Laurence L. Brunton  Randa Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

Goodman & Gilman Le basi farmacologiche della terapiaTredicesima edizione

La prima edizione di quest’opera apparve nel 1941. Era il frut-to della collaborazione tra due amici, Louis Goodman e Alfred Gilman, professori all’Università di Yale, i quali avevano scritto un testo con l’obiettivo, come dissero nella Prefazione, di: cor-relare la farmacologia con le scienze mediche che a essa si rap-portano; reinterpretare effetti e impieghi dei farmaci alla luce dei progressi compiuti nel campo della medicina e delle scienze biomediche di base; enfatizzare le applicazioni della farmacodi-namica alla terapia; e fornire un manuale utile tanto agli studenti di farmacologia quanto ai medici.

Oggi il Goodman & Gilman – Le basi farmacologiche della terapia è il più autorevole testo di Farmacologia a livello globale e quegli intenti continuano a guidare ogni nuova edizione, pur nell’e-voluzione della disciplina, che richiede aggiornamenti continui.

Un testo con molteplici autori tende a crescere in lunghez-za a ogni nuova edizione. Per cercare di mantenere l’opera in un unico volume, i curatori hanno rivisto integralmente la pre-cedente edizione eliminando ridondanze e sovrapposizioni tra i vari capitoli e chiedendo ai singoli autori di aggiornarli; hanno anche deciso di usare più figure per spiegare le vie di segnale e i meccanismi d’azione dei farmaci.

In questa tredicesima edizione sono stati introdotti cinque nuovi capitoli, che si caratterizzano, a livello di contenuti, per la grande attenzione riservata alle immunoterapie; la conoscenze del si-stema immunitario è infatti enormemente cresciuta nell’ultimo decennio e si sono scoperti diversi percorsi e meccanismi d’azione a cui associare le terapie immunitarie. Un’attenzione analoga è andata anche ai vaccini e al loro utilizzo terapeutico, per esempio come antitumorali, oltre che come presidio preven-tivo nelle malattie infettive. È stato inoltre ripensato l’approccio alla farmacologia dell’epatite acuta e cronica, in seguito alla rivoluzione portata dall’uso di agenti antivirali ad azione diretta, che hanno raggiunto una percentuale di successo notevole. E sono state aggiornate le sezioni relative alle patologie cardiache e polmonari, sia considerando le nuove classi di farmaci, sia gli aspetti fisiopatologici.

Emergono anche questioni globali che è importante eviden-ziare: la prescrizione eccessiva di antibiotici e il loro uso sconsi-derato nell’agricoltura e nell’allevamento favoriranno lo sviluppo di antimicrobico-resistenza; l’applicazione della tecnica di ma-nipolazione genetica con CRISPR/cas9 offrirà molto probabil-mente nuovi percorsi terapeutici.

Laurence L. Brunton è professore di Farmacologia e Medicina presso la University of California San Diego School of Medicine, a La Jolla, California.Randa Hilal-Dandan è docente di Farmacologia e Medicina presso la University of California San Diego School of Medicine, a La Jolla, California.Björn C. Knollmann è William Stokes Professor di Medicina e Farmacologia e direttore del Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, Division of Clinical Pharmacology, presso la Vanderbilt University School of Medicine, a Nashville, Tennessee.

Le risorse multimediali

online.universita.zanichelli.it/goodman-13edA questo indirizzo sono disponibili le risorse multime-diali di complemento al libro. Per accedere alle risorse

protette è necessario registrarsi su my.zanichelli.it inserendo la chiave di attivazione personale contenuta nel libro.

Laurence L. BruntonRanda Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

Goodman & GilmanLe basi farmacologiche della terapiaTredicesima edizione

Al pubblico 172,00 In caso di variazione Iva o cambiamento prezzo consultare il sito o il catalogo dell’editore

www.zanichelli.it

Goodm

an & G

ilman

Le basi farmacologiche della terapia

Laurence L. Brunton  Randa H

ilal-Dandan 

Björn C. Knollm

annGOODMAN"GILMAN*BASI FARMACOL 13ED

9 788808 8205630 1 2 3 4 5 6 7 8 (60J)

ISBN 978-88-08-82056-3

FARMACOLOGIA

Tredicesima

edizione

Laurence L. BruntonRanda Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

Goodman & GilmanLe basi farmacologichedella terapiaTredicesima edizione

Se vuoi accedere alle risorse online riservate1. Vai su my.zanichelli.it2. Clicca su Registrati.3. Scegli Studente.4. Segui i passaggi richiesti per la registrazione.5. Riceverai un’email: clicca sul link per completare

la registrazione.6. Cerca la tua chiave di attivazione stampata in

verticale sul bollino argentato in questa pagina.7. Inseriscila nella tua area personale su

my.zanichelli.it

Se sei già registrato, per accedere ai contenuti riservatidi altri volumi ti serve solo la relativa chiave di attivazione.

Laurence L. BruntonRanda Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

Goodman & GilmanLe basi farmacologichedella terapiaTredicesima edizione

FARMACOLOGIA

A cura di:Laurence L. Brunton, PhDProfessor of Pharmacology and MedicineSchool of Medicine, University of California, San DiegoLa Jolla, California

Con la collaborazione diRanda Hilal-Dandan, PhDLecturer in PharmacologySchool of Medicine, University of California, San DiegoLa Jolla, California

Björn C. Knollmann, MD, PhDWilliam Stokes Professor of Medicine and PharmacologyDirector, Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and TherapeuticsDivision of Clinical PharmacologyVanderbilt University School of MedicineNashville, Tennessee

© 978-88-08-82056-3

Indice

Autori VIIRevisori e traduttori XIIIPrefazione XVRingraziamenti XVI

Sezione IPrincipi generali

1. L’invenzione dei farmaci e l’industria farmaceutica 3Suzanne M. Rivera e Alfred Goodman Gilman

2. Farmacocinetica: le dinamiche di assorbimento,distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci 14Iain L.O. Buxton

3. Farmacodinamica: i meccanismi molecolari dell’attivitàdei farmaci 34Donald K. Blumenthal

4. Tossicità e intossicazione da farmaci 59Michelle A. Erickson e Trevor M. Penning

5. Trasportatori di membrana e risposta ai farmaci 70Kathleen M. Giacomini e Yuichi Sugiyama

6. Metabolismo dei farmaci 90Frank J. Gonzalez, Michael Coughtrie e Robert H. Tukey

7. Farmacogenetica 107Dan M. Rode

Sezione IINeurofarmacologia

8. Neurotrasmissione: sistema nervoso autonomo esistema nervoso motorio somatico 123Thomas C. Westfall, Heather Macarthur e David P. Westfall

9. Agonisti e antagonisti del recettore muscarinico 158Joan Heller Brown, Katharina Brandl e Jürgen Wess

10. Sostanze ad attività anticolinesterasica 172Palmer Taylor

11. Nicotina e farmaci che agiscono sulla giunzioneneuromuscolare e sui gangli autonomi 186Ryan E. Hibbs e Alexander C. Zambon

12. Agonisti e antagonisti adrenergici 200Thomas C. Westfall, Heather Macarthur e David P. Westfall

13. 5-Idrossitriptamina (serotonina) e dopamina 237David R. Sibley, Lisa A. Hazelwood e Susan G. Amara

14. Neurotrasmissione nel sistema nervoso centrale 256R. Benjamin Free, Janet Clark, Susan Amara e David R. Sibley

15. Terapia farmacologica della depressione e dei disturbid’ansia 279James M. O’Donnell, Robert R. Bies e Richard C. Shelton

16. Farmacoterapia delle psicosi e della mania 291Jonathan M. Meyer

17. Farmacoterapia delle epilessie 317Misty D. Smith, Cameron S. Metcalf e Karen S. Wilcox

18. Terapia delle malattie degenerative del sistemanervoso centrale 343Erik D. Roberson

19. Ipnotici e sedativi 356S. John Mihic, Jody Mayfield e R. Adron Harris

20. Oppioidi, analgesia e trattamento del dolore 373Tony Yaksh e Mark Wallace

21. Anestetici generali e gas terapeutici 409Hemal H. Patel, Matthew L. Pearn, Piyush M. Patel e David M. Roth

22. Anestetici locali 429William A. Catterall e Kenneth Mackie

23. Etanolo 446S. John Mihic, George F. Koob, Jody Mayfield e R. Adron Harris

24. Disturbi da abuso di sostanze e tossicodipendenza 459Charles P. O’Brien

Sezione IIIModulazione delle funzioni polmonari, renalie cardiovascolari25. Farmaci che agiscono sulla funzione renale 471

Edwin K. Jackson26. Renina e angiotensina 501

Randa Hilal-Dandan27. Terapia della cardiopatia ischemica 520

Thomas Eschenhagen28. Terapia dell’ipertensione 539

Thomas Eschenhagen29. Farmacoterapia dello scompenso cardiaco 560

Thomas Eschenhagen30. Farmaci antiaritmici 581

Bjorn C. Knollmann e Dan M. Roden31. Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare 609

Dustin R. Fraidenburg, Ankit A. Desai e Jason X.-J. Yuan32. Coagulazione del sangue, farmaci anticoagulanti,

fibrinolitici e antiaggreganti piastrinici 622Kerstin Hogg e Jeffrey I. Weitz

33. Terapia farmacologica delle dislipidemie 643Holly E. Gurgle e Donald K. Blumenthal

Sezione IVInfiammazione, immunomodulazione ed ematopoiesi34. Introduzione all’immunità e all’infiammazione 661

Nancy Fares-Frederickson e Michael David35. Immunosoppressori e tollerogeni 677

Alan M. Krensky, Jamil R. Azzi e David A. Hafler

© 978-88-08-82056-3© 978-88-08-82056-3

VI

INDICE

36. Immunoglobuline e vaccini 696Roberto Tinoco e James E. Crowe, Jr.

37. Autacoidi lipidici: eicosanoidi e fattore di attivazionepiastrinica 714Emer M. Smyth, Tilo Grosser e Garret A. FitzGerald

38. Antinfiammatori, antipiretici e analgesici;farmacoterapia della gotta 727Tilo Grosser, Emer M. Smyth e Garret A. FitzGerald

39. Istamina, bradichinina e loro antagonisti 754Randal A. Skidgel

40. Farmacologia polmonare 771Peter J. Barnes

41. Agenti ematopoietici: fattori di crescita, mineralie vitamine 795Kenneth Kaushansky e Thomas J. Kipps

Sezione VOrmoni e antagonisti ormonali42. Introduzione all’endocrinologia: l’asse ipotalamo-ipofisi 817

Mark E. Molitch e Bernard P. Schimmer43. Farmaci tiroidei e antitiroidei 834

Gregory A. Brent e Ronald J. Koenig44. Estrogeni, progestinici e sistema riproduttivo

femminile 851Ellis R. Levin, Wendy S. Vitek e Stephen R. Hammes

45. Androgeni e sistema riproduttivo maschile 883Peter J. Snyder

46. Ormone adrenocorticotropo, steroidi surrenalicie corteccia surrenalica 895Bernard P. Schimmer e John W. Funder

47. Pancreas endocrino e farmacoterapia del diabetemellito e dell’ipoglicemia 914Alvin C. Powers e David D’Alessio

48. Agenti che influenzano l’omeostasi minerale osseae il turnover osseo 941Thomas D. Nolin e Peter A. Friedman

Sezione VIFarmacologia gastrointestinale49. Terapia farmacologica dell’acidità gastrica, delle ulcere

peptiche e della malattia da reflusso gastroesofageo 965Keith A. Sharkey e Wallace K. MacNaughton

