le laboratoire depidémiologie et de santé publique ucb-lyon1 résultats sélectionnés p. vanhems,...
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Le Laboratoire d’Epidémiologie et de Santé Publique
UCB-Lyon1
Résultats sélectionnés
P. Vanhems, PU-PH
Epidémiologie et maladies infectieuses
Application des méthodes épidémiologiques dans le cadre de:
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
Des infections nosocomiales
Cohorte de cohortes
• 5_Cs study : Genève (SHCS), Lyon, Montréal, Seattle, Sydney
• EuroSIDA (CE) : cas prévalents, cas incidents (52 sites, n=20000, Lyon H-D)
• CASCADE [Concerted Action from Seroconversion to AIDS and Death in Europe] (CE) : séroconverteurs (n=12000, Cohorte suisse, Lyon H-D, HEH)
Questions
• Déterminants associés à l’infection?
• Déterminants associés à la progression de l’infection et/ou la sévérité de l’infection?
Plan
• Infection à VIH et primo-infection à VIH
• Principaux résultats
• Thèmes de recherche futurs
• Infection à VIH et primo-infection à VIH
• Principaux résultats
• Thèmes de recherche futurs
Infection à VIH
P as d 'in fection
P rog ress ion vers le S ID A+ /-R ap ide
In fection a igu e sym p tom atique
P rog ress ion vers le S ID A
In fection a sym p tom atique
In fection
E xpos ition à V IH
Infection à VIH-SIDA
Infection SIDA Décès
Exposition Infection aiguë
Progression vers le SIDA
• Statut immunitaire avant l’infection• Facteur génétiques (HLA, récepteurs des chémokines)• Infection aiguë • Age, mode d’acquisition du VIH• Souche virale?• Traitements (antirétroviraux, prophylactiques)• Co-infections (par ex: VHC)• ...
Thématique de recherche
• Lien entre évènements précoces et tardifs concernant une pathologie infectieuse chronique: exemple le VIH
• Les dès sont-ils jetés lors de la phase aigue?
Décrire (1)
Approche univariée
Description de l’infection aigüe à VIH
• Sd. pseudo-mononucléosique (1985)
• Résultats de petites séries (1994)
• Importance individuelle : prise en charge, bilans d’autres MST
• Importance de santé publique : patients très contagieux d’où contribution à la diffusion de l’épidémie
Acute HIV-1 Disease as a Mononucleosis-like Illness: is the Diagnosis too Restrictive? Clin Infect Dis, 1997
Méthode
• Etude prospective
• Multicentrique : Genève (n=80) - Sydney (n=138)
• Protocole standardisé
• Statistiques descriptives
Fréquence et durée des signes et symptômes reportés chez plus de 25% des 218 patients
Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours)
Signes et symptômes N % (N) Reportés >50% des pat.
Fièvre >38 °C 168 77,1 16,9 (162) 14,0 3,0 -184,0Asthénie 143 65,6 23,7 (139) 18,0 1,0 -184,0Eruption cut. 123 56,4 15,0 (117) 11,0 1,0 - 73,0Myalgies 119 54,6 17,7 (112) 11,0 2,0 -184,0Céphalées 111 50,9 25,8 (108) 13,0 2,0-chron.Reportés 25%-50% des pat.
Pharyngite/angine 96 44,0 12,2 (90) 8,0 1.0 - 51,0Adénopathie cervicale 85 39,0 15,1 (8) 12,0 3.0 - 32,0Arthralgies 67 30,7 22,6 (64) 15,0 3.0 -184,0Ulcer buccal 63 28,9 13,4 (63) 8,0 1.0 - 85,0Odynophagie 61 28,0 16,3 (58) 14,0 2.0 - 48,0
Frequence et durée des signes et symptômes reportéschez plus de 5% des 218 patients
Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours)
Signes et symptômes No % (N) Reportés >5% des pat.
Adénopathie axil. 53 24,3 164,1 (6) 13,5 1,0-chron.Perte de poids 52 23,9 29,0 (49) 19,0 3,0-chron.Nausée 52 23,9 17,8 (50) 14,0 2,0 - 109,0Diarrhée 50 22,9 12,5 (47) 8,0 1,0 - 39,0Sueurs nocturnes 48 22,0 14,8 (45) 10,0 3,0 - 57,0Toux 48 22,0 18,4 (48) 12,5 2,0 - 184,0Anorexie 46 21,1 14,6 (44) 10,0 2,0 - 68,0Adénopathie inguin. 44 20,2 8,5 (2) 8,5 7,0 - 10,0
• Importante hétérogénéité du syndrome de primo-infection à VIH (ou infection aiguë symptomatique) • < 20% des patients présentent un tableau de mononucléose infectieuse
• Les raisons associées à cette hétérogénéité clinique sont encore mal connues
Conclusion
Causalité?
