le manifestazioni oculari negli errori ereditari del metabolismo e. rinaldi dipartimento di...
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Le manifestazioni oculari negli Le manifestazioni oculari negli
errori ereditari del metabolismoerrori ereditari del metabolismo
E. RinaldiE. Rinaldi
Dipartimento di Oftalmologia Seconda Università di Napoli - Direttore Prof. Dipartimento di Oftalmologia Seconda Università di Napoli - Direttore Prof. E.RinaldiE.Rinaldi
CORSO DI AGGIORNAMENTO DI OFTALMOLOGIA PEDIATRICA
Catania, 16-17 Marzo 2007
Le manifestazioni oculari negli Le manifestazioni oculari negli
errori ereditari del metabolismo errori ereditari del metabolismo
assumono particolare rilievo in assumono particolare rilievo in
rapporto sia al loro specifico rapporto sia al loro specifico
aspetto, sia perché offrono un aspetto, sia perché offrono un
modello di studio per comprendere modello di studio per comprendere
il meccanismo con cui un errore il meccanismo con cui un errore
metabolico provoca un metabolico provoca un
determinato quadro clinico.determinato quadro clinico.
Un errore ereditario del Un errore ereditario del
metabolismo rappresenta una metabolismo rappresenta una
patologia dovuta ad un disturbo patologia dovuta ad un disturbo
genetico che porta una alterazione genetico che porta una alterazione
nella normale configurazione di nella normale configurazione di
una proteina; molte di queste una proteina; molte di queste
proteine sono enzimi la cui perdita proteine sono enzimi la cui perdita
di attività configura il guasto di di attività configura il guasto di
una catena metabolica.una catena metabolica.
Metabolismo degli zuccheri
La galattosemia nella forma La galattosemia nella forma
classica è causata da una classica è causata da una
mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica
per l’uridil-transferasi sul per l’uridil-transferasi sul
cromosoma 9p13 che blocca la cromosoma 9p13 che blocca la
catena metabolica in grado di catena metabolica in grado di
trasformare il galattosio in trasformare il galattosio in
glucosio con successivo accumulo glucosio con successivo accumulo
di galattosio-1-fosfato. di galattosio-1-fosfato.
La malattia si trasmette con tratto La malattia si trasmette con tratto
autosomico recessivo e provoca autosomico recessivo e provoca
danni epatici e renali immediati.danni epatici e renali immediati.
Il più importante e spesso il solo Il più importante e spesso il solo
sintomo oculare è rappresentato sintomo oculare è rappresentato
dalla cataratta che inizia come dalla cataratta che inizia come
opacità nucleare a “goccia d’olio”.opacità nucleare a “goccia d’olio”.
La fisiopatologia della cataratta La fisiopatologia della cataratta
galattosemica è legata galattosemica è legata
verosimilmente all’accumulo di verosimilmente all’accumulo di
dulcitolo che non potendo essere dulcitolo che non potendo essere
ulteriormente metabolizzato, ulteriormente metabolizzato,
modifica il bilancio osmotico modifica il bilancio osmotico
all’interno del cristallino con all’interno del cristallino con
conseguente aumento del contenuto conseguente aumento del contenuto
di acqua, e successiva di acqua, e successiva
opacizzazione.opacizzazione.
L’eliminazione del galattosio dalla L’eliminazione del galattosio dalla
dieta rimane l’unica terapia della dieta rimane l’unica terapia della
malattia e se instaurata malattia e se instaurata
precocemente, riesce anche a far precocemente, riesce anche a far
regredire le iniziali opacità del regredire le iniziali opacità del
cristallino.cristallino.
I risultati dello studio che durò 5 I risultati dello studio che durò 5
anni e che vedete pubblicato su anni e che vedete pubblicato su
Lancet del 1980 dimostrarono che Lancet del 1980 dimostrarono che
nei soggetti portatori di cataratta nei soggetti portatori di cataratta
presenile vi era una alta, presenile vi era una alta,
significativa incidenza di significativa incidenza di
conservazione dell’attività conservazione dell’attività
lattasica in età avanzata.lattasica in età avanzata.
