan kompartemen 2 terbuka. Dengan penggunaan model
inilah maka dari data eksperimental dapat diperoleh persamaan liniernya, orde
reaksi serta harga-harga: konstanta eliminasi (K e), konstanta distribusi (K d),
waktu paruh eliminasi (T1/2 el.), waktu paruh distribusi (T1/2 el.), konstanta
kecepatan eliminasi (K el), AUC, Clirens (Cl), Volume distribusi sentral (Vds),
Volume sentral (Vs), Volume perifer (Vp), Volume distribusi area, K 12, K sentral,
K 21. Melalui permodelan ini juga dapat menentukan kadar obat dalam plasma
pada waktu tertentu.
-
8/19/2019 Laporan Farkin Kelompok 5 Golongan 1
34/34