50. Motilità gastrointestinale e flusso di liquidi, emesie patologie biliari e pancreatiche 977Keith A. Sharkey e Wallace K. MacNaughton

51. Terapia farmacologica delle malattie infiammatorieintestinali 1003Wallace K. MacNaughton e Keith A. Sharkey

Sezione VIIChemioterapia delle malattie infettive52. Principi generali della terapia antimicrobica 1017

Tawanda Gumbo53. Chemioterapia della malaria 1030

Joseph M. Vinetz54. Chemioterapia delle infezioni protozoarie 1048

Dawn M. Wetzel e Margaret A. Phillips55. Chemioterapia delle elmintiasi 1062

Jennifer Keiser, James McCarthy e Peter Hotez

56. Sulfamidici, trimetoprim-sulfametoxazolo, chinolonie agenti per le infezioni delle vie urinarie 1072Conan MacDougall

57. Penicilline, cefalosporine e altri antibiotici β-lattamici 1084Conan MacDougall

58. Amminoglicosidi 1101Conan MacDougall

59. Inibitori della sintesi delle proteine e altri agentiantibatterici 1111Conan MacDougall

60. Chemioterapia della tubercolosi, delle malattieda Mycobacterium avium complex e della lebbra 1131Tawanda Gumbo

61. Farmaci antifungini 1152P. David Rogers e Damian J. Krysan

62. Farmaci antivirali (non-retrovirali) 1170Edward P. Acosta

63. Trattamento dell’epatite virale (HBV/HCV) 1184Jennifer J. Kiser e Charles W. Flexner

64. Agenti antiretrovirali e trattamento dell’infezioneda HIV 1203Charles W. Flexner

Sezione VIIIFarmacoterapia della malattia neoplastica65. Principi generali nella terapia farmacologica del cancro 1227

Anton Wellstein66. Farmaci citotossici 1233

Anton Wellstein, Giuseppe Giaccone, Michael B. Atkinsed Edward A. Sausville

67. Terapie mirate su vie di segnale: anticorpimonoclonali, inibitori di protein chinasi e diversepiccole molecole 1273Anton Wellstein, Giuseppe Giaccone, Michael B. Atkinsed Edward A. Sausville

68. Ormoni e agenti correlati nella terapia del tumore 1311Claudine Isaacs, Anton Wellstein e Anna T. Riegel

Sezione IXFarmacologia dei sistemi speciali69. Farmacologia oculare 1325

Jeffrey D. Henderer e Christopher J. Rapuano70. Farmacologia dermatologica 1346

Matthew J. Sewell, Craig N. Burkhart e Dean S. Morrell71. Tossicologia ambientale: agenti cancerogeni e metalli

pesanti 1375Michael C. Byrns e Trevor M. Penning

Appendice IPrincipi per la compilazione della ricetta medicae aderenza del paziente 1397Iain L.O. Buxton

Appendice IIPianificazione e ottimizzazione del regime posologico:dati farmacocinetici 1404Kenneth E. Thummel, Danny D. Shen e Nina Isoherranen

Indice analitico 1455

© 978-88-08-82056-3

Autori

Edward P. Acosta, PharmDProfessor and Director, Division of Clinical PharmacologyUniversity of Alabama at Birmingham School of MedicineBirmingham, Alabama

Susan G. Amara, PhDScientific DirectorNational Institute of Mental HealthNational Institutes of HealthBethesda, Maryland

Michael B. Atkins, MDProfessor of Oncology and MedicineGeorgetown University, School of MedicineWashington DC

Jamil Azzi, MD, FASTAssistant Professor of MedicineTransplantation Research CenterHarvard Medical SchoolBoston, Massachusetts

Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP, FMedSci, FRSProfessor and Head of Respiratory MedicineNational Heart & Lung InstituteImperial College, London

Robert R. Bies, PharmD, PhDAssociate ProfessorSchool of Pharmacy and Pharmaceutical SciencesUniversity at BuffaloThe State University of New YorkBuffalo, New York

Donald K. Blumenthal, PhDAssociate Professor of Pharmacology & ToxicologyCollege of PharmacyUniversity of UtahSalt Lake City, Utah

Katharina Brandl, PhDAssistant Professor of PharmacyUniversity of California San DiegoSkaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical SciencesLa Jolla, California

Gregory A. Brent, MDProfessor of Medicine and PhysiologyGeffen School of MedicineUniversity of CaliforniaLos Angeles, California

Joan Heller Brown, PhDProfessor and Chair of PharmacologyUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Craig N. Burkhart, MDAssociate Professor of Dermatology, School of MedicineUniversity of North CarolinaChapel Hill, North Carolina

Iain L. O. Buxton, PharmDFoundation Professor and ChairDepartment of PharmacologyUniversity of Nevada, Reno School of MedicineReno, Nevada

Michael C. Byrns, PhDAssociate Professor of Environmental HealthIllinois State UniversityNormal, Illinois

William A. Catterall, PhDProfessor and Chair of PharmacologyUniversity of Washington School of MedicineSeattle, Washington

Janet A. Clark, PhDDirector, Office of Fellowship TrainingIntramural Research ProgramNational Institute of Mental HealthNational Institutes of HealthBethesda, Maryland

Michael W. H. Coughtrie, PhDProfessor and DeanFaculty of Pharmaceutical SciencesUniversity of British ColumbiaVancouver, Canada

James E. Crowe, Jr.Professor of Pediatrics, Pathology, Microbiology andImmunologyDirector, Vanderbilt Vaccine CenterVanderbilt University Medical CenterNashville, Tennessee

David D’Alessio, MDProfessor, Department of MedicineDirector, Division of EndocrinologyDuke University Medical CenterDurham, North Carolina

Michael David, PharmD, PhDProfessor of Biology and Moores Cancer CenterUniversity of California, San DiegoLa Jolla, California

Ankit A. Desai, MDAssistant Professor of MedicineUniversity of ArizonaTucson, Arizona

© 978-88-08-82056-3© 978-88-08-82056-3

VIII

AUTORI

Michelle Erickson, PhDResearch Assistant Professor of Gerontology and GeriatricMedicine, School of MedicineUniversity of WashingtonSeattle, Washington

Thomas Eschenhagen, MDProfessor of Pharmacology and ToxicologyChair of PharmacologyUniversity Medical Center Hamburg EppendorfHamburg, Germany

Nancy Fares-Frederickson, PhDDivision of Biology and Moores Cancer CenterUniversity of California, San DiegoLa Jolla, California

Garret A. FitzGerald, MDProfessor of Medicine, Pharmacology and TranslationalMedicine and Therapeutics;Chair of PharmacologyUniversity of Pennsylvania School of MedicinePhiladelphia, Pennsylvania

Charles W. Flexner, MDProfessor of Medicine, Pharmacology and MolecularSciences, and International HealthThe Johns Hopkins University School of Medicine andBloomberg School of Public HealthBaltimore, Maryland

Dustin R. Fraidenburg, MDAssistant Professor of MedicineUniversity of Illinois at ChicagoChicago, Illinois

R. Benjamin Free, PhDStaff Scientist, Molecular Neuropharmacology SectionNational Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Institutes of HealthBethesda, Maryland

Peter A. Friedman, PhDProfessor of Pharmacology and Chemical Biology, andof Structural BiologyUniversity of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh, Pennsylvania

John W. Funder, AC, MD, BS, PhD, FRACPProfessor of Medicine, Prince Henry’s InstituteMonash Medical CentreClayton, Victoria, Australia

Giuseppe Giaccone, MD, PhDProfessor of Medical Oncology and PharmacologyGeorgetown UniversityWashington DC

Kathleen M. Giacomini, PhDProfessor of Bioengineering and Therapeutic Sciences,School of PharmacyUniversity of CaliforniaSan Francisco, California

Alfred G. Gilman, MD, PhD (deceased)Professor (Emeritus) of PharmacologyUniversity of Texas Southwestern Medical SchoolDallas, Texas

Frank J. Gonzalez, PhDChief, Laboratory of MetabolismCenter for Cancer Research, National Cancer InstituteBethesda, Maryland

Tilo Grosser, MDResearch Associate Professor of PharmacologyInstitute for Translational Medicine and TherapeuticsUniversity of PennsylvaniaPhiladelphia, Pennsylvania

Tawanda Gumbo, MDDirector, Center for Infectious Diseases Research andExperimental TherapeuticsBaylor Research InstituteBaylor University Medical CenterDallas, Texas

Holly Gurgle, PharmD, BCACP, CDEAssistant Professor (Clinical) of PharmacotherapyCollege of PharmacyUniversity of UtahSalt Lake City, Utah

David A. Hafler, MDWilliam S. and Lois Stiles Edgerly Professor of Neurologyand ImmunobiologyChairman, Department of NeurologyYale School of MedicineNew Haven, Connecticut

Stephen R. Hammes, MD, PhDProfessor of Medicine, Chief of Endocrinology and MetabolismSchool of Medicine and DentistryUniversity of RochesterRochester, New York

R. Adron Harris, PhDProfessor of Neuroscience and PharmacologyWaggoner Center for Alcohol and Addiction ResearchUniversity of TexasAustin, Texas

Lisa A. Hazelwood, PhDPrincipal Research Scientist, Liver Disease and Fibrosis, AbbVieNorth Chicago, Illinois

Jeffrey D. Henderer, MDProfessor of OphthalmologyDr. Edward Hagop Bedrossian Chair of OphthalmologyLewis Katz School of Medicine at Temple UniversityPhiladelphia, Pennsylvania

Ryan E. Hibbs, PhDAssistant Professor of NeuroscienceUniversity of Texas Southwestern Medical SchoolDallas, Texas

Randa Hilal-Dandan, PhDLecturer in PharmacologyUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Peter J. Hotez, MD, PhDProfessor of Pediatrics and Molecular Virology & MicrobiologyTexas Children’s Hospital Endowed Chair in Tropical PediatricsDean, National School of Tropical MedicineBaylor College of MedicineHouston, Texas

Claudine Isaacs, MD, FRCPCProfessor of Medicine and OncologyGeorgetown University, School of MedicineWashington DC

Nina Isoherranen, PhDProfessor of Pharmaceutics, School of PharmacyUniversity of WashingtonSeattle, Washington

© 978-88-08-82056-3

IX

AUTORIEdwin K. Jackson, PhDProfessor of Pharmacology and Chemical BiologyUniversity of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh, Pennsylvania

Kenneth Kaushansky, MDDean, School of Medicine and Senior Vice President of HealthSciencesSUNY Stony BrookNew York, New York

Jennifer Keiser, PhDProfessor of Neglected Tropical DiseasesSwiss Tropical and Public Health InstituteBasel, Switzerland

Thomas J. Kipps, MD, PhDProfessor of Medicine, Moores Cancer CenterUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Jennifer J. Kiser, PharmDAssociate Professor, Pharmaceutical SciencesUniversity of ColoradoDenver, Colorado

Ronald J. Koenig, MD, PhDProfessor of Metabolism, Endocrinology and DiabetesDepartment of Internal MedicineUniversity of Michigan Health SystemAnn Arbor, Michigan

George F. Koob, PhDDirector, National Institute on Alcohol Abuse and AlcoholismNational Institutes of HealthRockville, Maryland

Alan M. Krensky, MDVice DeanProfessor of Pediatrics and Microbiology & ImmunologyFeinberg School of MedicineNorthwestern UniversityChicago, Illinois

Ellis R. Levin, MDProfessor of Medicine; Chief of EndocrinologyDiabetes and MetabolismUniversity of California, Irvine, and Long BeachVA Medical CenterLong Beach, California

