Le myélome multiple (MM) en quelques mots.

Dr T Connerotte, MD, PhD

Objectifs

= Pathologie tumorale hématologique la plus fréquente

après les myélodysplasies.

= Surtout après 65 ans.

* Définition

* MGUS versus myélome.

* Présentation clinique

* Pronostic

* Traitement

Myélome : définition.

Pathologie tumorale des plasmocytes médullaires

(= lymphocytes B mémoires terminaux) -> production d’un

anticorps en grande quantité (« monoclonal »)

Chaînes lourdes, Electrophorèse

Chaînes légères, (zone gamma)

Antigènes

Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy

of Undetermined Significance) vs myélome

= 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans.

(Myélome multiple = 1/10 000 par an).

Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS).

-> MGUS versus myélome.

-> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ?

-> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy

of Undetermined Significance) vs myélome

= 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans.

(Myélome multiple = 1/10 000 par an).

Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS).

-> MGUS versus myélome ?

-> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ?

-> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

MGUS : critères

- Pas de symptômes de myélome (anémie, IR,

hypercalcémie, lésions osseuses).

- Pic monoclonal de faible intensité : IgG < 3 g/dl,

IgA < 2 g/dl, protéinurie < 1g/24h.

- Plasmocytose médullaire < 10%.

-> MGUS quasi certain (donc examen médullaire pas nécessaire) si :

Pic < 1,5 g/dl ET pas de symptômes.

MGUS : physiopathologie

= production d’un anticorps (monoclonal) en quantité importante.

1° stimulation inflammatoire : virale ou autre.

2° plasmocytes tumoraux en état pré-myélomateux.

PLASMOCYTES MGUS MYELOMENORMAUX

MGUS : risque d’évolution vers MM.

Trois critères :

- Pic IgG (versus non-IgG).

- Taux < 1,5 g/dl.

- Chaînes libres kappa et lambda sériques dans les normes (test de 30 euros remboursé que si myélome…).

Si les 3 critères sont OK : risque d’évolution vers un myélome de 5% à 20 ans.

Si les 3 critères sont dépassés : risque d’évolution vers un myélome de 50% à 20 ans.

Myélome : présentation clinique.

Symptômes liés à :

- Plasmocytes médullaires tumoraux :

* anémie,

* hypercalcémie,

* lésions osseuses.

- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).

! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.

! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).

-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.

-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : présentation clinique.

Symptômes liés à :

- Plasmocytes médullaires tumoraux :

* anémie,

* hypercalcémie,

* lésions osseuses.

- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).

! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.

! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).

-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.

-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : présentation clinique.

Symptômes liés à :

- Plasmocytes médullaires tumoraux :

* anémie,

* hypercalcémie,

* lésions osseuses.

- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).

! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.

! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).

-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.

-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : pronostic.

Maladie incurable (hormis 20% post-allogreffe, mais

mortalité toxique ≥ 30%...)

-> Traitement qu’au début des symptômes -> dépistage pas utile (pas d’augmentation de survie si tt précoce)

Réponses au traitement : +/- 75% (voire 90% en 1ère ligne).

Survie médiane (améliorée par rapport à 2005) :

- < 65 ans : 5-10 ans, grâce au Melphalan haute dose,

suivi d’autogreffe.- ≥ 65 ans : 3-5 ans.

Environnement médullaire.

Plasmocytestumoraux

Chimio

Environnement médullaire.

Plasmocytes

Cellulesstromales

Chimio

Environnement médullaire.

Plasmocytes

Cellulesstromales

Chimio

ThalidomideRevlimid

Velcade

Traitements de première ligne.Thalidomide :

Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC).

= traitement que oral - > personnes âgées

(! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas)

Velcade :

Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse

(30% de RC).

Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements)

= traitement IV ambulatoire.

(! Polyneuropathie mais réversible : 20%)

-> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

Traitements de première ligne.Thalidomide :

Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC).

= traitement que oral - > personnes âgées

(! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas)

Velcade :

Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse

(30% de RC).

Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements)

= traitement IV ambulatoire.

(! Polyneuropathie mais réversible : 20%)

-> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

Traitements post-première ligne.

-> 60-70% de réponses.

Velcade (cfr infra)

Thalidomide (orale) : risque de polyneuropathie.

Revlimid (la « nouvelle » thalidomide) : orale en combinaison avec dexamethasone

! Neutropénies (pas de polyneuropathie).

Myélome : conclusions.

- Recherche de pic monoclonal utile que si symptômes (traitement précoce n’augmente pas la survie).

- Pic < 1,5 g/dl sans symptômes = MGUS.

