Le myélome multiple version sujet âgé

Classification IMW 2011 MGUS

Les 3 critères doivent être retrouvés

SMM MM

Composant monoclonal

<30g/L IgG ou IgA >30g/L

Présence d’un composant monoclonal sanguin ou urinaire*

myélogramme <10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

Atteinte d’organe

Critère CRAB

Absence de critères CRAB

Absence de critères CRAB

Présence d’un critère CRAB

* À l ’exception des myélomes multiples non sécrétants

et/ou

Données épidémiologiques

Kyle NEJM 2006

Données pour des MGUS sur 21.000 patients américains du Minésota

MGUS

MGUS

• Présentation clinique: – Par définition asymptomatique (+/-)

– Diagnostic dans le cadre d’un bilan

• Bilan initial: – Interrogatoire / examen complet

– NFS-plaquettes-créatinine-calcium

– EPP et IEPP

– Protéinurie 24h si + EPP/IEPP urinaire

– Examens osseux et médullaires requis chez patients « à risque »

Les facteurs de risques de progression

Rajkumar Blood 2005

Consensus IMWG 2010 (leukemia) • Pic monoclonal <15g/l • De nature IgG • Rapport kappa/lambda normal (0,26-1,65)

MGUS 3 critères nécessaires

SMM MM 3 critères nécessaires

Composant monoclonal

<30g/L IgG ou IgA >30g/L

Présence d’un composant monoclonal sanguin ou urinaire*

myélogramme <10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux

Atteinte d’organe

Critère CRAB

Absence de critères CRAB

Absence de critères CRAB

Présence d’un critère CRAB

• À l ’exception des myélomes multiples non sécrétants • Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L • Rein>173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de

plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux

• Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL • Bone: lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)

Facteurs de risque de transformation et pronostic des patients

Facteur de risque de progression

Kyle NEJM 2007

Groupe 1 Pic>30 >10% plasmocytes

Groupe 2 Pic>30 <10% plasmocytes

Groupe 3 Pic<30 >10% plasmocytes

High-risk disease: plasma-cell bone marrow infiltration of at least 10% and monoclonal component (defined as an IgG level of ≥3 g per deciliter,an IgA level of ≥2 g per deciliter, or a urinary Bence Jones protein level of >1 g per 24 hours) or only one of the two criteria described above plus 95% phenotypically aberrant plasma cells reductions in one or two uninvolved immunoglobulins >25%, as compared withnormal values

Critères CRAB

Critère définition

Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L

Rein >173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux

Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL

Bone lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)

Données épidémiologiques Myélome Multiple

• USA: – 1% des cancers /13% des hémopathies malignes – Médiane d’âge de diagnostic 70a (données USA)

• 37% >75a • 26% 65-75a • 37% <65a

• France – Incidence et âge diagnostic comparable – 3.200 diagnostics par an en France

• près des 2/3 des patients aura une prise en charge type sujet âgé

Continuum MGUS MM

Korde et all Blood 2011

Cytogénétique MM

• Plusieurs moyens d’évaluation

– Caryotype: tombé en désuétude

– FISH:

• t(4;14) et del17p

• Minimum selon IMW

• Nombreuses autres recherches possibles

SNP array

59

Ces travaux suggèrent l’extrème complexité et la diversité des anomalies génomiques

présentes dans le MM ce qui constitue un parallèle avec l'hétérogénéité clinique des patients.

Ils soulignent également l’immense effort qui doit être fourni en vue d’une meilleure

compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogénèse du MM afin de développer

des index pronostiques plus discrimants et à terme potentiellement des thérapeutiques plus

ciblées.

vii. Les mutations

1. NRAS/KRAS :

Les mutations des proto-oncogènes NRAS et KRAS sont fréquentes chez les patients atteints

de MM, en moyenne 50% des cas221

. Ces mutations ont été impliquées dans la transition

MGUS MM et dans des phénotypes plus agressifs de maladie222 223

.