Malattie lisosomiali
Le mucopolissacaridosi sono Le mucopolissacaridosi sono
disordini metabolici geneticamente disordini metabolici geneticamente
determinati caratterizzati da determinati caratterizzati da
anomalo accumulo di anomalo accumulo di
mucopolisaccaridi in vari tessuti mucopolisaccaridi in vari tessuti
con uno spettro abbastanza ampio con uno spettro abbastanza ampio
di manifestazioni cliniche.di manifestazioni cliniche.
Il coinvolgimento oculare consiste Il coinvolgimento oculare consiste
essenzialmente nell’opacamento essenzialmente nell’opacamento
corneale, nella degenerazione corneale, nella degenerazione
retinica, non presente in tutte le retinica, non presente in tutte le
forme, nel rigonfiamento e forme, nel rigonfiamento e
successiva atrofia del nervo ottico successiva atrofia del nervo ottico
ed in alcuni casi, nel glaucoma.ed in alcuni casi, nel glaucoma.
L’opacamento della cornea è L’opacamento della cornea è
legato al lento e progressivo legato al lento e progressivo
accumulo di mucopolisaccaridi accumulo di mucopolisaccaridi
nello stroma corneale; esso è nello stroma corneale; esso è
molto evidente nella Hurler, nella molto evidente nella Hurler, nella
Morquio, nella Sheie e nella Morquio, nella Sheie e nella
Maroteaux-Lamy, più lento e meno Maroteaux-Lamy, più lento e meno
significativo nella Hunter, poco significativo nella Hunter, poco
importante nella Sanfilippo. importante nella Sanfilippo.
Nelle forme in cui l’opacamento Nelle forme in cui l’opacamento
corneale riduce significativamente corneale riduce significativamente
l’acutezza visiva è stato praticato l’acutezza visiva è stato praticato
un trapianto corneale sia come un trapianto corneale sia come
cheratoplastica perforante che cheratoplastica perforante che
come cheratoplastica lamellare con come cheratoplastica lamellare con
buoni risultati nella sindrome di buoni risultati nella sindrome di
Morquio, nella Maroteaux-Lamy, e Morquio, nella Maroteaux-Lamy, e
nella Sly.nella Sly.
Il coinvolgimento del nervo ottico è Il coinvolgimento del nervo ottico è
più frequente nella Hurler e nella più frequente nella Hurler e nella
Scheie. Si tratta di un Scheie. Si tratta di un
pseudopapilledema quando vi è pseudopapilledema quando vi è
un’infiltrazione di mucopolisaccaridi un’infiltrazione di mucopolisaccaridi
nella dura madre e nella sclera con nella dura madre e nella sclera con
successiva compressione degli successiva compressione degli
assoni, delle cellule ganglionari che assoni, delle cellule ganglionari che
può comportare una atrofia. può comportare una atrofia.
Il glaucoma è un’evenienza più Il glaucoma è un’evenienza più
rara e può essere legato o ad un rara e può essere legato o ad un
accumulo di mucopolisaccaridi a accumulo di mucopolisaccaridi a
livello delle strutture del segmento livello delle strutture del segmento
anteriore dell’occhio con anteriore dell’occhio con
restringimento dell’angolo, o ad un restringimento dell’angolo, o ad un
accumulo di mucopolisaccaridi a accumulo di mucopolisaccaridi a
livello del trabecolato.livello del trabecolato.
Buoni risultati sono stati riportati Buoni risultati sono stati riportati
nelle mucopolisaccaridosi con il nelle mucopolisaccaridosi con il
trapianto di cellule staminali e con trapianto di cellule staminali e con
la terapia enzimatica sostitutiva. È la terapia enzimatica sostitutiva. È
ancora discutibile se queste ancora discutibile se queste
terapie abbiano o meno effetto terapie abbiano o meno effetto
positivo anche sulle manifestazioni positivo anche sulle manifestazioni
oculari.oculari.