- Pic IgG, < 1,5 g/dl et chaînes libres normales = risque faible (5% à 20 ans) d’évolution vers un MM.

- Traitements neufs, ciblant l’environnement médullaire, peu toxiques et augmentant la survie :

Velcade, thalidomide, Revlimid.

Hyperleucocytoses.

Dr T Connerotte, MD, PhD.

Définition

= Neutrophiles > 4000/mm3

= Lymphocytes > 5000/mm3

! Inversion de formule si ces valeurs absolues ne sont pas dépassées = à banaliser…

D.D. : hyperneutrophilies.

= Neutrophiles > 4000

Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections):- TABAC !!! - Infection bactérienne- Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,…- Physiologique : stress, grossesse, menstruations.- Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie.- Médicaments : corticoïdes, intoxication.

Primitives :- Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000).- Syndromes myéloprolifératifs.

D.D. : hyperneutrophilies.

= Neutrophiles > 4000

Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections):- TABAC !!! - Infection bactérienne- Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,…- Physiologique : stress, grossesse, menstruations.- Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie.- Médicaments : corticoïdes, intoxication.

Primitives :- Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000).- Syndromes myéloprolifératifs.

Syndromes myéloprolifératifs.

-> Autres lignées généralement atteintes.

Leucémie myéloïde chronique :

Hyperneutrophilie (+ possibles hyperplaquettose et anémie)

Rare : 1/50 000/an.

Pronostic non altéré si GB > 30 000/mm3.

Evolution spontanée vers leucémie aiguë réfractaire en 3-5 ans.

Translocation spécifique -> tyrosine kinase BCR-ABL active.

R/Inhibiteurs spécifiques (2003) : Glivec et autres

-> 80% de rémission cytogénétique complète

-> médiane de survie > 20 ans.

Syndromes myéloprolifératifs.

-> Autres lignées généralement atteintes.

Polyglobulie de Vaquez :

Hb > 18,5 g/dl (homme) ou > 17,5 g/dl (femme)

(+ possibles hyperleucocytose et hyperplaquettose)

Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique.

-> risque = thromboses et hémorragies si :

- âge > 65 ans OU

- antécédents de thrombose.

90% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).

R/Aspirine + érythrophérèses + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours

de développement).

Syndromes myéloprolifératifs.

-> Autres lignées généralement atteintes.

Thrombocythémie essentielle :

Plaquettes supérieures à 450 000/mm3 sans cause réactionnelle (syndrome inflammatoire, ferriprivation)

(+ possible hyperleucocytose)

Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique.

-> risque = thromboses et hémorragies si :

- âge > 65 ans OU

- antécédents de thrombose.

50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).

R/Aspirine + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours

de développement).

Syndromes myéloprolifératifs.

-> Autres lignées généralement atteintes.

Myélofibrose :

Diagnostic compliqué (rare : 1/50 000/an)

Hyperleucocytose souvent < 20 000 + anémie + plaquettes majorées ou diminuées.

SPLENOMEGALIE

SYMPTOMES GENERAUX

Médiane de survie : 5 ans.

50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).

R/Traitement symptomatique versus allogreffe médullaire si < 65 ans

(pas réalisée très précocement).

-> Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement.

D.D. : hyperlymphocytoses.

= Lymphocytes > 5000

Infections :- Viroses : HIV, EBV, CMV,…- Toxoplasmose

Tabac : Lymphocytes binucléés.

Tumeurs hématologiques :

-> Typage lymphocytaire anormal en cytométrie en flux.

-> Adénopathies ?

Pathologie la plus fréquente = leucémie lymphoïde chronique.

Leucémie lymphoïde chronique (1/10 000).

Pronostic :

Si absence d’adénopathies, d’anémie et de thrombopénie :

Survie de 15 ans.

Traitement :

A ce stade, aucune preuve d’avantage de survie si traitement précoce.

Traitement si adénopathies significatives ou anémie ou thrombopénie ou hépatosplénomégalie ou symptômes généraux. (Lymphocytes OK si > 100 000/mm3)

-> Immunochimiothérapie IV (intensité moyenne).

-> « Simple » traitement oral si âgé.

Adénopathies et lymphomes.

Dr T Connerotte, MD, PhD.

Adénopathies périphériques : diagnostic.

- Adénopathies versus autre !

- Contexte local

- Site

- Signes extra-ganglionnaires

Adénopathies versus autres !

Adénopathies : contexte local.

Adénopathies : sites.

Toutes hypothèses possibles mais en particulier :

-cervical : infection locale, viroses (CMV-EBV), toxo, bartonellose, métastase ORL,

(Kikuchi).