2. NFkB :

La voie NFkB est un élément prépondérant de la pathogénèse du MM comme en témoigne

l’utilisation des inhibiteurs du protéasome dès la première ligne chez de nombreux patients.

Toutefois des mutations impliquées dans la voie NFkB n’ont pu être identifiées que dans

envron 20% des cas218 219

. Celles-ci sont nombreuses et exprimées diversement par les

patients : NIK, TRAF3, CYLD, BIRC2/BIRC3, CD40, NFKB1, ou NFKB2. Ces mutations en

Figure 11

• Analyse des gains – pertes de chromosomes

• Non adapté pour les

translocations équilibrées • Nombreuuses anomalies

d’intérêt: • Del1p32 • Trisomies • Del16q • Del12p • Gain 1q • …

• En routine à Toulouse

+++ pour les patients du CHU

Avet-loiseau et al JCO 2009

Classification Salmon et durie

Stade 1 Stade2 stade3

Anémie Hémoglobine >10 Ni l’un ni l’autre Hémoglobine<8,5g/L

Calcémie Calcémie normale Calcémie >3mmol/L

Atteinte osseuse Pas d’atteinte osseuse

Lésions osseuses multiples

Composant monoclonal

IgG<50g/L IgA<30g/L Protéinurie<4g/j

IgG>70g/L IgA>50g/L Protéinurie>12g/j

créatinine Stade A <177µmol/l stade B >177µmol/l

Évaluation du volume tumoral

Classification International Staging System

Stade 1 Béta2<3,5mg/l et albumine >35g/l

Stade 2 Ni 1 ni 2

Stade 3 Béta2>5,5mg/l

Greipp JCO 2002

Autres facteurs pronostics

• Divers et variés

– Anomalies cytogénétiques

– TEP-scan initial

– Dosage de cytokines – chémokines

– Réponse (profondeur – vitesse)

– LDH

– Isotype IgD

– …

Première synthèse

• Jeunes et vieux même combat !!!!!

• Modalités diagnostics

• Présentation clinique

• Cytogénétique (≠ des LAM par exemple)

• Facteurs pronostics

– Sauf l’ISS car B2M plus élevée du fait d’une fonction rénale diminuée

Myélome multiple

<65 ans Éligible a l’autogreffe

induction Autogreffe Consolidation /

entretien

>65A

Non éligible à l’autogreffe

Séquence unique

L’âge comme facteur pronostic ? Le traitement comme facteur limitant

L’autogreffe comme juge de paix

• Âge officiel et des essais cliniques = 65a

• Plusieurs essais population 65-75a

Régime Réponse ORR PFS OS

Mel100 vs MP palumbo

67 vs 49 28 vs 16 58 vs 37

Mel100 vs MP Facon

65 vs 32 19 vs 18 37 vs 33

PAD mel100 palumbp

48 À 5a 63%

Autogreffe et sujet âgé

• Les populations bénéficiaires sont la tranche 65-70a

• Recommandation IMW :

L’autogreffe peut être considérée de 65 a 70a pour un groupe de patients sélectionnés

• Qui ? Impression du clinicien, …

• Autre zone grise tranche 60-65a – Moins bonne survie que les autres populations

(Chrétien In press haematologica)

Traitements historiques

Principaux traitements actuels

• Association MPT

– Melphalan prednisolone thalidomide

– 100% oral

VS

• Association VMP

– Velcade melphalan prednisolone

• Comparateur historique MP

Grands essais MP vs MPT

Fayers blood 2011

Taux de réponse MP vs MPT

Fayers blood 2011

Comparaison des survies

20.3 vs 14.9 mois

39.3 vs 32.7 mois

Fayers blood 2011

VMP

• VISTA – Cycle de 35j – Cycle 1-4 Velcade 1.3mg/m2 1-4-8-11-22-25 29 – Cycles 5-9 velcade 1.3mg/m2 1-8-22-29 – Melphalan 8mg/m2

