Las Infecciones Bacterianas en laCirrosis y en la Falla Hepática

Fulminante

Andrés E RufUnidad de Hepatología, Cirugía Hepatobiliar

y Trasplante de la Fundación FavaloroFundación McGeary

Jornadas de HepatologíaJujuy 4 y 5 de Agosto de 2005

Las Infecciones Bacterianasen la Cirrosis Hepática

7th Meeting of the International Ascites Club (Gut 2005)

�Complicación frecuente de los pacientes con cirrosis(incidencia de 30-50% de las admisiones hospitalarias)�De los cirróticos internados entre el 15-35% de lospacientes desarrollan una infección hospitalaria (encomparación con solo el 5% de la población general)�La mortalidad hospitalaria de los pacientes coninfección es de 15% (más del doble que la de los pacientessin infección)�Las infecciones son responsables de más del 30-50% delas muertes por cirrosis

Factores que Favorecen el Desarrollo delas Infecciones en el Paciente Cirrótico

� Traslocación Bacteriana

� Reducción en la función del sistema retículo-endotelial

� Descenso de la concentración plasmática deproteína C (mayor susceptibilidad a la sepsis)

Traslocación Bacteriana Intestinal�Es la migración de bacterias (bacilos Gram -) viables dela luz intestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos

�A través del sistema linfático llegan a la circulaciónsistémica y generan bacteriemia o peritonitis espontánea

3%8%

30%

A B CChild-Pugh

La prevalencia de traslo-cación bacteriana dependedel grado de disfunciónhepática

Sitios mas Frecuentes de Infección en losPacientes Cirróticos

� Líquido ascítico (Peritonitis bacterianaespontánea)

�Tracto urinario (Infección urinaria baja o alta)

� Pulmón (Neumopatía aguda)

� Hidrotórax del cirrótico (Empiema pleuralespontáneo)

� Tejidos blandos (Celulitis o erisipela)

� Bacteriemia espontánea

Consecuencias de las InfeccionesBacterianas en la Cirrosis

�Deterioro de la función hepática global

�Trastornos de la coagulación y de la fibrinolisis

�Encefalopatía Hepática

�Exacerba la disfunción circulatoria�Deterioro de la función renal: hiponatremiadilucional e insuficiencia renal funcional (SHR)�Incremento de la presión portal: mayor riesgo desangrado digestivo variceal y falta de control delepisodio del sangrado

�Pone en evidencia la miocardiopatía del cirrótico

�Falla multiorgánica y muerte

Hipotensión Arterial

Teoría de la vasodilatación arterial periférica

Vasodilatación Arterial Esplácnica

Retensión renal de sodio / aguaFormación de ascitis y edemas

Hipertensión Portal

Oxido nítrico

Activación de los sistemas vasoactivosSRAASNSADH

IRF(SHR)

HD

Definiciones del 7th Meeting of the InternationalAscites Club (Gut 2005)

�Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS):Temperatura oral >38ºC o <36ºCFrecuencia cardiaca >90 latidos/min.Frecuencia respiratoria >20 resp/min. o PaCO2<32 mmHgRecuento de glóbulos blancos >12000 o <4000/mm3 o>10% formas inmaduras

�Sepsis: Es el SRIS secundario a una infección sospechadao probada

�Sepsis severa: Es la sepsis asociada a disfunción orgánicaaguda secundaria a hipoperfusión tisular (acidosis láctica,oliguria, alteración del status mental)

�Hipotensión inducida por la sepsis:PAS <90 mmHg o una reducción >40 mmHg de la presiónbasal en ausencia de otras causas

�Shock séptico:Hipotensión inducida por la sepsis a pesar de una adecuadaresucitación con líquidos

� Shock séptico refractario:El que tras una hora de resucitación no responde a la terapiacon fluidos y vasopresores

�Síndrome de Falla multiorgánica: Disfunción de másde un órgano que requiere intervención para mantener lahomeostasis (Distres respiratorio, CID, falla renal)

Definiciones del 7th Meeting of the InternationalAscites Club (Gut 2005)

Características de los Pacientes Cirróticos queDificultan el Diagnóstico de SRIS/Sepsis

Reducción del recuento de glóbulos blancos (PMN)por el hiperesplenismo

Incremento de la frecuencia cardiaca y reducción dela presión arterial por la circulación hiperdinámica

Hiperventilación basal como manifestación inicial deencefalopatía hepática

Elevación aislada de la temperatura corporal enausencia de infección (endotoxemia)