Nelle sfingolipidosi o glicolipidosi Nelle sfingolipidosi o glicolipidosi
si ha un difetto di degradazione si ha un difetto di degradazione
delle sfingomieline, dei gangliosidi delle sfingomieline, dei gangliosidi
e dei cerebrosidi componenti delle e dei cerebrosidi componenti delle
cellule nervose.cellule nervose.
La malattia di Tay-Sachs o La malattia di Tay-Sachs o
gangliosidosi GM2, trasmessa con gangliosidosi GM2, trasmessa con
tratto autosomico recessivo, per tratto autosomico recessivo, per
un difetto dell’enzima un difetto dell’enzima
esosamminidasi, provoca esosamminidasi, provoca
l’accumulo di ganglioside GM2 l’accumulo di ganglioside GM2
nella sostanza grigia cerebrale e nella sostanza grigia cerebrale e
nel cervelletto. nel cervelletto.
L’esosamminidasi è inattiva per L’esosamminidasi è inattiva per
una mutazione che coinvolge un una mutazione che coinvolge un
gene ubicato sul cromosoma 15.gene ubicato sul cromosoma 15.
Nel 90% dei casi è presente come Nel 90% dei casi è presente come
manifestazione oculare la macchia manifestazione oculare la macchia
rosso ciliegia.rosso ciliegia.
Questo quadro clinico che è Questo quadro clinico che è
sovrapponibile a quello sovrapponibile a quello
dell’occlusione dell’arteria centrale dell’occlusione dell’arteria centrale
retinica si può riscontrare anche retinica si può riscontrare anche
nella malattia di Sandhoff, nella nella malattia di Sandhoff, nella
malattia di Nieman-Pick e nelle malattia di Nieman-Pick e nelle
sialidosi.sialidosi.
la malattia di Fabry, il cui gene la malattia di Fabry, il cui gene
mutato si trova sul braccio corto mutato si trova sul braccio corto
del cromosoma X, colpisce solo i del cromosoma X, colpisce solo i
soggetti di sesso maschile anche soggetti di sesso maschile anche
se le femmine portatrici possono se le femmine portatrici possono
presentare qualche segno clinico presentare qualche segno clinico
che ne può permettere che ne può permettere
l’identificazione. l’identificazione.
La malattia esordisce nell’infanzia o La malattia esordisce nell’infanzia o
meno frequentemente nella seconda -meno frequentemente nella seconda -
terza decade di vita.terza decade di vita.
L’occhio manifesta opacità corneali L’occhio manifesta opacità corneali
dorate, riscontrate spesso anche dorate, riscontrate spesso anche
nelle femmine portatrici, che nelle femmine portatrici, che
originano poco al di sotto del centro originano poco al di sotto del centro
della cornea, dando origine ad un della cornea, dando origine ad un
vortice (cornea verticillata).vortice (cornea verticillata).
Altri segni oculari sono Altri segni oculari sono
rappresentati da dilatazioni rappresentati da dilatazioni
aneurismatiche dei vasi aneurismatiche dei vasi
congiuntivali e retinici, edema congiuntivali e retinici, edema
retinico. Una opacità corticale retinico. Una opacità corticale
posteriore del cristallino è stata posteriore del cristallino è stata
segnalata sia nei maschi affetti che segnalata sia nei maschi affetti che
nelle femmine portatrici.nelle femmine portatrici.
Il trattamento è sintomatico ma Il trattamento è sintomatico ma
diverse sperimentazioni cliniche diverse sperimentazioni cliniche
hanno dimostrato l’efficacia e la hanno dimostrato l’efficacia e la
buona tolleranza del trattamento buona tolleranza del trattamento
enzimatico sostitutivo con enzima enzimatico sostitutivo con enzima
ricombinante.ricombinante.