-sus-claviculaire : méta solide (à gauche).

-axillaire : bartonellose.

-inguinale : syphilis, chlamydia, tumeur régionale.

Adénopathies : signes extra-ggl.

-Fièvre

-Sudations nocturnes

-Altération de l’état général, amaigrissement

-Prurit (lymphome de Hodgkin)

-Hépatosplénomégalie

DD : adénopathies.

Infections : ! Ggl rarement > 3 cms (sauf abcès)

- bactérienne : germes classiques, TBC, bartonellose, brucellose borreliose, syphilis, chlamydia, coxiellose, Whipple.

- virales : HIV, CMV, EBV, hépatites.

- parasites : toxoplasmose, leishmaniose.

Cancers : solides, lymphomes, (mastocytoses).

Maladies inflammatoires : sarcoïdose, Still, lupus, Castleman.

Médicaments : hypersensibilité (anti-épileptiques, allopurinol).

Déficit immunitaire : hypogammaglobulinémie.

Jeune patient avec adénopathies.

Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.

Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un

axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Jeune patient avec adénopathies.

Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.

Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un

axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Jeune patient avec adénopathies.

Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.

Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un

axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs

Adénopathies : mise au point.

- Sérologies : HIV, hépatites B et C, CMV, EBV, toxoplasmose, bartonellose(! syphilis et chlamydia).

- IDR ???

-( Rxthorax : médiastin (Hodgkin), TBC.)

- Ponction ganglionnaire si suspicion abcès -> bactério.

- Biopsie ganglionnaire si suspicion tumorale- « carottes » par ECHO.- exérèse chirurgicale (la référence).

Jeune patient avec adénopathies.

Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.= primo-infection EBV

Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un

axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois) = primo-infection CMV (+ Hodgkin).

Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs= bartonellose

Bartonellose : maladie des griffes de chat.

Adénopathies = réaction inflammatoire granulomateusequi persiste 3-6 mois après l’éradication du germe par lesystème immunitaire.

Diagnostic :- Rechercher la trace de la griffe de chat…- Sérologie pas facile :

*peut être faussement négative, *mettre > 1 mois pour se positiver,*persiste rarement > 6 mois.

- Certitude : biopsie ganglionnaire + PCR et marquage à l’argent (mais germe souvent disparu lors des symptômes).

Traitement :Biclar 20 jours (50% d’amélioration) ou rassurer et attendre.Parfois suppuration -> drainage.

TYPE de lymphomes.

-Lymphome de HODGKIN

-Lymphomes non-hodgkiniens (« les autres »)

B (les plus fréquents) ou T (rares)

- très aggressifs

- aggressifs

- indolents ou intermédiaires

Lymphome de HODGKIN.

- Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade.

- Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes.

- Pic d’incidence jeunes vers 30 ans.

- Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES :

- ABVD (intensité modérée)- BEACOPP (intensité forte)

- Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).

Lymphome de HODGKIN.

- Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade.

- Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes.

- Pic d’incidence jeunes vers 30 ans.

- Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES :

- ABVD (intensité modérée)- BEACOPP (intensité forte)

- Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).

Lymphomes non-hodgkiniens.

T (très rares) Pour les B :

20-30 nouveaux cas/an à ottignies. Age d’incidence généralement > 60 ans.

*Très aggressifs (rares) : Lymphome de Burkitt.

*Aggressifs (fréquents) :

*Indolents ou intermédiaires (fréquents) :

Lymphomes non-hodgkiniens B.

*Aggressifs (fréquents) :

Lymphome B diffus à grandes cellules, …

- 50-70% de guérison

- Si rechute, chimio intensive autogreffe (< 65a.)

(30% de guérison).

Lymphomes non-hodgkiniens B.

*Indolents ou intermédiaires (fréquents) :

Lymphome folliculaire,

Leucémie lymphoïde chronique,

Maladie de Waldenström…

- 80% de rémissions (50% complètes)

-> rechute quasi garantie.

- Plusieurs rémissions successives possibles

par autres chimios. Eventuelle chimio intensive

autogreffe (< 65a.) pour longue rémission.

- Curables si allogreffe.

TRAITEMENT : Rituximab.

Anticorps monoclonal hybride (souris/homme)

Anti-CD20 (molécule de surface des lymphos B)

-> Réactions allergiques (5-10% des patients), potentiellement sévères (1%)

-> utilisé dans la plupart des lymphomes B :- parfois en monothérapie- le plus souvent + chimio-> amélioration de la survie (et du taux de

guérison si lymphome aggressif)

C’EST TOUT POURAUJOURD’HUI…