Heather Macarthur, PhDAssociate Professor of Pharmacology and PhysiologySaint Louis University School of MedicineSt. Louis, Missouri

Conan MacDougall, PharmD, MASProfessor of Clinical PharmacySchool of PharmacyUniversity of CaliforniaSan Francisco, California

Wallace K. MacNaughton, PhDProfessor and Head of Physiology and PharmacologyCumming School of Medicine,University of CalgaryCalgary, Alberta, Canada

Kenneth P. Mackie, MDProfessor of Psychological and Brain SciencesIndiana UniversityBloomington, Indiana

Jody Mayfield, PhDScience Writer and EditorWaggoner Center for Alcohol and Addiction ResearchUniversity of TexasAustin, Texas

James McCarthy, MDSenior Scientist QIMR Berghofer Intitute of Medical ResearchDepartment of Infectious Diseases, Royal Brisbaneand Womens HospitalBrisbane, Queensland, Australia

James O. McNamara, MDProfessor and Chair of NeurobiologyDirector of Center for Translational NeuroscienceDuke University Medical CenterDurham, North Carolina

Cameron S. Metcalf, PhDResearch Assistant ProfessorAssociate Director, Anticonvulsant Drug Development ProgramDepartment of Pharmacology & ToxicologyCollege of PharmacyUniversity of UtahSalt Lake City, Utah

Jonathan M. Meyer, MDPsychopharmacology ConsultantCalifornia Department of State HospitalsAssistant Clinical Professor of PsychiatryUniversity of CaliforniaSan Diego, California

S. John Mihic, PhDProfessor of NeuroscienceWaggoner Center for Alcohol & Addiction ResearchUniversity of TexasAustin, Texas

Mark E. Molitch, MDMartha Leland Sherwin Professor of EndocrinologyNorthwestern UniversityChicago, Illinois

Dean S. Morrell, MDProfessor of DermatologyUniversity of North CarolinaChapel Hill, North Carolina

Thomas D. Nolin, PharmD, PhDAssociate Professor of Pharmacy and Therapeutics, and ofMedicineUniversity of Pittsburgh School of Pharmacy and School ofMedicinePittsburgh, Pennsylvania

Charles P. O’Brien, MD, PhDProfessor of Psychiatry, School of MedicineUniversity of PennsylvaniaPhiladelphia, Pennsylvania

James O’Donnell, PhDDean and ProfessorSchool of Pharmacy & Pharmaceutical SciencesUniversity at BuffaloThe State University of New YorkBuffalo, New York

Hemal H. Patel, PhDProfessor of AnesthesiologyUniversity of California, San DiegoVA-San Diego Healthcare SystemSan Diego, California

© 978-88-08-82056-3© 978-88-08-82056-3

X

AUTORI

Piyush M. Patel, MD, FRCPCProfessor of AnesthesiologyUniversity of California, San DiegoVA-San Diego Healthcare SystemSan Diego, California

Matthew L. Pearn, MDAssociate Professor of AnesthesiologyUniversity of California, San DiegoVA-San Diego Healthcare SystemSan Diego, California

Trevor M. Penning, PhDProfessor of Systems Pharmacology & TranslationalTherapeuticsDirector, Center of Excellence in Environmental ToxicologySchool of MedicineUniversity of PennsylvaniaPhiladelphia, Pennsylvania

Margaret A. Phillips, PhDProfessor of PharmacologyUniversity of Texas Southwestern Medical SchoolDallas, Texas

Alvin C. Powers, MDProfessor of Medicine, Molecular Physiology and BiophysicsDirector, Vanderbilt Diabetes CenterChief, Division of Diabetes, Endocrinology, and MetabolismVanderbilt University School of MedicineNashville, Tennessee

Christopher J. Rapuano, MDDirector, Cornea Service and Refractive SurgeryWills Eye HospitalPhiladelphia, Pennsylvania

Anna T. Riegel, PhDProfessor of Oncology and PharmacologyGeorgetown University, School of MedicineWashington DC

Suzanne M. Rivera, PhD, MSWAssistant Professor of BioethicsCase Western Reserve UniversityCleveland, Ohio

Erik D. Roberson, MD, PhDAssociate Professor of Neurology and NeurobiologyCo-Director, Center for Neurodegeneration andExperimental TherapeuticsUniversity of Alabama at BirminghamBirmingham, Alabama

Dan M. Roden, MDProfessor of Medicine, Pharmacology, and BiomedicalInformaticsSenior Vice President for Personalized MedicineVanderbilt University Medical CenterNashville, Tennessee

P. David Rogers, PharmD, PhD, FCCPFirst Tennessee Endowed Chair of Excellence in ClinicalPharmacyVice-Chair for ResearchDirector, Clinical and Experimental TherapeuticsCo-Director, Center for Pediatric Pharmacokinetics andTherapeuticsProfessor of Clinical Pharmacy and PediatricsUniversity of Tennessee College of PharmacyMemphis, Tennessee

David M. Roth, MD, PhDProfessor of AnesthesiologyUniversity of California, San DiegoVA-San Diego Healthcare SystemSan Diego, California

Edward A. Sausville, MD, PhDProfessor of Medicine; Adjunct Professor, Pharmacology &Experimental TherapeuticsUniversity of Maryland School of MedicineBaltimore, Maryland

Matthew J. Sewell, MDPediatric Dermatology FellowDepartment of DermatologyUniversity of North CarolinaChapel Hill, North Carolina

Bernard P. Schimmer, PhDProfessor (Emeritus) of Pharmacology and ToxicologyUniversity of TorontoOntario, Canada

Keith A. Sharkey, PhD, CAGF, FCAHSProfessor of Physiology and PharmacologyCumming School of MedicineUniversity of CalgaryCalgary, Alberta, Canada

Richard C. Shelton, MDProfessor, Department of Psychiatry and BehavioralNeurobiologyThe University of Alabama at BirminghamBirmingham, Alabama

Danny Shen, PhDProfessor of Pharmaceutics, School of PharmacyUniversity of WashingtonSeattle, Washington

David R. Sibley, PhDSenior Investigator, Molecular Neuropharmacology SectionNational Institute of Neurological Disorders & StrokeNational Institutes of HealthBethesda, Maryland

Randal A. Skidgel, PhDProfessor of PharmacologyCollege of Medicine, University of Illinois-ChicagoChicago, Illinois

Misty D. Smith, PhDResearch Assistant Professor, Department of Pharmacology& Toxicology;Research Assistant Professor, School of DentistryCo-Investigator, Anticonvulsant Drug Development ProgramUniversity of UtahSalt Lake City, Utah

Emer M. Smyth, PhDDirector, Cancer Research AlliancesAssistant Dean for Cancer ResearchAssistant Professor, Pathology and Cell BiologyHerbert Irving Comprehensive Cancer CenterColumbia University Medical CenterNew York, New York

Peter J. Snyder, MDProfessor of MedicineUniversity of PennsylvaniaPhiladelphia, Pennsylvania

© 978-88-08-82056-3

XI

AUTORIYuichi Sugiyama, PhDHead of Sugiyama LaboratoryRIKEN Innovation CenterRIKEN YokohamaYokohama, Japan

Palmer Taylor, PhDSandra & Monroe Trout Professor of Pharmacology,School of MedicineDean Emeritus, Skaggs School of Pharmacy andPharmaceutical SciencesUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Kenneth E. Thummel, PhDProfessor and Chair, Department of PharmaceuticsUniversity of WashingtonSeattle, Washington

Roberto Tinoco, PhDResearch Assistant ProfessorInfectious and Inflammatory Diseases CenterSanford Burnham Prebys Medical Discovery InstituteLa Jolla, California

Robert H. Tukey, PhDProfessor of Pharmacology and Chemistry/BiochemistryUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Joseph M. Vinetz, MDProfessor of Medicine, Division of Infectious DiseasesUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Wendy Vitek, MDAssistant Professor of Obstetrics and GynecologyUniversity of Rochester School of Medicine and DentistryRochester, New York

Mark S. Wallace, MDProfessor of Clinical AnesthesiologyUniversity of CaliforniaSan Diego, California

Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACPProfessor of MedicineBiochemistry and Biomedical Sciences McMaster UniversityExecutive Director, Thrombosis & AtherosclerosisResearch InstituteHamilton, Ontario, Canada

Anton Wellstein, MD, PhDProfessor of Oncology and PharmacologyGeorgetown University, School of MedicineWashington DC

Jürgen Wess, PhDChief, Molecular Signaling SectionLab. of Bioorganic ChemistryNational Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseasesBethesda, Maryland

David P. Westfall, PhDProfessor (Emeritus) of PharmacologyUniversity of Nevada School of MedicineReno, Nevada

Thomas C. Westfall, PhDProfessor and Chair Emeritus, Department of Pharmacologyand PhysiologySaint Louis University  School of MedicineSt. Louis, Missouri

Dawn M. Wetzel, MD, PhDAssistant Professor of Pediatrics (Division of InfectiousDiseases)and PharmacologyUniversity of Texas Southwestern Medical CenterDallas, Texas

Karen S. Wilcox, PhDProfessor and Chair, Department of PharmacologyDirector, Anticonvulsant Drug Development ProgramUniversity of UtahSalt Lake City, Utah

Kerstin de Wit, MDDepartment of MedicineDivisions of Emergency and HaematologyMcMaster University, Canada;Thrombosis and Emergency PhysicianHamilton Health SciencesHamilton, Ontario, Canada

Tony L. Yaksh, PhDProfessor of Anesthesiology and PharmacologyUniversity of California, San DiegoLa Jolla, California

Jason X.-J. Yuan, MD, PhDProfessor of Medicine and Physiology;Chief, Division of Translational and Regenerative MedicineUniversity of ArizonaTucson, Arizona

Alexander C. Zambon, PhDAssistant Professor of Biopharmaceutical SciencesKeck Graduate InstituteClaremont, California

© 978-88-08-82056-3

Revisori e traduttori

Revisori

Prof. Fabio CelottiDipartimento di Scienze Farmacologiche e BiomolecolariUniversità degli Studi di MilanoSezione V – Ormoni e antagonisti ormonali

Prof. Pietro GiustiDipartimento di Scienze del FarmacoUniversità degli Studi di PadovaSezione VII – Chemioterapia delle malattie infettiveSezione VIII – Farmacoterapia della malattia neoplasticaSezione IX – Farmacologia dei sistemi speciali

Prof. Stefano GovoniDipartimento di Scienze del FarmacoUniversità degli Studi di PaviaSezione II – Neurofarmacologia

Prof. Angelo SalaDipartimento di Scienze Farmacologiche e BiomolecolariUniversità degli Studi di MilanoSezione I – Principi generaliSezione IV – Infiammazione, immunomodulazioneed ematopoiesi

Prof. Vittorio LocatelliDipartimento di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Milano – BicoccaSezione III – Modulazione delle funzioni polmonari, renalie cardiovascolariSezione VI – Farmacologia gastrointestinale

TraduttoriProf.ssa Chiara BolegoCapitolo 67

Dott.ssa Carlotta BoscaroCapitolo 52

Dott.ssa Valentina CaputiCapitolo 59

Prof.ssa Maria CarraraCapitolo 71

Dott.ssa Daniela CatanzaroCapitolo 56

Prof. Fabio CelottiSezione V

Prof. Andrea CignarellaCapitoli 59, 63

Dott.ssa Alessandra ColciagoSezione V

Prof.ssa Rocchina ColucciCapitolo 65

Prof.ssa Patrizia DebettoCapitolo 65

Prof.ssa Sara De MartinCapitolo 66

Dott.ssa Paola FidenteSezione III

Dott.ssa Alessia ForgiariniCapitolo 62

Prof.ssa Guglielmina FroldiCapitolo 60

Dott.ssa Daniela GabbiaCapitolo 54

Dott.ssa Margherita GimelliSezione VI

Prof.ssa Maria Cecilia GironCapitoli 53, 59, 70

Prof.ssa Cristina LanniSezione II; Appendici

Dott.ssa Ilaria MarsilioCapitolo 70

Dott.ssa Cristina MarelliSezione II

Prof.ssa Monica MontopoliCapitolo 66

Prof. Luigi QuintieriCapitolo 58

Prof. Angelo SalaSezioni I e IV

Dott.ssa Elisa TramentozziCapitoli 61, 64

Dott.ssa Annalisa TrentiCapitoli 57, 68

Prof.ssa Lucia TrevisiCapitoli 57, 69

Prof.ssa Morena ZussoCapitolo 55

© 978-88-08-82056-3

Prefazione

La prima edizione di quest’opera apparve nel 1941 ed era il fruttodella collaborazione tra due amici nonché professori all’Universitàdi Yale, Louis Goodman e Alfred Gilman. Il loro intento, espressonella prefazione a quell’edizione, era di correlare la farmacologiacon le scienze mediche che ad essa si rapportano, reinterpretareeffetti e impieghi dei farmaci alla luce dei progressi compiuti nelcampo della medicina e delle scienze biomediche di base, enfatiz-zare le applicazioni della farmacodinamica alla terapia e creare unmanuale utile tanto agli studenti di farmacologia quanto ai medici.Questi precetti continuano a guidare l’edizione attuale.