– Prednisolone 60mg/m2

• Notre version: – 9C identiques de 35j – Velcade 1.3mg/m2 J1-8-15-22 – Melphalan 0,2mg/kg – Prednisolone 2mg/kg

San Miguel NEJM 2008

VMP

San Miguel NEJM 2008 Mateos JCO 2010

Os 43mo vs NR

24 mo vs 16.6

Comparaison VMP MPT

• Matching de 6 études (4 MPT – 2VMP)

Morabito AM jour Haematol 2013

VMP vs MPT

PFS 32.5 vs 22.9

OS 80 vs 45

Morabito AM jour Haematol 2013

Revlimid dexaméthasone

• NEJM T. Facon Lille

• AMM en cours obtention

• Nouveau standard de traitement ?

• >MPT

• Non comparé VMP

• Prochaine étape

• Rev-dex + ixazomib (velcade par voie orale)

• Phase 3 internationale en cours

Prophylaxies anti-infectieuses

• Systématiques:

– Prévention pneumocystose:Bactrim F 1cpx3/s

– Prévention réactivation zostérienne : zélitrex 500mgx2/j

• Patients sous dexaméthasone

– Ajout amoxicilline 1grx2/j

Soins de support infectieux

• Vaccination: – Antipneumoccocique prevenar 13 au diagnostic

puis pneumo 23 2 mois plus tard

– Grippe saisonnière

• En cours de traitement si infections récurrentes – Immunoglobuline polyclonales

(hypogammaglobulinémie)

Soins de support osseux

• Atteinte osseuse 60 à 80% au diagnostic

• PEC aigue – Vertébroplastie/kyphoplastie

– Radiothérapie

– Chirurgie (compression médullaire/laminectomie)

• PEC chronique – Biphosphonates

– Supplémentation Vitamine D, calcique

– Kinésithérapie/activité sportive/renforcement, …

Résultats MRCIX OS PFS

Évènements osseux

Zométa au long cours en 1° ligne de MM: • Augmente la PFS et l’OS • Diminue la fréquence des

évènements osseux

Morgan Lancet 2010

Morgan Lancet 2011

Prophylaxie anti-thrombotique

• VMP pas nécessaire

• Nécessaire si:

– Traitement par Imids/dexaméthasone/doxorubicine

– Facteurs de risques de TVP (alitement)

– Atcd de TVP

Alternatives thérapeutiques

• Insuffisance rénale aigue – Protocoles type VCD (velcade CPM dexaméthasone)

• Efficace et rapide d’action

• Neuropathie – Velcade et thalidomide neurotoxiques

– VMP avec dose Velcade à 1mg/m2

– Bendamustine (BVD, BTP, BP, … entre 60 et 120mg/m2)

• Sujets très âgés – Traitement standard ( du M à 0.18, 0.15, 0.12 mg/Kg)

– MP seul

– Bloc de dexaméthasone itératifs

Complications hématologiques

• Anémie

– EPO admise

– Utilisation prudente risque TVP +++ si Imids

– Ne pas dépasser 11 à 12g/dL

• Neutropénies

– Considérer G-CSF en curatif de gr3-4 voir prophylaxie si chimiothérapie aplasiante

– Si G-CSF inefficace diminuer les doses

• Thrombopénie

– <25.000 stop et diminuer doses

– Reprise des traitements à 50.000

Autre complications

Neuropathies Sévérité de la neuropathie Adaptation thérapeutique

Grade 1 (paresthésies, faiblesse musculaire et/ou perte de réflexe sans douleurs sans perte de fonction

Aucune action

Grade 1 avec douleur ou grade 2 (perturbant la fonction mais pas les activités de la vie quotidienne

Réduire à 0.7mg/m2

(1mg si début à 1.3) Thal 50 mg

Grade 2 avec douleur ou grade 3 (perturbation des activités de la vie quotidienne)