Puede existir disfunción orgánica (renal, cerebral)por un mecanismo independiente de la infección

Mecanismo de la Sepsis

Mecanismos del Daño Tisular en la Sepsis

Interacción entre Infección Bacteriana ySangrado Variceal

�Los pacientes con hemorragia digestiva porvarices esofágicas tienen mayor riego de infección(principalmente PBE)�La presencia de infección en los pacientes conhemorragia se asocia con falla en el control desangrado y aumenta el riesgo de resangrado precoz�Los pacientes en los que se controla el sangradotienen una menor incidencia de sepsis que aquelloscon sangrado no controlado

�Incrementando la presión portal debido alestímulo que ejerce las endotoxinas bacterianassobre la producción de endotelina la cual generacontracción de las células estrelladas sinusoidales�El incremento en la producción del ON a nivelendotelial por similar mecanismo (endotoxinas),produce deterioro en la agregación plaquetaria.�Trastornos de la coagulación debido a unincremento de sustancias tipo heparina-Like(llamadas heparinoides) que tienen un origenendotelial

Las Infecciones Bacterianas Favorecen elSangrado Variceal Mediante:

Insuficiencia Renal Funcional oSíndrome Hepatorrenal

Deterioro (reversible) de la función renal asociado a

importantes alteraciones de la circulación sistémica

y en la actividad de los sistemas vasoactivos

endógenos que se presentan en pacientes con

enfermedad hepática aguda o crónica y avanzado

grado de insuficiencia hepatocelular e hipertensión

portal

V Arroyo Hepatology 1996

Criterios Diagnósticos Mayores delSíndrome Hepatorrenal

�Creatinina sérica >1,5 mg/dL o clearence decreatinina < 40 ml/min�Ausencia de infección bacteriana activa, shock,deshidratación o fármacos nefrotóxicos�Ausencia de mejoría de la función renal tras lasuspensión de diuréticos y la expansión del volumenplasmático (1500 cc SF)�Proteinuria < 500 mg/día�Ecografía renal normal

� Volumen urinario < 500ml/24hs� Sodio urinario < 10 mEq/L� Osmolaridad urinaria > que laplasmática� Sedimento urinario normal� Sodio sérico < de 130 mEq/L

Criterios Diagnósticos Menores delSíndrome Hepatorrenal

Formas Clínicas del SíndromeHepatorrenal

Tipo 1: Incremento de la creatinina sérica avalores > 2,5 mg/dL en menos de 2 semanasCuadro rápidamente evolutivo con unasobrevida media < 1 mes

Tipo 2: Aumento moderado de la creatininasérica entre 1,5 – 2,5 mg/dLLenta progresión de la insuficiencia renal conuna sobrevida media de 6 meses

Profilaxis del Síndrome Hepatorrenal

Profilaxis secundaria yen la hemorragia

Norfloxacina 400mg/día -12 hs

Reduce la incidencia deSHR del 30 al 10% yreduce la mortalidad

del 29 al 10%

Albúmina IV(1,5g/kg al

diagnóstico y1g/kg a las 48 hs)

PeritonitisBacterianaEspontánea

ComentarioIntervenciónSituaciónClínica

Criterios Diagnósticos de la PeritonitisBacteriana Espontánea

� Recuento de PMN en líquido ascítico ≥ 250/mm3

En pacientes con ascitis hemorrágica (>10.000 hematíes

/mm3) sustraer 1 PMN por cada 250 hematíes

� No importa el resultado del cultivo para su

denominación (No utilizar los términos neutroascitis o

ascitis neutrocítica: PBE con cultivo negativo)

� Siempre debemos inocular 10 ml L.A en un frasco de

hemocultivo (aerobio y anaerobio) y tomar hemocultivos

Rimola J Hepatol 2000 Consensus Document

Ascitis de resiente comienzo

Al momento de la hospitalización (sin importar la causa)

Antes de comenzar la profilaxis antibiótica de la PBE

Encefalopatía hepática si un claro factor precipitante

Ante la falta de respuesta al tratamiento diurético

Rápido deterioro de la función renal sin causa aparente

Signos locales de peritonitis (dolor, vómitos, diarrea, íleo)

Signos sistémicos de infección (fiebre, leucocitosis, shock)

Indicaciones de la Paracentesis Diagnóstica

Definición de Bacterioascitis

� No requiere un tratamiento antibiótico inmediato

� Debemos repetir la paracentesis diagnóstica:�PMN ≥ 250/mm3 � bacterioascitis que evolucionó haciauna PBE, iniciar tratamiento antibiótico según el antibiograma�PMN < 250/mm3 y el cultivo continúa positivo �tratamiento�PMN < 250/mm3 y el cultivo es negativo � resoluciónespontánea