Etude des déterminants
Sévérité de la primo-infection à VIH et pronostic : un effet dose-réponse
Severity and prognosis of acute HIV-1 illness : a dose response relationship, Clin Infect Dis, 1998
Risque relatif ajusté de progression vers le SIDA et le décès selon le score de sévérité de l’infection aigüe
Infections non SIDA SIDA Décès
Score N RR IC 95% p RR IC 95% p RR IC 95% p
0 52 1,00 1,00 1,00
1-2 77 1,26 0,66-2,38 0,47 0,95 0,47-1,89 0,98 1,34 0,57-3,15 0,49
3-4 102 1,39 1,01-1,92 0,03 1,10 0,78-1,55 0,58 1,34 0,93-1,93 0,11
5-6 28 1,80 1,34-2,40 0,0001 1,37 1,01-1,89 0,04 2,05 1,27-3,32 0,003
SIDA
Infection aigüe Médiane (a) 3 ans 5 ans 7 ans p (IC 95% ) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
Asymptomatique 7,6 2% 18% 37% (6,5 - 8,7) (1 - 6) (4 - 27) (20 - 55)
Score = 1-2 7,3 12% 31% 35% (7,0 - 9,2) (4 - 21) (16 - 46) (19 - 50)
Score = 3-4 6,7 5% 37% 74% (3,9 - 9,5) (1 - 10) (20 - 54) (31 - 69)
Score = 5-6 4,4 26% 54% 100% 0,03 (3,2 - 5,5) (4 - 29) (26 - 82) (58 - 100)
Progression vers le SIDA en fonction du score
Discussion et conclusion
•Effet dose-réponse entre le nombre de symptômes au moment de la primo-infection et le pronostic
•Facteurs pathogéniques impliqués dans la sévérité des symptômes au moment de l’infection aigüe restent mal connus:
HôteAgentEnvironnement
Causalité ?
Etude des déterminants (2)
Evolution du pouvoir pathogène du VIH au cours du temps?
La perte des CD4 semble associée à l’année d’infection,en tenant compte du sexe et du facteur de risque.
Perte moins importante pour les hommes toxicomanes
Perte plus importante pour les femmes non toxicomanes
The rate of the CD4+ loss is associated with the year of HIV-1 seroconversion among patients enrolled in the Swiss HIV Cohort Study, J Infect Dis, 1999
Causalité ?
Etude des déterminants (3)
• La sévérité de la primo-infection (PI) à VIH joue un rôle sur le pronostic
• Pouvons-nous explorer la phase qui précède la primo-infection à VIH?
Infection
PIIncub. PI SIDA Décès
Début Fin
La durée de l’incubation de la primo-infection à VIH et la durée de la primo-infection à VIH sontdes facteurs indépendants de progression vers le SIDA
The incubation of acute HIV infecton and the duration of acute HIV infection are independent predictors of progression to AIDS, J Infect Dis 2000
Objectif
Déterminer si le temps qui sépare l’infection par le VIH du début des symptômes de la primo-infection à VIH est un facteur indépendent de la progression vers le SIDA après ajustement sur la durée de la primo-infection à VIH
Progression vers le SIDA selon la durée de l’IncPI
Time from acute HIV infection (Years)
109876543210
% w
ith
out
pro
gres
sion
to
AID
S1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
p=0.03Log-rank test
Inc AHI>21.5 d
Inc AHI<21.5 d
Discussion (3)
Différences :
• capacités réplicatives du VIH
• interaction VIH - muqueuses
• réponse immune initiale
• facteurs génétiques
Conclusion
• Durée PI et de l’IncPI sont associées au pronostic.
• Investigations nécessaires chez les patients ayant une courte IncPI.
• Place essentielle des évènements précoces sur le pronostic de l’infection à VIH.
Incubation de la PI
The Incubation Period of Acute Retroviral Syndrome as a Multistep Process: A Parametric Survival Analysis
JAIDS 2004;37: 1529-33
Days after infection
80706050403020100
% w
ith
ou
t p
rog
ress
ion
to
AR
S
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
LogNormal Survival
Gamma Survival
Weibull Survival
Exponential Survival
Observed Survival
(Step)
Parameter estimates and goodness-of-fit tests for parametric survival models of incubation of acute HIV infection
Model Scale () Shape () 2 df* p-value
• Exponential 0.038 - 53.31 18 2.10-5
• Weibull 29.319 1.951 24.85 17 0.098
• Gamma 0.102 2.697 17.92 17 0.394
• Lognormal 3.089 0.623 15.62 17 0.551
*degrees of freedom
• Une approche paramétrique permet une description plus précise de l’incubation de la PI
• Modèle Gamma : 3 stades?• Infection : passage de la barrière cutanéo-
muqueuse• Réplication au niveau des cellules cibles
(monocytes, macrophages, lymphocytes)• Dissémination
En amont de l’infection?