Nonostante il prezzo elevato, la prima edizione ebbe un discretosuccesso e presto fu indicata come “la bibbia della farmacologia”.Il volume era espressione della profonda amicizia tra i due autori,tanto che quando nel 1941 nacque il figlio di Gilman, gli fu dato ilnome di Alfred Goodman Gilman. A causa della Seconda GuerraMondiale e del trasferimento di entrambi gli autori ‒ Goodmanall’Università dello Utah e Gilman alla Columbia ‒ la seconda edi-zione fu data alle stampe soltanto nel 1955. In quegli anni la ricer-ca di base e lo studio di farmaci vivevano un accelerato sviluppo eciò convinse gli autori a diventare curatori dell’opera e ad affidarei singoli capitoli a esperti di loro fiducia, modello tuttora seguito.

Alfred G. Gilman, il figlio, è stato co-curatore della 5a edizio-ne (1975), curatore delle edizioni 6a (1980), 7a (1985) e 8a (1990)e consulente per le edizioni 9a e 10a, curate da Lee Limbird e JoelHardman. Dopo aver saltato l’11a edizione, ha accettato di essereco-autore del capitolo introduttivo della 12a edizione. Il suo ultimocontributo a G&G, una revisione di quel capitolo, è il primo capi-tolo di questa edizione, che dedichiamo alla sua memoria.

Un testo con molteplici autori si sviluppa per accrescimentocontinuo: ciò rappresenta una sfida per i suoi curatori, ma re-gala al lettore una serie memorabile di “perle di scienza”, lungain questo caso più di 75 anni. Pertanto, alcune parti delle prece-denti edizioni sono state mantenute e alla fine di ogni capitolovengono ringraziati i precedenti e più recenti autori. Un testo diquesto tipo tende a crescere in lunghezza a ogni nuova edizio-ne. Per cercare di mantenere l’opera in un unico volume, Randa

Hilal-Dandan ed io abbiamo preparato una versione ridotta diciascun capitolo chiedendo ai singoli autori di prendere dall’edi-zione precedente il materiale ancora necessario e di aggiungernedi nuovo. Abbiamo anche deciso di eliminare le parti scritte inun corpo minore e di usare più figure per spiegare le vie di se-gnale e i meccanismi d’azione dei farmaci. Per non favorire unacasa farmaceutica piuttosto che un’altra, abbiamo evitato di usarenomi commerciali, se non nel caso delle associazioni di farmacio per distinguere formulazioni diverse dello stesso farmaco conproprietà farmacocinetiche o farmacodinamiche specifiche. Percompensare i tagli operati, sono stati introdotti cinque nuovi ca-pitoli dedicati ai progressi nella manipolazione del sistema im-munitario a scopo terapeutico, nel trattamento delle epatiti viralie nella farmacoterapia della malattia cardiovascolare e dell’iper-tensione arteriosa polmonare.

Lavorando a questa nuova edizione si sono evidenziate alcunequestioni globali: la prescrizione eccessiva di antibiotici e il lorouso sconsiderato nell’agricoltura e nell’allevamento favoriranno losviluppo di antimicrobico-resistenza; l’applicazione della tecnicadi manipolazione genetica con CRISPR/cas9 offrirà molto pro-babilmente nuovi percorsi terapeutici; il riscaldamento globale el’aumento della popolazione mondiale richiederanno scienziati epersonale medico per promuovere politiche correttive e preventivebasate sui dati e non sull’ideologia.

Molte persone hanno dato un inestimabile contributo alla pre-parazione di questa edizione. Il mio ringraziamento va a RandaHilal-Dandan e Bjorn Knollmann per il loro lavoro editoriale; aHarriet Lebowitz di McGraw-Hill, che ha sorvegliato sul nostrolavoro dettando stile e tempi; a Vastavikta Sharma di Cenveo Pu-blishers Services, che ha supervisionato l’opera di impaginazione;a Nelda Murri, la nostra consulente per la farmacologia clinica;a James Shanahan, direttore editoriale di McGraw-Hill, per averappoggiato il nostro progetto; e a tutti i lettori che hanno scrittoper esprimere critiche od offrire suggerimenti.

Laurence L. Brunton

XVII

In memoria di

Alfred Goodman Gilman(1941-2015)

Mentore, insegnante, ricercatore, premio Nobel, narratore,gentiluomo e curatore di lunga data di questo volume

Capitolo 1 L’invenzione dei farmaci e l’industria farmaceutica / 3Capitolo 2 Farmacocinetica: le dinamiche di assorbimento, distribuzione,

metabolismo ed eliminazione dei farmaci / 14Capitolo 3 Farmacodinamica: i meccanismi molecolari dell’attività dei farmaci / 34Capitolo 4 Tossicità e intossicazione da farmaci / 59Capitolo 5 Trasportatori di membrana e risposta ai farmaci / 70Capitolo 6 Metabolismo dei farmaci / 90Capitolo 7 Farmacogenetica / 107

Principi generali

ISezione

© 978-88-08-82056-3

1Capitolo L’invenzione dei farmacie l’industria farmaceutica*Suzanne M. Rivera e Alfred Goodman Gilman**DALLE ESPERIENZE CON LE PIANTEALLA CHIMICA MODERNA

ORIGINI DEI FARMACI¡ Le piccole molecole sono la tradizione¡ Dagli hits ai leads¡ Le molecole di grandi dimensioni sono sempre più importanti

BERSAGLI DELL’AZIONE DEI FARMACI¡ Il bersaglio è drugable?¡ Il bersaglio è stato validato?¡ L’invenzione di un determinato farmaco è economicamente

sostenibile?

ULTERIORE RICERCA PRECLINICA

SPERIMENTAZIONE CLINICA¡ Ruolo della FDA¡ Conduzione delle sperimentazioni cliniche¡ Determinare “sicurezza” ed “efficacia”

MEDICINA PERSONALIZZATA

CONSIDERAZIONI DI POLITICA PUBBLICAE CRITICHE ALL’INDUSTRIA FARMACEUTICA¡ Chi paga?¡ Proprietà intellettuale e brevetti¡ Attività di promozione dei farmaci¡ Preoccupazioni di ingiustizia globale¡ Responsabilità relativa al prodotto¡ Farmaci “me-too” rispetto alla vera innovazione: il ritmo

dello sviluppo di un nuovo farmaco

La prima edizione del Goodman & Gilman, pubblicata nel 1941, èservita a organizzare il campo della farmacologia, fornendole va-lidità intellettuale e identità accademica. Quell’edizione iniziavacon: “Il soggetto della farmacologia è ampio e coinvolge la cono-scenza delle fonti, le proprietà chimiche e fisiche, la composizio-ne, le attività fisiologiche, l’assorbimento, il metabolismo e l’eli-minazione, e gli utilizzi terapeutici dei farmaci. Un farmaco puòessere grossolanamente definito come qualsiasi agente chimicoche influenzi il contenuto cellulare, e poche sostanze sfuggono atale definizione”. Questa sezione dei “Principi generali” forniscei supporti di tali definizioni esplorando il processo di “invenzio-ne” di un farmaco, il suo sviluppo e la sua regolamentazione, cuifanno seguito le proprietà di base delle interazioni tra il farmacoe i sistemi biologici: farmacodinamica, farmacocinetica (inclusi iltrasporto dei farmaci e il metabolismo) e farmacogenomica, conuna breve escursione nella tossicità dei farmaci e nelle intossica-zioni. Le sezioni successive si occupano dell’uso di farmaci comeagenti terapeutici nei soggetti umani.

L’utilizzo del termine invenzione per descrivere il processo at-traverso il quale un nuovo farmaco viene identificato e introdottonella pratica terapeutica, invece del termine più convenzionale discoperta, è intenzionale.

Oggi, i farmaci vengono raramente scoperti da un loro “na-scondiglio” dove attendono di essere trovati. Il termine invenzioneenfatizza il processo con il quale i farmaci vengono definiti e messia punto sulla base di sperimentazioni e di un lavoro di ottimizza-zione delle loro numerose proprietà indipendenti: lo spazio per laserendipity è estremamente limitato.

Dalle esperienze con le piantealla chimica moderna

L’interesse, e spesso l’entusiasmo, dell’uomo per sostanze chimicheche alterino le funzioni biologiche è antico e costituisce il risultatodi una lunga esperienza con le piante e una altrettanto lunga di-pendenza da esse. Poiché la maggior parte delle piante cresce indipendenza delle radici, molte per difendersi hanno sviluppato lacapacità di produrre composti tossici, che gli animali hanno im-parato a evitare e gli uomini a utilizzare. Molti esempi di questotipo sono stati descritti nelle precedenti edizioni del volume: è ilcaso dell’apprezzamento del caffè (caffeina) da parte del priore diun convento arabo che aveva notato il comportamento delle capreche saltellavano e facevano le capriole per tutta la notte dopo averemangiato le bacche della pianta, dell’uso dei funghi o della mortalebelladonna da parte di “avvelenatori di professione” o per dilatarela pupilla, dell’erba cinese ma huang (contenente efedrina) qualestimolante della circolazione sanguigna, del curaro utilizzato dagliIndiani del Sud America per paralizzare e uccidere animali cacciati ascopo alimentare, del lattice del papavero (oppio) contenente mor-fina (dal greco Morpheus, dio del sonno) usata per ottenere sollievodal dolore e per controllare la dissenteria. La morfina, ovviamente,dà luogo a ben noti fenomeni di dipendenza, come altri prodottinaturali a uso ricreazionale quali la nicotina, la cocaina e l’alcol.