Stopper temporairement le velcade jusqu’a disparition des symptômes Administration hebdomadaire à discuter vs arrêt définitif (reprendre à 0.7 si à 1 au préalable) Thal 50 1J/2

Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie) et/ou neuropathie autonome sévère

Arrêt définitif du velcade Stop thalidomide

Complications thrombo-emboliques Facteurs de risque prévention

Facteurs de risque individuels: Obésité/Antécédents d’épisode thromboembolique

Présence de PAC ou de Pacemaker

0 ou 1 facteur de risque aspirine

Maladies associées Antécédents cardiaques/Maladie rénale chronique

Infection aigue/immobilisation

Chirurgie Chirurgie générale/Anesthésie/traumatisme

≥2 facteurs de risque HBPM (par exemple lovenox 0.41/j) ou AVK avec cible entre 2 et 3

Médicaments EPO

Facteurs liés au myélome Période de diagnostic/hyperviscosité

Thérapeutiques spécifiques Dexaméthasone haute dose (480mg/mois)

Doxorubicine/poly-chimiothérapie

HBPM (par exemple lovenox 0.4x1/j) ou AVK avec cible entre 2 et 3

rechute

44

d’autres suspectés (génomique, marqueurs biologiques, traitements, …) mais le délais de

survenue reste encore difficile à prédire.

i. Critères de rechute

ii. Traitements de rechute

a) choix du traitement

Le choix d’un traitement de rechute est multifactoriel : âge du patient, statut OMS, fonction

rénale, traitement reçu au préalable, qualité et durée de la réponse, caractère réfractaire à

certaines drogues, toxicités ou comorbidités (neuropathies, antécédents thrombo-emboliques)

164.

b) rechute terrain de développement de nouvelles drogues

Avant d’être testée en première ligne toute nouvelle drogue suit un développement de phase1

puis de phase 2 chez des patients en rechute. L’émergence des nouvelles drogues a suivi cette

modalité que ce soit pour le bortézomib109-110-111

, le thalidomide78-79-80

ou le lénalidomide 97-98

.

Actuellement de nombreuses drogues sont en développement, à des phases plus ou moins

avancées, chez des patients en rechute. Parmi les plus avancées on retient l’élotuzumab165

, le

carfilzomib166

et le pomalidomide105-106

. Ensuite on retrouve à des stades de développement

Tableau 10

Traitement de rechute

74% had earlier thalidomide) resulted in an ORR of 63%

(22% nCR).58

In a phase I study, the combination of lenalidomide and

bortezomib achieved an ORRof 39% (6% CR/nCR). There wasno

significant peripheral neuropathy and only one DVT episode.59 In

a phase II study that evaluated lenalidomide, bortezomib and

dexamethasone in patients with relapsed/refractory MM and 1–3

earlier lines of therapy, the ORR was 67% (24% CR/nCR).60

Four drug combinations, of bortezomib, melphalan, predni-

sone/dexamethasone and thalidomide either daily (thalidomide

plus VMP)61 or intermittently (VMDT), resulted in an ORR of

66–67%, including at least VGPR in 40–43%. Addition of other

agents, such as doxorubicin or liposomal doxorubicin, to the

backbone of bortezomib/thalidomide also resulted in significant

responses.62

RecommendationBoth TD and VD remain convenient regimens for relapsing or

refractory patients. Other approaches, including combinations

with chemotherapy or novel agents, should be considered when

established salvage regimens have been already used. The

alternative combinations should be used to increase the

therapeutic options when standard salvage regimens have

been used.

Overall treatment strategies for relapsing patients

In managing the patients with relapsed or refractory MM several

key points should guide the choice of treatment:

(1) For patients who relapse following a durable response (that

is, longer than the median PFSfor the previous therapy), the

same treatment should be repeated.

(2) For patients who relapse following a short response (that is,

shorter than the median PFS for the previous therapy), the

patient should be sequentially introduced to new regimens.