• Rôle de l’hôte?
• Rôle de l’environnement?
• Rôle du virus?
Impact de la personne source
Impact of the HIV disease stage of the source patient on the severity and biological features of acute HIV infection (AIDS, 2002:16:2234-36)
N= 43 couples (Genève, Lyon, Montréal, Sydney et Milan)
1ers résultats : CD4 à 3 mois sont plus bas lorsque la personne source présente un SIDA
Echanges-collaborations avec le laboratoire de biométrie
Incubation et modélisation
• Modèles mathématiques appliqués aux distributions de survenue d’évènements au cours du temps
• Extrapolations des évènements pathogéniques (viraux, bactériens) survenant pendant les phases d’incubation des infections à partir des observations disponibles
• Modèle animaux (FIV) ↔ modèles humains (VIH)
FIV HIV
Feline immunodeficiency virus: an interesting model for AIDS studies and an important cat pathogen.
M Bendinelli, et al.
Transmission and immunopathogenesis of FIV in cats as a model for HIV.Burkhard MJ, Dean GA.
An experimental study of primary feline immunodeficiency virus infection in cats and a
historical comparison to acute simian and human immunodeficiency virus diseases.
Dua N, et al
Primary stage of feline immunodeficiency virus infection: viral dissemination and cellular targets.
Beebe AM, et al.
HIV-FIV• Etude des stades précoces de l’infection à VIH et impact
sur le pronostic• Etude des stades précoces de l’infection à FIV et pronostic?
Stades précoces = incubation, infection aigue• Exposition répétées au FIV• Dynamique virale? [Agent]• Dynamique de la réponse immune? (lymphocytes, etc.)
[Hôte]• Dynamique…… d’autres variables ?• Place de la génomique et de certains polymorphismes
Université Claude Bernard Lyon 1 - Laboratoire d’Epidémiologie & Santé publique
Structure du laboratoireStructure du laboratoire
LESPLESPDépartement Hygiène,
Epidémiologie& Prévention HCL
Centre deRessourcesBiologiques
HCL
Coordination des vigilances HCL
Gestion des risques
Recherche cliniqueFHARE HCL
avecBiostatistiques,
Pharmacologie, CIC, Information médicale
EMPHISNosoMed
Commission Européenne
DG SANCODG Research
ProgrammeHELICS-IPSE
Improving Patient Safety in Europe
Organisation Mondialede la Santé
Lyon Copenhague Genève
MinistèreInVSC.CLINRAISIN
ProgrammeInfections
nosocomiales
Cohortes européennes
VIH
EuroSIDACASCADE
Identification de variables associées à des incubation courtes (facteurs favorisants)
Identification de facteurs associé à des incubations longues – Latence mais événement attendu– Latence avec possibilité d’éviter la survenue de
l’évènement
Dynamique des épidémies dans la populationDiffusion d’un agent infectieux dans une
population: épidémies d’infections nosocomiales
Etude de la séquence d’évènements (+/- indépendants) et de leur impact sur le pronostic
Exemple:Séquence d’infections opportunistes pour le VIHSéquence d’infections nosocomiales chez un même malade Facteurs/déterminants associés
Etude des co-infections
Dynamique virale en cas de présence de 2 virus :Ex : VIH + VHC : mauvais pronostic de l’infection VIH
VIH + GBV-C : meilleur pronostic pour l’infection à VIHVIH + VHC+GBV-C: ?
Modèles de réplication virale et pathogénie?
Effects of co-infection with hepatitis C virus and GB virus C on CD4 cell count and HIV-RNA level among HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy.
Voirin N, et al (DEA Biomath.)
Nouveaux modèles épidémiologiques?Adaptation des modèles existants?
• Rapidité de l’évolution des agents et des populations susceptibles (1/stationnarité!)
• Importance des phénomènes précoces au cours d’une maladie infectieuse à risque de chronicité : VHB, VHC, TBC, EBV, MCJ,... épidémiologie des phases aigües des maladies chroniques (asthme, diabète, etc.)
• Maladies chroniques d’origine infectieuses?
• Interaction forte : clinique-biologie-épidémiologie-biostatistiques-sociologie-anthropologie