Mentre molti organismi terrestri e marini rimangono una vali-da sorgente di composti di origine naturale dotati di varie attivitàfarmacologiche, negli ultimi 150 anni la messa a punto dei farmaciè divenuta sempre più dipendente dalla chimica organica sintetica,parallelamente al suo sviluppo con l’industria dei coloranti. I colo-ranti sono composti colorati con affinità per i tessuti biologici. Lostudio di queste interazioni stimolò Paul Ehrlich a postulare l’esi-stenza di recettori nei tessuti in grado di interagire con i colorantie di “fissarli”. Allo stesso modo, Ehrlich pensò che dei recettorispecifici nei microrganismi e nei parassiti potessero reagire specifi-camente con taluni coloranti e che tale specificità fosse in grado di

* Traduzione a cura di Angelo Sala.**Alfred Goodman Gilman, deceduto il 23 dicembre 2015, collaborava con ilBoard of Directors of Regeneron Pharmaceuticals, riconoscendo potenzialiconflitti di interessi.

© 978-88-08-82056-3

SEZIONEI

PRINCIPIGEN

ERALI

© 978-88-08-82056-3

4 estratti di piante o di composti chimici somministrati ad animalio ingeriti dall’uomo, oggi l’approccio si basa sulla valutazione dicentinaia di migliaia o addirittura milioni di composti chimici,presenti in specifiche raccolte di composti, per la loro proprietà diinteragire con uno specifico bersaglio molecolare o di indurre unaspecifica risposta biologica. Idealmente, le molecole bersaglio sonodi origine umana, ottenute per trascrizione e traduzione di geniumani clonati. Di conseguenza, i potenziali farmaci identificatinell’ambito dello screening (definiti hits) sono quindi in grado diinteragire con la proteina umana di interesse e non con la corri-spondente proteina (ortologa) ottenuta da un topo o da altre specie.

Tra le variabili considerate nello screening vi sono la drugabilitydel bersaglio e quanto sia stato accurato e specifico il test in termi-ni di concentrazioni utilizzate. Il termine comune di drugability siriferisce alla facilità con la quale la funzione di un bersaglio possaessere alterata nella maniera desiderata da una piccola molecolaorganica. Se la proteina bersaglio possiede un ben definito sito dilegame per una piccola molecola (per es., un sito catalitico o alloste-rico), le possibilità che si possano ottenere degli hits sono eccellenti.Se l’obiettivo è invece quello di utilizzare una piccola molecola permimare o interferire con l’interazione tra due proteine, il rischiodi insuccesso è molto più elevato.

Dagli hits ai leadsSolo raramente uno degli hits ottenuti dall’HTS diventa un farma-co che arriva poi a essere commercializzato. Gli hits iniziali spessoposseggono una scarsa affinità per il bersaglio, e mancano dellaspecificità desiderata nonché delle proprietà farmacologiche chedeve possedere un farmaco di successo. È compito di abili chimi-ci farmaceutici sintetizzare dei derivati degli hits, identificando lerelazioni tra la struttura chimica e l’attività biologica e ottimiz-zando parametri come l’affinità per il bersaglio, l’attività agoni-sta/antagonista, la permeabilità attraverso le membrane cellulari,l’assorbimento e la distribuzione, il metabolismo del farmaco edeventuali effetti indesiderati.

Mentre questo approccio, nel passato, era diretto sostanzialmen-te dall’istinto e da una successione di tentativi, il moderno sviluppodi un farmaco frequentemente trae vantaggio dalla determinazionein alta risoluzione della struttura della proteina bersaglio con legatoil potenziale farmaco. La cristallografia a raggi X offre le più det-tagliate informazioni strutturali se la proteina bersaglio si presta aessere cristallizzata con il potenziale farmaco ad essa legato. Utiliz-zando tecniche di disegno molecolare e di chimica computaziona-le, la struttura fornisce al chimico informazioni sulle sostituzionipotenzialmente in grado di migliorare le interazioni tra il farmacoe il bersaglio, e quindi di migliorare l’affinità per il bersaglio stesso(e, possibilmente, ottimizzare contemporaneamente la selettività delfarmaco). La risonanza magnetica (RM) rappresenta un’altra validatecnica in grado di fornire informazioni sulla struttura del comples-so farmaco-recettore. Gli studi di RM vengono condotti in soluzio-ne, con il vantaggio che il complesso non deve essere cristallizzato.

L’obiettivo ultimo di questo approccio all’invenzione di un far-maco è rappresentato dalla possibilità di arrivare a un risultato disuccesso interamente mediante il calcolo computazionale. Si trattadi immaginare una banca dati contenente tutte le informazioni chi-miche relative a milioni di composti e una seconda banca dati conte-nente dettagliate informazioni strutturali relative a tutte le proteineumane. L’approccio computazionale è quello di far interagire tutti icomposti chimici con la proteina di interesse per determinare qualesia in grado di dare luogo a interazioni a elevata affinità. L’obiettivodiventa anche più ambizioso se ci si propone di determinare le in-terazioni non solo con la proteina di interesse ma anche con tuttele altre proteine umane, in modo da potere scartare i composti chepresentano interazioni indesiderate. Infine, vorremmo anche esserein grado di predire le conseguenze funzionali e strutturali del lega-me del farmaco con il suo bersaglio (una sfida non indifferente),come pure tutte le caratteristiche farmacocinetiche rilevanti dellamolecola di interesse. L’approccio computazionale ha comunque

AcronimiADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazioneAHFS-DI: American Hospital Formulary Service-Drug

InformationBLA: domanda di approvazione per un biologicoCDC: Centers for Disease Control and PreventionCDER: Center for Drug Evaluation and ResearchDHHS: U.S. Department of Health and Human ServicesFDA: U.S. Food and Drug AdministrationHCV: virus dell’epatite CHDL: lipoproteine ad alta intensitàHMG-CoA: 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima AHTS: screening ad alta capacitàIND: nuovo farmaco in fase di sviluppoLDL: lipoproteine a bassa densitàNDA: domanda per un nuovo farmacoNIH: National Institutes of HealthNME: nuove entità molecolariPCSK9: proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9PDUFA: Prescription Drug User Fee ActPhRMA: Pharmaceutical Research and Manufacturers of

AmericaSCHIP: State Children’s Health Insurance ProgramsiRNA: piccoli RNA interferenti

risparmiare i tessuti normali. Il lavoro di Ehrlich culminò nell’in-venzione dell’arsfenamina nel 1907, brevettata come “salvarsan”,un nome che suggeriva la speranza che il composto potesse salvareil genere umano. Questo e altri organo-arsenicali sono stati usatinella chemioterapia della sifilide fino alla scoperta della penicillina.Il lavoro di Gerhard Domagk dimostrò che un altro colorante, ilprontosil (la prima sulfonamide con utilità clinica), era in grado ditrattare con una significativa efficacia le infezioni da streptococcodando inizio all’era della chemioterapia antimicrobica.

La collaborazione tra farmacologia e chimica, da un lato, e me-dicina clinica, dall’altro, ha rappresentato uno tra i maggiori con-tributi all’efficace trattamento delle malattie, in particolare a partiredalla metà del XX secolo.

Origini dei farmaci

Le piccole molecole sono la tradizioneCon l’eccezione di pochi ormoni di origine naturale come l’insu-lina, la maggior parte dei farmaci è risultata costituita da piccolemolecole organiche (tipicamente < 500 Da) fino al momento incui la tecnologia del DNA ricombinante ha permesso la sintesi diproteine con l’utilizzo di differenti organismi (lieviti, batteri) e dicellule di mammifero. Il tipico approccio all’invenzione di un far-maco a basso peso molecolare è quello di valutare un insieme dicomposti chimici (una library) per identificare quelli dotati dell’at-tività desiderata. Un’alternativa è quella di focalizzare la ricercasulla sintesi di composti simili a una determinata sostanza di cuisi conosce il ruolo nell’ambito di specifiche reazioni biologiche diinteresse (per es., congeneri del substrato di uno specifico enzimaquali possibili inibitori della reazione enzimatica). Una strategia,quest’ultima, che si è rivelata particolarmente importante nellascoperta di farmaci antitumorali.

Mentre la scoperta di farmaci nel passato è stata frequentementeil risultato di osservazioni fortunose e occasionali sull’attività di

CAPITOLO1

L’INVEN

ZIONE

DEIFARMACIE

L’INDUSTRIA

FARMACEUTICA

© 978-88-08-82056-3

5già suggerito nuovi utilizzi per vecchi farmaci e offerto spiegazio-ni al recente fallimento di alcuni farmaci agli stadi più avanzati disviluppo (per es., torcetrapib; vedi Box 1-2; Xie et al., 2007, 2009).

Le molecole di grandi dimensioni sono semprepiù importantiL’utilizzo di proteine come farmaci era assolutamente inusualeprima dell’avvento della tecnologia del DNA ricombinante. L’in-sulina venne introdotta nella medicina clinica per il trattamentodel diabete in seguito agli esperimenti di Banting e Best nel 1921.L’insulina purificata dal pancreas bovino o suino è attiva nell’uo-mo, anche se lo sviluppo di anticorpi nei confronti di proteine nonumane è risultato occasionalmente problematico. L’ormone dellacrescita, utilizzato per trattare il nanismo di origine ipofisarica,rappresenta un caso di specificità di specie: si è potuto utilizza-re solamente l’ormone umano dopo la purificazione a partire daghiandole ipofisariche ottenute durante le autopsie. Il pericolodi tale approccio è stato evidenziato da soggetti che in seguito atrattamento con ormone umano hanno sviluppato la sindrome diCreutzfeldt-Jakob (l’equivalente umano della patologia della muc-ca pazza), una patologia neurologica degenerativa causata dallacontaminazione del preparato farmacologico da parte di protei-ne prioniche. Attualmente, grazie alla capacità di clonazione deigeni e alla proprietà di produrre grandi quantità di proteine me-diante l’espressione del gene clonato in batteri o cellule eucario-te, i farmaci a base di proteine utilizzano preparazioni altamentepurificate di proteine umane (o umanizzate). Proteine anche rarepossono oggi essere prodotte in quantità minimizzando la possi-bilità di reazioni immunologiche. Possiamo disegnare, persona-lizzare e ottimizzare proteine utilizzando tecniche di ingegneriagenetica. Possono anche essere utilizzati terapeuticamente altritipi di macromolecole, per esempio vengono usati oligonucleotidiantisenso per bloccare la trascrizione o la traslazione genica, allostesso modo degli siRNA.

Le proteine utilizzate terapeuticamente includono diversi or-moni, fattori della crescita (per es., l’eritropoietina, i fattori stimo-lanti la crescita di colonie granulocitarie) e citochine, come pureun numero crescente di anticorpi monoclonali ora ampiamenteutilizzati nel trattamento di patologie neoplastiche e autoimmu-nitarie. Anticorpi monoclonali murini possono essere umaniz-zati (sostituendo sequenze amminoacidiche caratteristiche dellaproteina umana a sequenze tipiche della proteina murina). In al-ternativa, sono stati ingegnerizzati topi sostituendo geni umania quelli murini, in modo da produrre anticorpi completamenteumani. Proteine a uso terapeutico vengono somministrate per viaparenterale, e i loro recettori o bersagli devono essere accessibiliall’esterno della cellula.

Bersagli dell’azione dei farmaciI farmaci più antichi sono derivati dall’osservazione degli effettidi piante dopo la loro ingestione da parte di animali, senza alcunaconoscenza del meccanismo o del sito di attività. Mentre questoapproccio può ancora essere utile (per es., per selezionare prodottinaturali in grado di contrastare microrganismi o cellule neopla-stiche), la moderna messa a punto di nuovi farmaci, tipicamen-te, assume un approccio opposto, muovendo dall’affermazione(o dall’ipotesi) che una certa proteina o una certa via metabolicasvolga un ruolo importante nella patogenesi di una certa malattia,e che alterando l’attività della proteina si possa quindi operare inmaniera efficace contro la malattia stessa. Emerge una serie cru-ciale di domande:● è possibile identificare un farmaco che abbia gli effetti desiderati

nei confronti del bersaglio?● la modulazione della proteina bersaglio influenza l’evoluzione

della patologia?● il progetto è economicamente sostenibile?

