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LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EN EL SIGLO XXI
Visión histórica
Dra. Marta Zelazko
JORNADAS NACIONALES CONJUNTAS de ALERGIA E INMUNOLOGÍA en PEDIATRIA
13 al 15 de mayo de 2010
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
• Grupo heterogéneo de más de 150 enfermedades producidas por distintos defectos genéticos.
• Alteraciones en diversos componentes de la respuesta inmune (linfocitos T, B, fagocitos, complemento) que dan lugar a un aumento de susceptibilidad para el desarrollo de procesos infecciosos recurrentes y/o graves producidos por un amplio espectro de microorganismos
• Incidencia mínima estimada: 1/10.000 nacidos vivos
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASDIAGNÓSTICO
PERSPECTIVA HISTÓRICA
PERÍODO CLÍNICO (1950)Características clínicas . Historia familiar Examenes complementarios simples
PERIODO INMUNOLÓGICO ( 1970)
Uso de anticuerpos monoclonalesIncorporan estudios funcionales ( cultivos celulares)Heterogeneidad Inmunológica
PERIODO MOLECULAR (1990)
Diagnostico definitivoDiagnóstico de portadores y prenatalDiagnóstico de nuevas IDP Muestra mayor complejidad y heterogeneidad
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Heterogeneidad-complejidad
Rag 1, Rag 2Artemis
T+B-NK+(expansión T oligoclonal)
S de OmmenEritrodermia, paquidermia, alopecía Adenomegalias, Hepatoesplenomegalia
Cadena γ comúnJAK 3Cadena δ ε ξ de CD3cadena alfa R-IL7Rag 1, Rag 2Artemis
T-B+NK-
T-B+NK+
T-B-NK+
SCIDInfecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos, gérmenes oportunistasCandidiasis, diarrea crónica, retraso pondo-estatural. Hipoplasia linfoidea
Defecto molecularFenotipo inmunológicoFenotipo clínico
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASDIAGNÓSTICO
PERSPECTIVA HISTÓRICA
PERIODO DE LAS IDP NO CLÁSICAS ( 1996)
Deficiencias de la inmunidad innata
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP)
IDP CLÁSICAS
Susceptibilidad aumentada a infecciones por múltiples agentes infecciosos
En general presentan otras manifestaciones clínicas
Presentan alteraciones detectables en estudios inmunológicos generales
IDP NO CLÁSICAS (desde 1994)
Predisposición a Infecciones producidas por un solo germen o un grupo restringido de gérmenes
Niños sanos hasta el contacto con el germen
Estudios inmunológicos tradicionales son normales
IDP NO CLÁSICAS(desde 1996)
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
CON MANIFESTACIONES CLÍNICAS PREDOMINANTES
DISTINTAS A LA INFECCIÓN
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IDP CON DEFECTOS DE LA REGULACIÓN INMUNELINFOPROLIFERACIÓN
SOSPECHA CLÍNICAAdenomegalias crónicas, hepatoesplenomegalia, autoinmunidadFiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias hemáticas
DEFECTOS DE LA MUERTE CELULAR
APOPTOSIS CITOTOXICIDADGránulos lisosomales
ALPS LHFLinfoproliferación Linfoproliferación,
Autoinmunidad activación macrofágica
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ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNÓSTICO (ALPS)
General• Hipergamaglobulinemia• Presencia de autoanticuerpos
Inmunológico
• Población TCRαβ CD3+CD4-CD8- >1%• IL10 sérica elevada• Fas-L soluble elevado • Estudio funcional de apoptosis mediada por Fas alterada
Molecular
• Para diagnóstico definitivo ( heterogeneidad genética)
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ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNÓSTICO (LHF)
General• Bi o tricitopenia, hipofibrinogenemia, • hipertrigliceridemia, Hiperferritinemia, • hemofagocitosis
Inmunológico• Defectos de la función NK• Aumento de CD25 soluble• Defectos de la expresión de perforina
Molecular • Para diagnóstico definitivo ( heterogeneidad genética)
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IDP CON DEFECTOS DE LA REGULACIÓN INMUNEAUTOINMUNIDAD
IPEXSOSPECHA CLÍNICA
Varón en el primer año de vida con diarrea persistente, diabetes tipo 1,hipotiroidismo, dermatitis.
