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Nathalie ESSER
Le diabète de type 2, une maladie inflammatoire?
Etat de la question, perspectives thérapeutiques
Service de Diabétologie, CHU de Liège Laboratoire de Virologie et d’Immunologie, GIGA-R
Plan
Introduction Inflammation systémique et obésité/diabète de
type 2 Inflammation dans les tissus insulino-sensibles Inflammation dans le pancréas (« Insulite ») Mécanismes physiopathologiques Anti-inflammatoires et diabète de type 2
Introduction
Diabète de type 2 = maladie METABOLIQUE: Résistance à l’insuline + déficit de sécrétion d’insuline Diabète de type 2 = maladie INFLAMMATOIRE: Etat inflammatoire chronique subclinique lié à l’obésité Au niveau pancréatique: dysfonction/apoptose des cellules β Au niveau périphérique: insulinorésistance
Inflammation systémique
Relation entre obésité et inflammation - ↑ taux plasmatiques de ɣ-globulines (Lindsay RS, Diabetes, 2001)
- ↑ température corporelle (Eriksson H, Acta Med Scand, 1985)
- ↑ taux plasmatiques de GB (Pratley RE, Obes Res, 1995)
- ↑ taux plasmatiques de CRP (Visser M, JAMA, 1999)
- ↑ taux plasmatiques de TNF-α (Dandona P, Endocrinol Metab, 1998)
- ↓ taux plasmatiques de TNF-α, CRP, IL-6 avec perte pondérale (Dandona P, Endocrinol Metab, 1998; Esposito K, JAMA 2003)
Relation entre résistance à l’insuline et inflammation - ↑ température corporelle - ↑ taux plasmatiques de GB - ↑ taux plasmatiques de CRP, fibrinogène, autres protéines de
la phase aiguë de l’inflammation et cytokines inflammatoires - (Pickup JC, Diabetologia, 1997; Festa A, Circulation, 2000; Grimble RF, Curr Opin Clin Nutr Metab)
Inflammation systémique
Etudes prospectives: prédiction du développement d’un diabète de type 2
Arguments biologiques
Tataranni et al, Diabetes, 2005
↑ risque de développer un DT2 indépendamment de:
- maladies CV subcliniques
- DT2 non diagnostiqué à la base
- degré d’insulinorésistance
- IMC
Inflammation et insulinorésistance
Inflammation et insulinorésistance
Foie
Muscle squelettique
Insulinorésistance
Inflammation et insulinorésistance
Tanti et al, 2012
NK-κB, JNK and ERK pathways in insulin resistance
SOCS proteins and insulin resistance
Topographie du tissu adipeux
Graisse périphérique = glutéo-fémorale, sous-cutanée
Graisse centrale = intra-abdominale, viscérale
Syndrome métabolique
Adiposopathie
= tissu adipeux pathologique Topographie spécifique: tissu adipeux viscéral et dépôts
de graisse ectopique (foie, pancréas, muscles) effets néfastes syndrome métabolique
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Tissus sensibles à l’insuline
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Tissus sensibles à l’insuline
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Tissus sensibles à l’insuline
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Insulinorésistance
Inflammation systémique
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Insulinorésistance
Inflammation systémique
Pancreas
Macrophages
• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis
Ehses, 2007 ;Boni-Schnetzler, 2008; Cnop, 2012
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Insulinorésistance
Inflammation systémique
Pancreas
Insulinopénie
DT2
Macrophages
• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis
Inflammation tissulaire
Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012
Insulinorésistance
Inflammation systémique
Pancreas
Insulinopénie
DT2
Macrophages
• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis
IL-1β IL-1β
IL-1β et inflammasome NLRP3
MHO MUO
Obésité sans anomalies
métaboliques
Obésité avec syndrome
métabolique ou DT2
Physiopathologie
Origine de l’inflammation - Activateurs de NLRP3 - Hypoxie - Mort cellulaire - Endotoxémie métabolique (LPS)
Origine de l’inflammation : Activateurs de NLRP3
Activator class Activator Associated-disease Host-derived DAMPs Hyaluronan
Extracellular ATP
Amyloid-β
Glucose/ IAPP/ Saturated fatty
acids/ ceramides
Cholesterol crystals
Monosodium urate crystals
Calcium pyrophosphate crystals
Injury
Injury or necrotic cell death/
Ischemia-reperfusion injury
Alzheimer’s disease
Type 2 diabetes
Atherosclerosis
Gout
Pseudogout
Environmental DAMPs
Asbestos
Silica
Skin irritants