Le risorse che possono essere impiegate per trovare il farmaco de-siderato saranno determinate dal grado di accuratezza nel rispon-dere alle ultime due domande.

Il bersaglio è drugable?La drugability di un bersaglio da parte di molecole organiche abasso peso molecolare si basa sulla presenza di un sito di legameper il farmaco che possa essere raggiunto con affinità e selettività.

Se il bersaglio è un enzima o il recettore di un ligando a bassopeso molecolare, l’obiettivo è ragionevole. Se il bersaglio è in re-lazione a un’altra proteina nota per possedere un sito di legameper un ligando in grado di controllarne l’attività è lecito avereuna speranza al proposito. Tuttavia, se il ligando noto è un gros-so peptide o una proteina con un’ampia regione di contatto conil suo recettore, il compito è molto più difficile. Se l’obiettivo èquello di interferire con le interazioni tra due proteine, potreb-be essere necessario identificare un punto chiave che sia crucialeper l’interazione proteina-proteina, e potrebbe anche non esse-re possibile identificare tale regione. Anche l’accessibilità al suobersaglio da parte del farmaco è un aspetto critico. I bersagli ex-tracellulari sono intrinsecamente più facili da raggiungere e, ingenerale, solo i bersagli extracellulari sono accessibili a farmacimacromolecolari.

Il bersaglio è stato validato?Questa domanda è ovviamente una domanda cruciale. Una rispo-sta negativa, frequentemente ottenibile solo retrospettivamente,rappresenta una causa comune di fallimento nel processo di “in-venzione” di un farmaco (Box 1-1). Le moderne tecniche di biologiamolecolare offrono strumenti nuovi e potenti per la validazione dipotenziali nuovi target, nella misura in cui la biologia dei sistemisperimentali somiglia alla biologia umana. I geni possono essereinseriti, rimossi e alterati nel topo. Risulta quindi possibile crearemodelli di patologie in animali o mimare gli effetti di un’attiva-zione o disattivazione di lungo periodo di un dato processo bio-logico. Se, per esempio, la rimozione di un gene codificante peruno specifico enzima o recettore produce un effetto benefico inun modello murino validato di una patologia umana, si può rite-nere che il potenziale bersaglio farmacologico sia stato validato.La presenza di mutazioni nell’uomo può allo stesso modo fornireinformazioni estremamente importanti.

Per esempio, mutazioni con perdita di funzione nel gene checodifica la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) riducono signi-ficativamente le concentrazioni di colesterolo LDL nel plasma eriducono il rischio di infarto del miocardio (Horton et al., 2009;Poirier e Mayer, 2013). Sulla base di tali evidenze, due industriefarmaceutiche vendono anticorpi che inibiscono l’attività dellaPCSK9. Questi anticorpi abbassano significativamente le concen-

BOX 1-1¾ Validazione del bersaglio: la lezionedella leptinaI sistemi biologici frequentemente contengono elementi ridondanti, opossono alterare l’espressione di elementi modulati dall’attività dei far-maci per compensare l’effetto del farmaco stesso. In generale, più impor-tante è la funzione e maggiore è la complessità del sistema. Per esempio,molti meccanismi controllano l’assunzione di cibo e l’appetito, e farma-ci in grado di controllare l’obesità sono risultati difficili da identificare.La scoperta dell’ormone leptina, che sopprime l’appetito, è stata basatasull’identificazione di mutazioni nel topo che hanno causato la perditadi leptina o del suo recettore, entrambe le mutazioni associate a un fe-notipo significativamente obeso sia nel topo che nell’uomo. La leptinaè stata quindi considerata come una splendida opportunità per trattarel’obesità. Tuttavia, gli individui obesi presentano elevati livelli di leptinae sembrano essere insensibili alla sua attività.

© 978-88-08-82056-3

SEZIONEI

PRINCIPIGEN

ERALI

© 978-88-08-82056-3

6

trazioni ematiche di colesterolo LDL e i loro effetti sono sommativicon quelli delle statine; studi sugli effetti a lungo termine sono incorso per determinare se ne risulti ridotto il rischio di gravi eventicardiovascolari. Altre molecole sono in fase di sviluppo.

L’invenzione di un determinato farmacoè economicamente sostenibile?L’invenzione e lo sviluppo di un farmaco sono straordinariamentecostosi, come discusso più avanti nel capitolo. La realtà economicainfluenza la ricerca. Per esempio, aziende di proprietà di investitorigeneralmente non possono permettersi di sviluppare un prodottoper il trattamento di patologie rare o patologie che sono comuniunicamente nelle regioni sottosviluppate del mondo. I finanzia-menti per creare farmaci che abbiano come bersaglio patologierare o patologie che affliggono unicamente soggetti di nazioni invia di sviluppo (in particolare le infezioni parassitarie) possonoessere erogati da enti pubblici o da ricchi filantropi.

Ulteriore ricerca preclinicaSeguendo la via descritta si può generare un potenziale farmaco ingrado di interagire con un bersaglio validato e alterare la sua fun-zione nella direzione desiderata (sia essa l’aumento o l’inibizionedelle funzioni del bersaglio). A questo punto si devono consideraretutti gli aspetti della molecola in questione: la sua affinità e selet-tività nell’interazione con il bersaglio, le sue proprietà farmacoci-netiche (ADME), le problematiche legate alla sua produzione sularga scala, mediante sintesi chimica o estrazione da una sorgentenaturale, le sue proprietà farmaceutiche (stabilità, solubilità, pro-blematiche di formulazione) e la sua sicurezza. Si spera di poterecorreggere, nei limiti del possibile, qualsiasi ovvio deficit attraversola modifica della molecola stessa o mediante il cambiamento dellemodalità di presentazione all’uso della molecola stessa.

Prima di essere somministrati nell’uomo, tutti i potenziali far-maci vengono valutati per la loro potenziale tossicità monitoran-done l’attività per un periodo di tempo prolungato nei vari siste-mi in due specie di animali, tipicamente una specie di roditori (ingenere il topo) e una di non-roditori (spesso il coniglio). I com-posti vengono anche valutati per una potenziale carcinogenicità,genotossicità e tossicità riproduttiva (vedi Capitolo 4). Quandopossibile vengono utilizzate sperimentazioni in vitro ed ex vivo, alfine sia di minimizzare i costi che di ridurre il numero di animaliutilizzati. Se vengono osservati degli effetti indesiderati, la primadomanda è se essi siano legati al meccanismo d’azione del farmaco

(per es., causati dall’interazione del farmaco con il suo bersaglioo mechanism-based) o se siano dovuti a un effetto indipendentedall’attività sul bersaglio farmacologico (effetti off-target). Se que-sto è il caso, vi è la possibilità di minimizzare tali effetti medianteun’ulteriore ottimizzazione della molecola.

Prima che il candidato farmaco possa essere somministratonell’uomo, l’Azienda deve registrare una domanda di IND, cheviene indirizzata alla FDA (vedi “Sperimentazione clinica”) perl’autorizzazione a usare il farmaco per la ricerca sull’uomo. La INDdescrive il razionale e le evidenze preliminari circa l’efficacia insistemi sperimentali, come pure la farmacologia, la tossicologia,la chimica, la produzione, e via di seguito. Essa descrive inoltreil programma di ricerche che si intende condurre nell’uomo. LaFDA ha 30 giorni per valutare la domanda, al termine dei qualil’agenzia può negare l’autorizzazione, chiedere ulteriori infor-mazioni o permettere il passaggio al primo stadio di sperimen-tazione clinica1.

Sperimentazione clinica

Ruolo della FDALa FDA rappresenta l’agenzia regolatoria all’interno dello U.S.DHHS. Essa è responsabile della protezione della salute pubblicaattraverso la garanzia di efficacia e sicurezza dei farmaci umani eveterinari, dei prodotti biologici, dei dispositivi medici, delle for-niture alimentari della nazione, dei cosmetici, e dei prodotti cheemettono radiazioni (FDA, 2014). La FDA è anche responsabiledell’avanzamento della salute pubblica contribuendo ad accele-rare quelle innovazioni che possono rendere i cibi e i farmacipiù efficaci, sicuri e accessibili, e fornendo al pubblico l’informa-zione accurata, basata sulle evidenze scientifiche, di cui esso habisogno per assumere farmaci e cibi per il miglioramento dellapropria salute.

Nuove regolamentazioni governative spesso traggono origineda tragedie. La prima legislazione relativa ai farmaci negli StatiUniti, ovvero il Federal Food and Drug Act del 1906, riguardavaunicamente il trasporto tra Stati di cibi o farmaci adulterati o fal-sificati. Non vi erano obblighi relativi alla determinazione dell’ef-ficacia o della sicurezza dei farmaci. Questa legge venne emendata

1 In Europa, l’ente regolatorio predisposto alla valutazione di farmaci sviluppatidall’industria farmaceutica è la European Medicine Agency (EMA), che ha sedead Amsterdam (www.ema.europa.eu) [N.d.C.].

TABELLA 1-1¾ CARATTERISTICHE TIPICHE DELLE VARIE FASI DEGLI STUDI CLINICI RICHIESTIPER LA COMMERCIALIZZAZIONE DI NUOVI FARMACIFASE ILA PRIMA DOSE NELL’UOMO

FASE IILA PRIMA DOSE NEI PAZIENTI

FASE IIISTUDI MULTICENTRICI

FASE IVFARMACOVIGILANZAPOST-MARKETING

10-100 partecipanti 50-500 partecipanti Da alcune centinaia ad alcunemigliaia di partecipanti

Molte migliaia di partecipanti

Solitamente volontari sani;occasionalmente pazienti conpatologie in stato avanzato o rare

Pazienti-soggetti che ricevono unaterapia sperimentale

Pazienti-soggetti che ricevono unaterapia sperimentale

Pazienti in trattamento con unfarmaco approvato dagli entiregolatori

Studio in aperto Studio randomizzato e controllato(in alcuni casi vs placebo); puòessere condotto in cieco

Studio randomizzato e controllato(in alcuni casi vs placebo) o noncontrollato; può essere condottoin cieco

Studio in aperto

Sicurezza e tollerabilità Efficacia e identificazione deldosaggio

Conferma dell’efficacia in unapopolazione più ampia

Effetti indesiderati, compliance,interazioni tra farmaci

1- 2 anni 2-3 anni 3-5 anni Non ha durata fissa10 milioni di U.S. $ 20 milioni di U.S.$ 50-100 milioni di U.S.$ —Percentuale di successi: 50% Percentuale di successi: 30% Percentuale di successi: 25-50% —

CAPITOLO1

L’INVEN

ZIONE

DEIFARMACIE

L’INDUSTRIA

FARMACEUTICA

© 978-88-08-82056-3

7nel 1938 dopo la morte di più di 100 bambini a causa del cosiddet-to “elisir sulfanilamide”, una soluzione di sulfanilamide in glicoledietilenico, un solvente eccellente ma altamente tossico, nonchéingrediente nei liquidi anticongelanti. L’applicazione dell’emen-damento venne affidato all’FDA. Vennero quindi introdotti glistudi di tossicità e l’approvazione della NDA (vedi “Conduzionedelle sperimentazioni cliniche”) quali prerequisiti preliminari allaricerca e poi alla commercializzazione di un farmaco. Tuttavia, an-che se doveva essere dimostrata la sicurezza di un nuovo farmaco,non vi era la necessità di dimostrarne l’efficacia.