(3) Drugs that were used before the rechallenge remain

secondary options if there was no clinical evidence of

progression under that drug.

(4) The choice of drug depends on pre-existing co-morbidities.

Primary salvage therapy includes bortezomib and dexametha-

sone, bortezomib and doxorubicin, or lenalidomide and

dexamethasone and is currently recommended for patients with

relapsed or refractory MM. Combinations with chemotherapy,

such as doxorubicin or cyclophosphamide, or melphalan, or

immunomodulatory drugs, are alternative, less tested options for

these patients. The choice of combination depends on earlier

exposure to a particular drug and concomitant co-morbidities,

which might contraindicate the delivery of a specific

compound.

Lenalidomide- or bortezomib-based regimens are also re-

commended for patients who relapse after thalidomide-based

treatment.63,64 Patients with residual neuropathy following

thalidomide- or bortezomib-based therapy may not tolerate

either agent. For these patients, lenalidomide-based therapy is

recommended.

In patients with renal impairment close follow-up of the

renal function is needed. Bortezomib-based combinations are

preferred as they are associated with improvement in renal

function. Lenalidomide is also an option with dose adjustment.

Table 8 Phase II studies in relapsed or refractory MM

Regimen N ORR (CR), % Median PFS, months Median TTP, months Median survival, months

TD (Dimopoulos et al.19) 44 55 (0) 10a 4.2 12.6TD (Palumbo et al.43) 77 41b (3) 12 Not reachedTD vs chemotherapy (Palumbo et al.34) 120 46 vs 42 17 vs 9 19 vs 19TD+doxorubicin (Offidani et al.45) 50 76 (26) 22 17c 79% at 1 yearDVd-T (Hussein et al.46) 49 75 (20) 15.5 39.9CTD (Kyriakou et al.47) 52 79 (17) 34% at 2 yearsc Not reached 73% at 2 yearsCTD (Dimopoulos et al.48) 53 60 (5) 8.2 17.5CTD (Garcia-Sanz et al.49) 71 57 (2) 57% at 2 years 66% at 2 yearsCTD (Kropff et al.50) 60 72 (4) 11c 19DVd-R (Baz et al.51) 62 75 (15) 12 Not reachedCVD vs VD (Davies et al.54) 36 75 (31) vs 47 (5) 7 vs 5CVD (Kropff et al.55) 54 82 (16) 12c 22CVP (Reece et al.56) 37 89 (53)d 15 24.3VTD (Pineda-Roman et al.58) 85 63 (22)e 6% at 4 yearsc 23% at 4 yearsVMPT (Palumbo et al.74) 30 67 (17) 61% @at 1 year 84% at 1 yearVMDT (Terpos et al.61) 62 66 (13) 9.3VTD vs MyVTD (Ciolli et al.62) 70 81 vs 59 15 vs 8 19 vs 11RVD (Richardson et al.60) 64 67 (24)e 21f Not reached Not reachedRCD (Morgan et al.53) 21 65 (5) 5.7

Abbreviations: CR, complete remission; CTD, TD plus cyclophosphamide; CVD, VD plus cyclophosphamide; CVP, cyclophosphamide, bortezomib,and prednisone; DVd-R, DVd and lenalidomide; DVd-T, pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, decreased-frequency dexamethasone andthalidomide; MM, multiple myeloma; MyVTD, VTD plus myocet; nCR, near-CR; ORR, overall response rate (at least partial remission); PFS,progression-free survival; RCD, lenalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone; RVD, VD plus lenalidomide; TD, thalidomide anddexamethasone; TTP, time to progression; VD, bortezomib and dexamethasone; VMDT, bortezomib, melphalan, dexamethasone and thalidomide;VMPT, bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide; VTD, TD plus bortezomib.aMedian TTP for responders not reached, expected to exceed 10 months.b4 50% decline in myeloma protein.cEvent-free survivaldPatients treated at dose levels 5 and 6 (bortezomib: 1.3 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 (level 5) and 1.5 mg/m2 days 1, 8, 15 (level 6); cyclophosphamide:300 mg/m2 per week; prednisone: 100 mg every 2 days).ePercentage for CR includes nCR.fDuration of response.