Recuento de PMN < 250/mm3 con cultivo positivoen ausencia de signos locales o sistémicos de infección y

de infección extraperitoneal (ITU-neumopatía)

Nuevos Método para Diagnosticar PBETest para el diagnóstico inmediato de PBE: tirasreactivas que determinan la actividad de esterasaleucocitaria

97.491.799.664.7MultistixSG®(Bayer)

99.193.899.688.2Nephur-Test®(Roche)

VPN(%)

VPP(%)

Especificidad(%)

Sensibilidad(%)

N=245muestras

Sapey et al Liver international 2005

� Falta de respuesta al tratamiento antibiótico:

Deterioro clínico progresivo

Descenso del recuento de PMN < 25% a las 48 hs.

� Aislamiento de dos o más gérmenes o cuando están

presentes hongos o anaerobios

� El líquido ascítico presenta alguna de las siguientes

�Contenido de glucosa < 50 mg/dl

�Proteínas totales > 2,5 g/dl

�LDH > que el valor normal en suero

Cuando Sospechar Peritonitis Secundaria

Normas de Tratamiento de la PBE Deben tratarse en forma empírica todos los pacientestengan o no signos o síntomas de infección Tratamiento de elección es una cefalosporina de 3ª genCefotaxima 2g/12hs durante al menos 5 días (ceftriaxonao ceftazidima) Alternativas válidas: Ampicilina + Sulbactam,Piperacilina + Tazobactam o Ciprofloxacina PBE no complicadas (insuficiencia renal, íleo, shock,hemorragia o encefalopatía) y en pacientes con buenafunción hepática que no venían realizando profilaxis conquinolonas � Ofloxacina vía oral 400mg/12hs (5 días)

La Albúmina en el Tratamiento de laPeritonitis Bacteriana Espontánea

Sort et al N Engl J Med 1999

(1,5 g/Kg peso dentro de las 6 horas del diagnósticoseguido de 1 g/Kg peso en el día 3)

�Previene el incremento de la ARP (disfuncióncirculatoria)

�Reduce la incidencia de insuficiencia renal funcional

�Disminuye la mortalidad del 29% a un 10%Los mas beneficiados son los que tienen:

Urea plasmática > 60 mg/dLBilirrubina total > 4 mg/dLTasa de protrombina < 60%

Cuando se Debe Realizar Profilaxis de laPeritonitis Bacteriana Espontánea

� Cirróticos que cursan una hemorragiadigestiva alta (tengan o no ascitis):Norfloxacina oral 400mg/12hs por 7 días� Cirróticos con ascitis que se recuperan de unepisodio de peritonitis espontánea:Norfloxacina oral 400mg/día en forma continua (hastaresolver en forma sostenida la ascitis)� Cirróticos con ascitis y proteínas totales en ellíquido ascítico < 1g/dL (bajo poder opsonizante):No hay consenso sobre la necesidad de profilaxis

2,5 g/dl

≥ 1,1

PROTEINAS TOTALES EN LIQUIDO ASCITICO

GASA

Cirrosis HepáticaHepatitis Fulminante

Insuficiencia CardÍacaSme. de Budd-Chiari

Síndrome Nefrótico Carcinomatosis PeritonealTuberculosis Peritoneal

Diagnóstico Diferencial de la Ascitis

Cuando Administrar Profilaxis si las ProteínasTotales en Líquido Ascítico son Menor de 1g/dl

Soriano et al Gastroenterology 1999

Bilirrubina total >3,2mg/dl(Pobre función hepática)Recuento plaquetas <98000/µl(Hipertensión portal severa)

Bacterias Frecuentemente Involucradas en lasInfecciones Bacterianas en Cirróticos

Escherichia coli

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Streptococcus pneumoniae

Pseudomonas aureginosa

Staphylococcus epidermidis

Consecuencias de la Profilaxis Antibiótica

•Emergencia de gérmenesresistentes (a quinolonascomo a TMP+SMX)•Incremento de lasinfecciones por bacteriasGram positivas

•Reducen el riesgo deinfección (sepsis y muerte)•Evitan la disfuncióncirculatoria y el deteriorode la función renal•Evitan el sangradovariceal y el resangradoprecoz

DesfavorablesFavorables

El uso de profilaxis debe restringirse únicamente aaquellos pacientes con un elevado riesgo de infecciones