Negli anni ’60 la talidomide, un farmaco ipnotico senza alcunparticolare pregio rispetto ad altri farmaci della sua classe, venneintrodotta in Europa. Studi epidemiologici stabilirono che questofarmaco, assunto durante i primi mesi di gravidanza, era respon-sabile di un’epidemia di un raro e severo difetto di nascita, la foco-melia, caratterizzata da gravi malformazioni agli arti. In reazione aquesta catastrofe, il Congresso degli Stati Uniti approvò nel 1962l’emendamento Harris-Kefauver al Food, Drug, and Cosmetic Act.Questo emendamento stabiliva come requisito la prova di efficaciainsieme a una documentazione di sicurezza relativa in termini dirapporto rischio-beneficio per la patologia che veniva trattata (piùgrave era la malattia e maggiore era il rischio accettabile).

Oggi, la FDA si trova ad affrontare una sfida enorme, in par-ticolare alla luce della comune credenza che il suo compito nonpossa essere svolto con le risorse disponibili. Inoltre, il danno cau-sato da farmaci responsabili di eventi avversi non prevedibili nonè l’unico rischio di una sistema imperfetto: è possibile anche cheun danno derivi da un processo di approvazione lento che ritardala disponibilità sul mercato di un nuovo farmaco con significativieffetti benefici.

Conduzione delle sperimentazioni clinicheLe sperimentazioni cliniche sono progettate per acquisire informa-zioni circa le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche diun potenziale farmaco nell’uomo. Perché un farmaco possa essereapprovato per la vendita negli Stati Uniti [e in Europa (N.d.C.)]è necessario che venga provata sia la sua efficacia sia un adeguatomargine di sicurezza.

I National Institutes of Health degli Stati Uniti sottolineanosette requisiti etici che devono essere raggiunti prima che una spe-rimentazione clinica possa avere inizio:

1. il valore sociale,2. la validità scientifica,3. la selezione obiettiva e corretta dei soggetti,4. il consenso informato,

5. un rapporto favorevole tra rischio e beneficio,6. il controllo attraverso una supervisione indipendente,7. il rispetto per i soggetti umani, potenziali e ammessi (NIH, 2011).

Le sperimentazioni cliniche regolamentate dall’FDA [e dall’EMA(N.d.C.)], tipicamente vengono condotte in quattro fasi. Le pri-me tre sono preposte a stabilire la sicurezza e l’efficacia, mentrele sperimentazioni post-marketing di fase IV forniscono ulterioriinformazioni riguardo a nuove indicazioni, rischi, dosaggi ottimalie posologie. La Tabella 1-1 e la Figura 1-1 riassumono le caratteri-stiche importanti di ciascuna fase della sperimentazione clinica,con particolare attenzione al tasso di abbandono tra uno stadio equello successivo nell’ambito di un processo relativamente lungo ecostoso. Nel momento in cui le sperimentazioni di fase III vengo-no completate, lo sponsor (solitamente un’industria farmaceutica)presenta domanda all’FDA per l’approvazione all’immissione incommercio del farmaco; questa domanda viene definita NDA op-pure BLA. Queste domande contengono informazioni complete,inclusi rapporti individuali per ciascuno delle centinaia o migliaiadi soggetti che hanno ricevuto il farmaco durante la sperimenta-zione di fase III. Le domande vengono esaminate da team di spe-cialisti, e la FDA [e l’EMA (N.d.C.)] può anche richiedere l’aiutodi esperti esterni in presenza di casi complessi.

A seguito del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA, emana-to nel 1992 e rinnovato ogni 5 anni), le industrie farmaceutiche oraprovvedono a una significativa percentuale del budget della FDAattraverso costi di utilizzo, uno sforzo legislativo per velocizzareil processo di revisione volto all’approvazione di un farmaco. IlPDUFA ha anche allargato il programma di sicurezza dei farmacidell’FDA e aumentato le risorse disponibili al controllo della pub-blicità televisiva dei farmaci. Secondo il PDUFA, una volta che èstata presentata una NDA alla FDA, la valutazione tipicamenterichiede 6-10 mesi: durante questo periodo vengono condotte di-verse attività di controllo, inclusi incontri dei comitati consultivi,modifiche, ispezioni alle unità produttive e valutazione dei nomiproprietari (FDA, 2013a). Prima che un farmaco venga approvatoper la sua immissione in commercio, l’Azienda e la FDA devonoraggiungere un accordo circa il contenuto del foglietto illustrati-vo, cioè le informazioni ufficiali relative alla prescrizione. Questofoglietto illustrativo descrive le indicazioni approvate del farmacoe le informazioni di farmacologia clinica, inclusi il dosaggio, le re-azioni avverse e le precauzioni e gli avvertimenti speciali (spessoesposti in un “black box”).

Il materiale promozionale utilizzato dalle industrie farmaceuti-che non può discostarsi dalle informazioni contenute nel fogliettoillustrativo. È importante sottolineare che negli Stati Uniti il medi-

12IntroduzioneRegistrazione

Ann

i

Numero di entità chimiche

Sviluppo

1

2–5

5–10

10–20

10000–25000

2

Ricerca di base

Sorveglianzapost-marketing

Test clinici(uomo)

Fase IV

Fase III

Fase II

Fase I

Valutazioniprecliniche

(animale)

Sintesi,valutazione,

selezione

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Figura 1-1 Le fasi, il temponecessario e la percentuale di successoche caratterizzano l’invenzione di nuovifarmaci. Vedi anche Tabella 1-1.

CAPITOLO1

L’INVEN

ZIONE

DEIFARMACIE

L’INDUSTRIA

FARMACEUTICA

© 978-88-08-82056-3

13

1980 1990 2000Anno

2010 2015

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60Incremento a seguitodel PDUFA

Num

ero

diN

ME

app

rova

ti (

) o

BLA

()

Sp

ese

inR

&S

(inm

iliar

did

iUS

$)(

)

Figura 1-2 Il costo per l’invenzione di unfarmaco sta crescendo, ma è produttivo?Ogni linea nera orizzontale indica il numeromedio annuale di NME e BLA per il periododi tempo compreso dalla lunghezza dellalinea.

Negli anni più recenti vi è stato un modesto aumento nel numerodi approvazioni di NME (inibitori di diverse chinasi) e di nuovi far-maci biologici (numerosi anticorpi a uso terapeutico). Sarà comun-que necessario un continuo aumento di produttività per sostenerele attuali aziende farmaceutiche nel momento in cui dovranno farfronte a una marea di scadenze dei loro brevetti. Vi sono forti pa-reri che lo sviluppo di farmaci molto più specifici e personalizzati,basati su di una nuova generazione di tecniche di diagnostica mo-lecolare e sulla migliore comprensione delle patologie nei singolipazienti, possa sia portare vantaggi alla terapia medica sia rivelar-si importante per la sopravvivenza delle aziende farmaceutiche.

Infine, molte delle incredibili scoperte in ambito genetico e dellabiologia molecolare sono ancora relativamente nuove, specialmentese misurate sulla scala temporale dello sviluppo dei farmaci. È possi-bile quindi sperare che la moderna medicina molecolare sarà in gra-do di sostenere lo sviluppo di trattamenti farmacologici più efficacie più specifici per un sempre più ampio spettro di patologie umane.

BibliografiaAagard L, Hansen EH. Information about ADRs explored by pharmacovi-

gilance approaches: a qualitative review of studies on antibiotics, SSRIsand NSAIDs. BMC Clin Pharmacol, 2009, 9:4.

Avery RJ, et al. The impact of direct-to-consumer television and magazineadvertising on antidepressant use. J Health Econ, 2012, 31:705–718.

CDC. Health expenditures. 2013. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/health-expenditures.htm. Accessed July 8, 2015.

Cutler DM. The demise of a blockbuster? N Engl J Med, 2007,356:1292–1293.

DHHS. The Belmont Report. Ethical Principles and Guidelines for theProtection of Human Subjects of Research. The National Commissionfor the Protection of Human Subjects of Biomedical and BehavioralResearch, 1979.

FDA. An evaluation of the PDUFA Workload Adjuster: Fiscal Years 2009–2013.2013a. Available at: http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/User-Fees/PrescriptionDrugUserFee/UCM350567.pdf. Accessed June 19, 2015.

FDA. MedWatch: Improving on 20 Years of Excellence. FDA Voice. 2013b.Available at: http://blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/2013/06/medwa-tch-improving-on-20-years-of-excellence/. Accessed May 11, 2017.

FDA. What we do. 2014. Available at: http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/. Accessed June 19, 2015.

Horton JD, et al. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism.Lipid Res, 2009, 50:S172–S177.

Jarcho JA, Keaney JF Jr. Proof that lower is better—LDL cholesterol andIMPROVE-IT. N Engl J Med, 2015, 372:2448–2450.

Kaiser J. Private money, public disclosure. Science, 2009, 325:28–30.Kassirer JP. On the Take. How Medicine’s Complicity With Big Business

Can Endanger Your Health. Oxford University Press, New York, 2005.Kastelein JJ, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hyper-

cholesterolemia. N Engl J Med, 2008, 358:1421–1443.Lincoln A. Second speech on discoveries and inventions. 1859. Available

at: http://quod.lib.umich.edu/l/lincoln/lincoln3/1:87?rgn=div1;view=fulltext. Accessed May 8, 2017.

NIH. Ethics in clinical research. 2011. Available at: http://clinicalcenter.nih.gov/recruit/ethics.html. Accessed July 8, 2015.

Poirier S, Mayer G. The biology of PCSK9 from the endoplasmic reticulumto lysosomes: new and emerging therapeutics to control low-densitylipoprotein cholesterol. Drug Design Dev Ther, 2013, 7:1135.

Schnipper LE, et al. American Society of Clinical Oncology Statement: aconceptual framework to assess the value of cancer treatment options.J Clin Oncol, 2015, 33:2563–2577.

World Medical Association. World Medical Association Declarationof Helsinki: ethical principles for medical research involving humansubjects. JAMA, 2013, 310:2191–2194.

Xie L, et al. Drug discovery using chemical systems biology: identificationof the protein-ligand binding network to explain the side effects of CETPinhibitors. PLoS Comput Biol, 2009, 5:e1000387.

Xie L, et al. In silico elucidation of the molecular mechanism defining theadverse effect of selective estrogen receptor modulators. PLoS ComputBiol, 2007, 3:e217.

© 978-88-08-82056-3

IAppendice Principi per la compilazione della ricettamedica e aderenza del paziente*Iain L.O. BuxtonIL LATINO NON È PIÙ USATO¡ Chi può prescrivere farmaci?¡ Pratica corrente¡ Corretto uso dei ricettari¡ Scelta del prodotto farmaceutico e del suo quantitativo

SOSTANZE SOTTOPOSTE A CONTROLLO¡ Prescrizioni per sostanze sotto controllo¡ Prescrizioni a voce¡ Ripetibilità¡ Prevenzione delle frodi¡ Uso di erba

LA RICETTA COME MERCE

IL CASO PARTICOLARE DEI SOGGETTI ANZIANI

CLASSIFICAZIONE E STANDARD DEI FARMACI

ADERENZA ALLA TERAPIA¡ La relazione medico-paziente¡ I pazienti e le loro convinzioni¡ La terapia

PRESCRIZIONE ELETTRONICA

ELIMINARE GLI ERRORI NELLA PRESCRIZIONEDEI FARMACI

* Traduzione a cura di Cristina Lanni.