Disminución o ausencia de células Treg ( CD4+CD25+)
Mutaciones en el gen FOXP3APECED
SOSPECHA CLÍNICACandidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo, insuficienciaadrenal, displasia ectodérmica
Defecto de la selección negativa en el timo
Mutaciones en el gen AIRE
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SOSPECHA CLÍNICA DE IDPEN EL SIGLO XXI
SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCIÓN POR MULTIPLES GÉRMENES
INFECCIÓN SEVERA POR UN SOLO GÉRMEN O UN GRUPO LIMITADO DE GÉRMENES
LINFOPROLIFERACIÓN AUTOINMUNIDAD
Proteinosis alveolar pulmonar (PAP)GM-CSFR αSUH atípico
Complemento Factor HEnfermedad inflamatoria intestinal
IL10R
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MOLECULAR
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASDIAGNÓSTICO EN EL SIGLO XXI
ConfirmaciónDiagnósticaNuevos test
Sospecha DiagnosticaNuevas IDP
Diagnostico definitivo. Diagnóstico pre-sintomáticoAsesoramiento genético. Diagnostico prenatal
CLINICO INMUNOLÓGICO
INVESTIGACIÓN
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GRUPOS Y SOCIEDADES DE PROFESIONALES DEDICADOS A LAS IDP
• ESID: European Society for ImmunodeficienciesSe inicia como grupo informal (EGID) en 1983Adquiere categoría de Sociedad (ESID) en 1993El programa “J” incorpora los países de Europa Oriental
• LASID: Latin-American Society for ImmunodeficienciesSe inicia como grupo informal (LAGID) en 1993Adquiere categoría de Sociedad (LASID) en 2009
• PIDJ: PID Japan network.Se inicia en 2001 con el propósito de expandirse a todo Asia
• ASID: African Society for Immunodeficiencies. 2008
• USIDNET: United States immunodeficiency network
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Grupos de profesionales en nuestro paísGrupo de inmunología de la SAP
LASID
Argentina es miembro fundador de LAGID (1993)Reuniones anuales de actualización e intercambio Producen 2 publicaciones del Registro Latino-Americano de IDPLASID (2009). Abierta a la incorporación de miembros de todos los países latino-AmericanosNueva modalidad de registro “online” con base de datos igual a ESID y USIDNET
LAGID-LASID
Se constituye en 1994Objetivos: Registro Nacional de IDPDifusión de conocimientos para diagnóstico temprano de IDPProducen 2 publicaciones del Registro NacionalReuniones mensuales abiertas
Grupo de Inmunologíade la SAP
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Fundaciones, Asociaciones, Sociedadesdedicadas a las IDP
• International Patient organization for Primary ImmunodeficienciesIPOPI
• Immune Deficiency Foundation (IDF)• Jeffrey Modell Foundation
• En Latino-América: Brasil, Chile, México, Colombia, Venezuela
• En nuestro país.• Asociación Civil de Ayuda al Paciente con Inmunodeficiencia
Primaria (AAPIDP)
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INCIDENCIA DE IDP REGISTRADAS EN LA ARGENTINA
1/10.000 o>1/10.000 a 1/20.0001/20.000 a 1/50.0001/50.000 o <
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J Clin Immunol. 2009 Jan;29(1):123-9.
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASTRATAMIENTO
PERSPECTIVA HISTÓRICA
• Gamaglobulina intramuscular (1950)
• TMO histoidéntico familiar (1968)
• Gamaglobulina endovenosa (1980)
• TMO haploidéntico ( 1982-1985)
• PEG-ADA (1987)
• Transplante no relacionado ( 1985-1990 )
• Terapia génica ( 1990-1993) ( 1999- actualidad )
• Interferon γ ( 1990 )
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IDP SIGLO XXI FUTURO
Diagnóstico de nuevas IDPAvances en terapia génica para evitar efectos adversos
Nuevas estrategias para el tratamiento de IDP:
Tratamientos dirigidos a corregir los defectos a nivel del DNA, basadoen el tipo de mutación en cada paciente.
Compuestos en investigación:Oligonucleotidos antisentido para mutaciones de “splicing”Compuestos capaces de corregir mutaciones sin sentido: PTC 124Drogas modificadoras de glicosilación
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MUCHAS GRACIAS
A LOS PACIENTES Y SUS FAMILIAS
A LOS COLEGAS Y PERSONAL DEL EQUIPO DE SALUD
A TODOS USTEDES POR SU PRESENCIA