Campillo Clin Infect Dis 1998

Infecciones Hospitalarias en Cirróticos

PBE Prof- PBE Prof+ BE Prof+BE Prof-

Prev

alen

cia

(%)

Sobrevida de la Cirrosis Compensada yde la Ascitis y sus Complicaciones

1 2 3 4 5Años de Evolución

Sobr

evid

a (%

)

20

100

40

60

80Cirrosis Compensada

Trasplante Hepático

Ascitis

PBEAscitis RefractariaSHR

Hidrotórax Hepático

� Ocurre en el 5-12% de los cirróticos

� Suele ser predominantemente derecho (85%),aunque puede ser izquierdo (13%) o bilateral (2%)

� Puede existir en ausencia de ascitis

� Resulta del pasaje directo de líquido ascítico através de defectos diafragmáticos que comunican lacavidad peritoneal con la pleura (presión negativa)

Derrame pleural significativo (>500 ml) que apareceen pacientes con cirrosis e hipertensión portal en

ausencia de enfermedad pulmonar o cardiaca

Empiema Pleural EspontáneoEs la presencia en un hidrotórax del cirrótico(trasudado) de un recuento de PMN >250/mm3 concultivo (+) o mayor de 500/mm3 si el cultivo es (-)

>200 U/L<200 U/LLDH

<7,20>7,40pH(+) / (-)

>250/mm3 o>500/mm3

<0,5

<0,6

EmpiemaEspontáneo

≥0,6LDH L.Pleural/suero

≥0,5Proteínas L.Pleural/suero

���PMN

(+)Cultivo

EmpiemaVerdadero

Características delLíquido Pleural

Motivos del Incremento de las Infecciones enla Falla Hepática Fulminante

� Anormalidades inmunológicas:�Disminución en la quimiotaxis de los neutrófilos�Reducción de la actividad bactericida y de lafagocitosis�Menor producción de superoxido-peroxido dehidrógeno

� Procedimientos invasivos para el monitoreo delpaciente crítico:�Vías venosas centrales, vías arteriales (PAM)�Intubación endotraqueal (ARM)�Catéter intracraneal (monitoreo PIC)�Sonda vesical y nasogástrica

Recomendaciones Para Prevenir LasInfecciones en la Falla Hepática Fulminante

AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver FailurePolson J and Lee W Hepatology 2005

�Vigilancia y tratamiento temprano de infecciones:

Estudio sistemático a la admisión del paciente y enforma periódica durante la internación mediantecultivos en busca de bacterias y hongos

�Profilaxis con antibióticos y antifúngicos:

Aunque puede considerarse la profilaxis, esta no hademostrado un beneficio claro en la sobrevida

Rolando et al Hepatology 2000

Prevalencia de las infecciones Bacterianas yFúngicas en la Falla Hepática Fulminante

52%

35%

5%8%

� Ausencia de infección � Infección bacteriana� Infección fúngica � Ambas infecciones

n=887

Momento de Aparición y Etiología de lasInfecciones Bacterianas en la FHF

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Streptococo

AcinetobacterPseudomonas

S. AureusStaphilococo CN

E. ColiKlebsiella

Días de Internación

Bacilos Gram –(No ferment)

Cocos Gram +

Gram – (Ente-robacterias)

Wade et al J Hosp Infect 2003

Prevalencia del SRIS al Momento de laAdmisión en la Falla Hepática Fulminante

0

20

40

60

SRISInfección

SiNo

57%

40%

17%

n=887

Paci

ente

s (%

)

Rolando et al Hepatology 2000

0

20

40

60

80

0 1 2 3

Muertos Vivos Trasplantados

Componentes del SRIS

Paci

ente

s (%

)

Evolución de los Pacientes con FHF Segúnel Número de Componentes del SRIS

Rolando et al Hepatology 2000

n=887

Vauquero et al Gastroenterology 2003

Porcentaje de Pacientes que Progresan aEncefalopatía Grado III-IV

The U.S. Acute Liver Failure Study Group(227 pacientes con FHF y encefalopatía grado I – II)

0

20

40

60

Total No infectados Infectados

0 SRIS1 SRIS2-3 SRIS

p=0.06 p<0.05 p=NS

Las Infecciones en la Falla hepáticaFulminante se Asocian con

1 Progresión de la encefalopatía hepáticaa grados III-IV

2 Menor tasa de trasplantes

3 Mayor mortalidad pre-trasplante

Fin