Il latino non è più usatoNello scrivere le prescrizioni, utilizzare come lingua l’inglese (negliStati Uniti) o la lingua del Paese di appartenenza del paziente. Il la-tino oggi non è più il linguaggio internazionale per la medicina, maun rilevante numero di abbreviazioni, comunemente utilizzate, de-riva da un obsoleto uso del latino e persiste nella scrittura delle pre-scrizioni. Si raccomanda di evitare di usarle. Non utuntur Latini.

Alcuni termini in latino sembrano fortemente radicati nella pra-tica della farmacia. Si dice che “Rx” fosse abbreviazione del verborecipere, che significa “prendere” o “prendere così” come indica-zione per il farmacista per preparare il medicamento, prima della“ricetta” del medico. L’abbreviazione “Sig”, dal termine signatura,è utilizzata nella prescrizione per evidenziare l’indicazione per lasomministrazione del medicamento.

Chi può prescrivere farmaci?Le prescrizioni negli Stati Uniti sono disciplinate da agenzie dellostato federale. I professionisti della salute, e non solo i medici M.D.e D.O., possono prescrivere le ricette, anche se in alcuni casi sonoesclusi i narcotici. I dentisti autorizzati, i podiatri, gli assistentilaureati dei medici, gli infermieri, i farmacisti e gli psicologi clinicipossono, in varie circostanze, prescrivere farmaci.

Pratica correnteAl giorno d’oggi, la prescrizione è costituita da intestazione, iscri-zione, indicazione, signa, e da nome e firma del prescrittore, tutticontenuti in un singolo modulo (Figura AI.1). L’intestazione includela data in cui l’ordine di prescrizione è stato scritto, nome, indiriz-zo, peso, età del paziente e Rx (prendere). Il corpo della prescrizio-ne, o iscrizione, contiene il nome e la quantità o concentrazione difarmaco che deve essere dispensato, oppure il nome e la concen-trazione di ogni ingrediente che lo componga.

L’indicazione è l’istruzione per il farmacista, che di solito consi-ste in una breve frase del tipo: “fornire 30 compresse”. Il signa o“Sig” è l’istruzione per il paziente sulle modalità di assunzione del-la prescrizione, interpretato e trasposto sull’etichetta della ricettadal farmacista. Negli Stati Uniti dovrebbe essere scritta sempre ininglese, ma molti medici continuano a utilizzare abbreviazioni lati-ne, come “1 cap tid pc”, che verrà interpretata dal farmacista come“prendi una capsula tre volte al giorno dopo i pasti”. Comunque, leabbreviazioni latine rendono soltanto la ricetta più misteriosa e illoro uso viene quindi scoraggiato. Il farmacista dovrebbe scriveresempre l’etichetta in inglese (o meglio nella lingua del paziente).L’utilizzo di tali abbreviazioni può essere fattore di confusione, dacui derivano molti gravi errori di dispensazione.

Occorre evitare l’istruzione “prendere come prescritto”. Essapresume che il paziente sia in grado di decifrarla; inoltre è ina-deguata per il farmacista, che deve comprendere l’intenzione delmedico prima di dispensare il medicamento. L’inserimento di in-dicazioni precise fornirebbe una maggior sicurezza per il paziente,in quanto il farmacista potrebbe confermare che per il regime pre-scritto è stato dispensato il farmaco giusto. L’indicazione miglioreper il paziente sarà quella che espliciterà lo scopo del farmaco, conespressioni del tipo “per il sollievo dal dolore” o “per alleviare ilprurito”. La corretta via di somministrazione sarà esplicitata dallaprima parola delle indicazioni. Per un dosaggio orale, le indicazionidovrebbero cominciare con prendere o dare, per i prodotti appli-cati esternamente con applicare, per le supposte con inserire; per legocce per occhi, orecchie e naso, mettere è preferibile a “instillare”.

Corrette informazioni sul pazienteIl nome e l’indirizzo del paziente sono necessari per avere la sicu-rezza che la giusta prescrizione venga dispensata al giusto paziente,oltre che per fini di identificazione e registrazione. Se il dosaggio diun farmaco è proporzionale a parametri come peso, età o superficiecorporea, questi dovrebbero essere indicati.

Il dosaggio e la formula di calcolo impiegati, per esempio,“240 mg ogni 8 ore (40 mg/kg/die)”, dovrebbero essere indicatiper permettere a un altro operatore sanitario di effettuare un dop-pio controllo sul calcolo del dosaggio. Quando compilano questo

© 978-88-08-82056-3© 978-88-08-82056-3

APPENDICEI

PRINCIPIPER

LACOM

PILAZIONE

DELLARICETTA

MEDICA

EADEREN

ZADEL

PAZIENTE

1398

tipo di ricette, i farmacisti devono sempre ricalcolare le equazionidi dosaggio. Negli ospedali e in alcuni ambulatori, per gli ordinidi farmaci come antibiotici e antiepilettici, che talvolta è difficiledosare (per es., fenitoina), è opportuno che i medici specifichinola diagnosi del paziente e il farmaco desiderato e richiedano il do-saggio al farmacista clinico. È ciò che viene comunemente fattoper farmaci con un rischio significativo di effetti avversi, come lavancomicina.

Corretto uso dei ricettariIl ricettario per le prescrizioni riporta in genere un’intestazionein cui sono indicati il nome del medico, l’indirizzo e il telefonodell’ambulatorio (vedi Figura AI.1). Quando vengono utilizzati deimoduli comuni di un ente, che non riportano tali informazioni,il medico dovrebbe scrivere il proprio nome e indicare il proprionumero di telefono, al fine di poter essere facilmente rintracciatoda altri operatori sanitari qualora sorgessero dei dubbi.

Tutte le prescrizioni dovrebbero essere scritte a penna; questa in-dicazione è obbligatoria per le prescrizioni della Lista II (per es., inarcotici) come da direttiva statunitense del 1970 per le sostanzecontrollate (Controlled Substances Act) (Box AI-1; vedi anche quidi seguito “Sostanze sottoposte a controllo”).

La data della ricetta è una parte importante per l’anamnesi delpaziente e può aiutare il farmacista nell’individuare potenziali pro-blemi. Per esempio, se un oppioide viene prescritto per il dolorecausato da un trauma e la prescrizione viene presentata al farmaci-sta due settimane dopo l’incidente, il farmaco non risulta più indi-cato. Quando la terapia con oppioidi richiede periodi più lunghi delperiodo coperto dalla prima prescrizione, può essere rilasciata unaseconda prescrizione con la sigla “non ripetere prima” della data.La compliance del paziente può essere stimata dalle date nelle qualiuna prescrizione ripetibile viene ridispensata. Quando il medicoscrive la ricetta originale deve indicare il numero di confezioni chevuole che il paziente possieda o segnare nessuna. Per i farmaci dimantenimento che non abbiano potenziale d’abuso, è ragionevoleprescrivere per un mese di rifornimento e segnare il modulo dellaricetta in modo che le scorte vengano dispensate nell’arco di unperiodo sufficiente per rifornire il paziente fino al momento dellaprossima visita programmata dal medico. L’indicazione “ripetibilese necessario” può essere utilizzata, ma non è appropriata in quantopuò autorizzare il paziente a misurare l’assunzione del medicinaleo a disertare gli appuntamenti per le visite di controllo. Se non sidesidera la ripetibilità, nell’apposito spazio deve essere inserita laparola “zero” in lettere, e non “0” in cifre, per evitare la possibilitàdi falsificare le originali indicazioni del medico. La ripetibilità perle sostanze sottoposte a controllo è discussa di seguito.

La preoccupazione in merito all’aumento dei costi della salu-te ha favorito la dispensazione dei cosiddetti farmaci “generici”.Un farmaco viene chiamato con il suo nome generico (negli StatiUniti questo è l’U.S. Adopted Name o USAN) o il nome attribuitodalla casa produttrice proprietaria del farmaco, detto marchio difabbrica, nome commerciale o marchio. Nella maggior parte degliStati Uniti, i farmacisti hanno la facoltà di dispensare farmaci ge-nerici piuttosto che farmaci con un marchio. Il medico può richie-dere che il farmacista non sostituisca il generico con un farmacodi marchio indicandolo sulla ricetta (“non sostituire”), benché ingenere ciò non sia necessario dal momento che la FDA richiedeche i generici abbiano gli stessi standard in termini di sicurezza edefficacia dell’equivalente con marchio. I parametri di bioequiva-lenza rappresentano una sfida per implementare i dati sui farmacidi nuova generazione come i biologici (Bate et al., 2016), ma sono

AcronimiACE: enzima di conversione dell’angiotensinaCAS: Chemical Abstract ServiceCSA: Controlled Substances ActDEA: Drug Enforcement AgencyDO: osteopataDTC: diretto al consumatoreFDA: Food and Drug AdministrationIOM: Istituto di medicinaISMP: Institute for Safe Medication PracticesMD: Medico di baseNDC: Codice Nazionale del FarmacoPA: assistente laureato del medicoRN: numero di registrazioneUSAN: U.S. Adopted NameUSP: U.S. PharmacopeiaUSP MERP: U.S. Pharmacopeia Medication Errors Reporting

ProgramUSP/NF: USP/National Formulary

Figura AI-1 La ricetta. La ricettadeve essere scritta con attenzione e inmodo leggibile al fine di identificare ilpaziente, il nome del farmaco e la viadi somministrazione. Occorre evitare leabbreviazioni e i termini in latino, chepossono condurre a errori di dispensazione.Anche includere nella ricetta lo scopodel medicinale prescritto (per es., “per ilcontrollo della pressione arteriosa”) puòprevenire errori. Per esempio, l’impiego dellosartan per il trattamento dell’ipertensionepotrebbe richiedere 100 mg/die (1.4 mg/kg/die), anche se il trattamento dello scompensocardiaco con questo antagonista delrecettore dell’angiotensina II non dovrebbegeneralmente superare i 50 mg/die. Questaindicazione può inoltre aiutare i pazienti aorientarsi nella terapia che devono seguire,evitando per esempio errori di dosaggio,particolarmente quando i medicinali sonosomministrati ai bambini.

Sup

ersc

riptio

nInsc

riptio

nSub

scrip

tion

© 978-88-08-82056-3

PARAMETRI FARMACOCINETICI TABULATI¡ Biodisponibilità¡ Escrezione urinaria del farmaco immodificato¡ Legame alle proteine plasmatiche¡ Clearance¡ Volume di distribuzione¡ Emivita¡ Tempo di raggiungimento della concentrazione massima¡ Concentrazione massima

ALTERAZIONE DEI PARAMETRI NEL SINGOLOPAZIENTE¡ Legame alle proteine plasmatiche¡ Clearance¡ Esempio¡ Volume di distribuzione¡ Emivita

INDIVIDUALIZZAZIONE DEL DOSAGGIO

* Traduzione a cura di Cristina Lanni.

Questa appendice fornisce un riassunto dei principali dati farma-cocinetici per quei farmaci di piccole dimensioni molecolari dicomune uso clinico che raggiungono la circolazione sistemica siadopo somministrazione per via parenterale sia dopo introduzioneper altre vie. A causa dello spazio limitato, la lista dei farmaci nonè esaustiva. Non sono riportati i farmaci destinati esclusivamenteall’applicazione topica il cui passaggio nella circolazione sistemicanon è significativo (per es., preparazioni oftalmiche e alcune ap-plicazioni cutanee; vedi Capitoli 69 e 70). La stesura dell’elenco èstata influenzata da alcuni altri criteri di scelta ma, in