Metabolismo lipidico
La malattia di Refsum è una malattia La malattia di Refsum è una malattia
trasmessa con tratto autosomico trasmessa con tratto autosomico
recessivo caratterizzata da un recessivo caratterizzata da un
alterato metabolismo dell’acido alterato metabolismo dell’acido
fitanico nei perossisomi ed in fitanico nei perossisomi ed in
particolare è dovuta ad un difetto particolare è dovuta ad un difetto
dell’acido fitanico alfa-idrolasi che dell’acido fitanico alfa-idrolasi che
converte l’acido fitanico, assunto con converte l’acido fitanico, assunto con
la dieta, in acido idrossifitanico. la dieta, in acido idrossifitanico.
Questi pazienti presentano 4 Questi pazienti presentano 4
manifestazioni cliniche manifestazioni cliniche
caratteristiche: atassia cerebellare, caratteristiche: atassia cerebellare,
polineuropatia periferica, alto polineuropatia periferica, alto
contenuto proteico nel liquido contenuto proteico nel liquido
cerebro-spinale e retinite cerebro-spinale e retinite
pigmentosa. pigmentosa.
La malattia, può iniziare tra i dieci La malattia, può iniziare tra i dieci
ed i vent’anni e spesso l’esordio è ed i vent’anni e spesso l’esordio è
caratterizzato proprio caratterizzato proprio
dall’emeralopia. La terapia si basa dall’emeralopia. La terapia si basa
sull’allontanamento dalla dieta sull’allontanamento dalla dieta
dell’acido fitanico.dell’acido fitanico.
Metabolismo degli aminoacidi
L’alcaptonuria è una condizione L’alcaptonuria è una condizione
che si eredita con tratto che si eredita con tratto
autosomico recessivo, legata a autosomico recessivo, legata a
mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica
per l’omogentisico-ossidasi e che è per l’omogentisico-ossidasi e che è
mappato sul cromosoma 3 (3q21-mappato sul cromosoma 3 (3q21-
q23). q23).
L’acido omogentisinico non L’acido omogentisinico non
metabolizzato tende ad essere metabolizzato tende ad essere
escreto con le urine ed a escreto con le urine ed a
accumularsi in tessuti con scarsa accumularsi in tessuti con scarsa
vascolarizzazione come la sclera, la vascolarizzazione come la sclera, la
cartilagine, il padiglione cartilagine, il padiglione
dell’orecchio. dell’orecchio.
Un segno clinico caratteristico è la Un segno clinico caratteristico è la
presenza di una colorazione presenza di una colorazione
brunastra che le urine del bambino brunastra che le urine del bambino
assumono quando vengono esposte assumono quando vengono esposte
all’aria. Questa colorazione è legata all’aria. Questa colorazione è legata
all’ossidazione dell’acido all’ossidazione dell’acido
omogentisinico ed alla sua omogentisinico ed alla sua
trasformazione in un materiale trasformazione in un materiale
polimerico pigmentato.polimerico pigmentato.
Le prime manifestazioni della Le prime manifestazioni della
malattia compaiono non prima dei malattia compaiono non prima dei
20-30 anni a livello del padiglione 20-30 anni a livello del padiglione
dell’orecchio e della sclera. Con il dell’orecchio e della sclera. Con il
progredire dell’età i depositi progredire dell’età i depositi
articolari aumentano e compare la articolari aumentano e compare la
sintomatologia clinica dell’artrite sintomatologia clinica dell’artrite
ocronotica.ocronotica.
Un aumento della concentrazione Un aumento della concentrazione
tissutale di acido ascorbico può tissutale di acido ascorbico può
prevenire o ritardare l’accumulo di prevenire o ritardare l’accumulo di
acido omogentisinico. Anche una acido omogentisinico. Anche una
dieta che riduca l’apporto di dieta che riduca l’apporto di
fenilalanina e tirosina riduce fenilalanina e tirosina riduce
l’eliminazione dell’acido l’eliminazione dell’acido
omogentisinico.omogentisinico.