International Myeloma Working Group guidelinesA Palumbo et al

1724

Leukemia

Palumbo leukemia 2009

Encore une fois de nombreuses combinaisons ont été réalisées et se sont avérées efficaces

Guidé par quelles considérations ?

• Alternance des drogues – 1° ligne Imid Based rechute traitée par inhibiteur du

protéasome et vice versa

– Considération sur la durée de PFS1 si durée de 3 ou 4ans possibilité de refaire le même traitement

• Complications – Neuropathie attention au bortézomib

– Thrombose attention aux Imids

– Cytopénies attention aux alkylans

• Le patient lui même

nouvelles drogues

Plus puissantes :

Pomalidomide

Moins toxiques:

carfilzomib

MLN9708

Nouvelles classes:

Anticorps monoclonaux

Inhibiteurs du fuseau

Inhibiteurs de CXCR4

Critères CRAB

Critère définition

Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L

Rein >173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux

Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL

Bone lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)

Modalités d’évaluation de la réponse

• Multiplier les séquence de traitement pour augmenter les taux de réponse – Corrélation réponse / Survie ?

– Quelle modalité d’évaluation de la réponse

– Nouveaux outils d’évaluation de la réponse • Modalité d’évaluation de la réponse insuffisante

– Essai IFM2008 50% de patients en RC

• Vers une nouvelle définition des réponses – Nouveaux outils

– Impact sur la survie ?

Particularité de la gestion de ces populations

• Co-morbidité

• Vulnérabilité

• Plus sujets aux effets secondaires (pharmacocinétique dynamique ≠)

• Baisse des réserves

• Études dédiées aux >75a ou aux plus fragiles plutôt

• Définition clinique de la vulnérabilité:

Frailty, comorbidity, and disability

Traitements adaptés

Progrés au cours du temps

Palumbo Blood 2011

En lien avec les nouvelles molécules mais aussi aux soins de supports

Interaction fragilité comorbidités et invalidité

fragilité

Fatigue – faible endurance – perte de poids – faible activité physique – vitesse de marche lente

Co-morbidité - invalidité

comorbidité

• Présence de ≥2 maladies

• Index de charlson complexe +++

invalidité

• Difficulté dépendance de la vie quotidienne

• Échelles IADL et autre

• Lien +++ comorbidité

• Augmentation du risque d’hospitalisation

• Augmentation du risque de décès

Un algorythme proposé …

… pour des traitements adaptés

Exemple d’aide sujets âgés AMA

• Principe:

– Infirmière coordinatrice

– Appel des patients à intervalles réguliers

– Réception/suivi des évaluations sanguines

– Interrogatoire vis à vis des risques

– Intervention niveau 1 conseil

– Intervention niveau 2 avis médecin référent

– Donne les OK chimio

Exemple AMA

• Quelques exemples

• Mr D 68a encéphalopathe depuis l’enfance – Diagnostic par AMA de TVP précoce

– Gestion des neutropénies

– Pas d’hospitalisation

• Md Z – Douleurs osseuses +++ gestion du traitement

antalgique

– Neutropénies profondes début de traitement : aucune hospit et management des G-CSF

Qu’attend l’hématologue de la gériatrie

• Évaluation

• Mesures correctives – Psycho-Sociale (3° plan cancer +++)

– Dietétitque-Kinésitérapie-réhabilitation

– …

• Suivi assez interventionnel pour les situations de crise douloureuse rechute Hca, neutropénie fébrile Ireinale retentissement dramatique

Question ouverte

• Qu’attend le gériatre de l’hématologue ??

Merci pour votre attention