Ultraviolet light B
Pulmonary fibrosis (Asbestosis/
silicosis)
Contact hypersensitivity
Sunburn
Origine de l’inflammation : Hypoxie
Survient dans tissu adipeux en expansion et induit de l’inflammation
Hypoxie et néovascularisation mises en évidence dans tissu adipeux de souris soumises à un régime enrichi
Observée dans le tissu adipeux humain, contribuant à la dysfonction du tissu adipeux
Les macrophages s’accumulent aux sites d’hypoxie: lien entre expansion du tissu adipeux et inflammation
Origine de l’inflammation : Mort cellulaire
L’expansion du tissu adipeux au-delà des apports en O2 et en nutriments peut mener à la mort cellulaire des adipocytes
Adipocytes morts entourés de macrophages en couronne
Cinti S et al. J. Lipid Res. 2005;46:2347-2355
Origine de l’inflammation : Endotoxémie métabolique
Maury E et al 2009
Anti-inflammatoires et DT2
Salicylés : inhibition voie de NFκB
Antagonistes de l’IL-1β Antagonistes du TNFα
Autres
Anti-inflammatoires et DT2
Salicylés - SALICYLATE DE SODIUM (5-7,5g/j) et ASPIRINE (7-9g/j) Wiliamson et al. On the treatment of glycosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J (1901). Reid J et al. On the efficacity of salicylate in treating diabetes mellitus. Br Med J (1957). Hecht A et al. Reappraisal f the hypoglycemic action of acetylsalicylate. Metabolism (1959). Gilgore SG. The influence of salicylate on hyperglycemia. Diabetes (1960). Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. DIabetes Care (1982). Yuan M et al. Reversal obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of
IKKb. Science (2001). Hundal RS et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J
Clin Invest (2002)
Protocole: 9 sujets (6M/3F) Age moyen: 48 ans IMC moyen: 37 kg/m² Aspirine 7g/jour pendant 2 semaines.
EFFET DE 2 SEMAINES DE TRAITEMENT A L ’ASPIRINE SUR LE METABOLISME DU GLUCOSE CHEZ DES DIABETIQUES DE TYPE 2
Hundal et al, J Clin, Invest, 2002, 109, 1321
COO
Salicylate
COOH
CH3 COOH
COOH OH
Salsalate
Pas d’inhibition des COX-1 et COX-2
! Risque accru d’hémorragies avec traitement par aspirine à haute dose!
Anti-inflammatoires et DT2
Salicylés - SALICYLATE DE SODIUM (5-7,5g/j) et ASPIRINE (7-9g/j) - SALSALATE (3-4g/j)
Etude « TINSAL-T2D » (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes)
Etude randomisée, en double aveugle Placebo ou salsalate (3 ou 3,5 ou 4g/j) Durée : 14 semaines Sujets: 108 patients diabétiques de type 2, de 18 à 75 ans
avec taux d’HbA1c entre 7 et 9,5%
Goldfine A et al, Ann Int Med, 2010
Mesures de différents paramètres métaboliques
Effets secondaires: Symptômes digestifs modérés (nausées, vomissements, diarrhée)
- 0.5%
Anti-inflammatoires et DT2
Antagonistes de l’IL-1β
Anti-inflammatoires et DT2
Antagonistes de l’IL-1β
Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus
Etude randomisée en double aveugle 70 patients avec un diabète de type 2 - 34 patients: anakinra en sc 1x/j - 36 patients: placebo Durée: 13 semaines
Larsen CS, N Engl J Med, 2007
Anti-inflammatoires et DT2
Antagonistes du TNFα Chez la souris: amélioration de la sensibilité à l’insuline Hotamisligil et al 1993 Araujo EP et al, Endocrinology, 2007
Chez l’homme, effet controversé:
- Pas d’amélioration de la glycémie chez les patients diabétique de type 2
Ofei et al 1996, Paquot et al 2000 ; Bernstein et al 2006; Dominguez et al 2005
- Rôle dans la sensibilité à l’insuline mis en évidence par l’utilisation du TNF-alpha comme traitement de l’arthrite rhumatoïde.
Yazdani-biuki et al 2004 ; Kiortsis et al 2005 ; Gonzalez 2006; Tam et al 2007
Antagonistes du TNFα
Anti-inflammatoires et DT2
Anti-inflammatoires et DT2
Autres - Antagonistes de l’IL-6 - Activateurs AMPK - Activateurs des sirtuines - Antagonistes CCR2 - …
Conclusion
Etat inflammatoire chronique associé à l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2
Marqueurs inflammatoires prédictifs du diabète de type 2
Inflammation tissulaire et infiltration par des cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes)
=> insulinorésistance et insulinopénie
Rôle de l’IL-1β et de l’inflammasome NLRP3
Origine de l’inflammation: hypoxie, mort cellulaire, acides gras libres, LPS,…
Perspectives thérapeutiques
Merci de votre attention