Le tirosinemie sono legate a diversi Le tirosinemie sono legate a diversi
deficit enzimatici; la forma che deficit enzimatici; la forma che
interessa l’occhio è la tirosinemia interessa l’occhio è la tirosinemia
tipo II o Sindrome di Richner-tipo II o Sindrome di Richner-
Hanhart. La malattia è dovuta ad Hanhart. La malattia è dovuta ad
un deficit della tirosina un deficit della tirosina
aminotransferasi per una aminotransferasi per una
mutazione di un gene localizzato mutazione di un gene localizzato
sul cromosoma 16.sul cromosoma 16.
La sintomatologia è La sintomatologia è
prevalentemente oculare per prevalentemente oculare per
l’accumulo di tirosina nello stroma l’accumulo di tirosina nello stroma
corneale con successiva corneale con successiva
cristallizzazione e distruzione cristallizzazione e distruzione
dell’epitelio corneale con erosioni dell’epitelio corneale con erosioni
dolorose, fotofobia ed iperemia dolorose, fotofobia ed iperemia
congiuntivale. congiuntivale.
La sintomatologia oculare si La sintomatologia oculare si
complica con opacamento della complica con opacamento della
cornea; notevole astigmatismo, cornea; notevole astigmatismo,
glaucoma e perdita della visione. glaucoma e perdita della visione.
La sintomatologia cutanea compare La sintomatologia cutanea compare
più tardivamente ed è più tardivamente ed è
caratterizzata da placche di caratterizzata da placche di
discheratosi palmo-plantare, discheratosi palmo-plantare,
dolenti e pruriginose. Può essere dolenti e pruriginose. Può essere
presente in circa il 50% dei pazienti presente in circa il 50% dei pazienti
un certo grado di ritardo mentale. un certo grado di ritardo mentale.
La terapia si basa su diete a basso La terapia si basa su diete a basso
contenuto di fenilalanina e tirosina contenuto di fenilalanina e tirosina
che sono in grado, se instaurate che sono in grado, se instaurate
precocemente, anche di rischiarare precocemente, anche di rischiarare
una cornea già interessata una cornea già interessata
dall’infiltrazione di tirosina.dall’infiltrazione di tirosina.
La cistinosi, legata alla mutazione La cistinosi, legata alla mutazione
del gene cistinosina, ha del gene cistinosina, ha
un’incidenza di un’incidenza di
1:100.000/1:200.000 nati vivi, si 1:100.000/1:200.000 nati vivi, si
trasmette con tratto autosomico trasmette con tratto autosomico
recessivo. Il disturbo metabolico è recessivo. Il disturbo metabolico è
causato dal deposito a livello causato dal deposito a livello
tissutale di cristalli di cistina tissutale di cristalli di cistina
causato da un difetto nel trasporto causato da un difetto nel trasporto
lisosomiale.lisosomiale.
Il rene è particolarmente sensibile Il rene è particolarmente sensibile
all’accumulo di cistina e manifesta all’accumulo di cistina e manifesta
precocemente una alterazione del precocemente una alterazione del
riassorbimento tubulare con riassorbimento tubulare con
eccessiva escrezione renale di eccessiva escrezione renale di
glucosio, aminoacidi, fosfati, calcio, glucosio, aminoacidi, fosfati, calcio,
magnesio, sodio, potassio, magnesio, sodio, potassio,
bicarbonato, carnitina, acqua ed bicarbonato, carnitina, acqua ed
altre sostanze. altre sostanze.
Il bambino già durante il primo Il bambino già durante il primo
anno di vita manifesta un arresto anno di vita manifesta un arresto
della crescita. Compaiono della crescita. Compaiono
disidratazione, acidosi, vomito, disidratazione, acidosi, vomito,
squilibri elettrolitici, rachitismo squilibri elettrolitici, rachitismo
ipofosfatemico. Se la diagnosi non ipofosfatemico. Se la diagnosi non
viene posta il bambino va incontro viene posta il bambino va incontro
ad una grave insufficienza renale. ad una grave insufficienza renale.
La compartecipazione oculare è La compartecipazione oculare è
caratterizzata dal deposito corneale caratterizzata dal deposito corneale
econgiuntivale di cristalli di cistina. econgiuntivale di cristalli di cistina.
Questi depositi causano fotofobia, Questi depositi causano fotofobia,
sensazione di corpo estraneo, sensazione di corpo estraneo,
erosioni recidivanti della cornea.erosioni recidivanti della cornea.
Discussa è la partecipazione retinica Discussa è la partecipazione retinica
descritta da alcuni autori come una descritta da alcuni autori come una
retinopatia periferica con chiazze retinopatia periferica con chiazze
depigmentate ed accumuli di depigmentate ed accumuli di
pigmento. pigmento.
Il decorso della malattia varia ed è Il decorso della malattia varia ed è
più grave nella forma nefropatica più grave nella forma nefropatica
infantile, meno grave nella forma infantile, meno grave nella forma
dell’adolescente ed esiste anche dell’adolescente ed esiste anche
una forma benigna dell’adulto con una forma benigna dell’adulto con
la sola presenza di cristalli a livello la sola presenza di cristalli a livello
corneale. corneale.
La terapia viene effettuata con La terapia viene effettuata con
l’indometacina ma soprattutto con l’indometacina ma soprattutto con
l’impiego della cisteamina che l’impiego della cisteamina che
rimuove la cistina dai depositi rimuove la cistina dai depositi
tissutali. Il collirio di cisteamina in tissutali. Il collirio di cisteamina in
corso di sperimentazione ha dato corso di sperimentazione ha dato
risultati soddisfacenti, ma non è risultati soddisfacenti, ma non è
stato ancora approvato l’uso in stato ancora approvato l’uso in
terapia.terapia.
L’omocistinuria classica da deficit L’omocistinuria classica da deficit
di cistationina-sintetasi è un errore di cistationina-sintetasi è un errore
ereditario del metabolismo della ereditario del metabolismo della
metionina e si trasmette con un metionina e si trasmette con un
tratto autosomico recessivo. tratto autosomico recessivo.
La malattia è legata ad una La malattia è legata ad una
mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica
per la cistationina sintetasi per la cistationina sintetasi
localizzato sul cromosoma 21. Sono localizzato sul cromosoma 21. Sono
state identificate diverse mutazioni state identificate diverse mutazioni
di cui la più frequente è la I278T. di cui la più frequente è la I278T.
La sintomatologia clinica è molto La sintomatologia clinica è molto
variabile coinvolgendo in maniera variabile coinvolgendo in maniera
più o meno grave il sistema più o meno grave il sistema
nervoso, le ossa e le articolazioni, nervoso, le ossa e le articolazioni,
l’apparato cardiovascolare e l’apparato cardiovascolare e
l’occhio.l’occhio.
Di solito i pazienti hanno scarsa Di solito i pazienti hanno scarsa
pigmentazione, capelli chiari e pigmentazione, capelli chiari e
flash malare. Frequente è la flash malare. Frequente è la
precoce osteoporosi, il ritardo precoce osteoporosi, il ritardo
mentale ed episodi mentale ed episodi
tromboembolici. tromboembolici.
La sintomatologia oculare è La sintomatologia oculare è
caratterizzata da una lenta e caratterizzata da una lenta e
progressiva sublussazione del progressiva sublussazione del
cristallino che si sposta o in senso cristallino che si sposta o in senso
orizzontale o verso il basso. Più orizzontale o verso il basso. Più
rare complicanze sono la miopia ed rare complicanze sono la miopia ed
il distacco di retina. il distacco di retina.
La terapia dovrebbe essere posta La terapia dovrebbe essere posta
subito dopo la nascita. In questo subito dopo la nascita. In questo
caso infatti, nei soggetti responder caso infatti, nei soggetti responder
alla vitamina B6, che rappresenta il alla vitamina B6, che rappresenta il
coenzima dell’enzima deficitario la coenzima dell’enzima deficitario la
terapia è in grado di prevenire o terapia è in grado di prevenire o
almeno di ritardare sia i segni almeno di ritardare sia i segni
oculari che quelli generali. oculari che quelli generali.