le point sur la greffe dans la drépanocytose en 2006
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Le Point sur la Greffe dans la Drépanocytose en 2006. Françoise Bernaudin pour la SFGM-TC CHI, Créteil Hôpital St-Louis, Paris. AIH, Marseille 1-10-2006. AIH. La greffe…. Seul traitement potentiellement curateur Décision partagée médecin/parents/enfant - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Le Point sur la Greffe dans la Drépanocytose en 2006
Françoise Bernaudin pour la SFGM-TC CHI, Créteil
Hôpital St-Louis, Paris
AIH, Marseille 1-10-2006
La greffe…...
Seul traitement potentiellement curateur Décision partagée médecin/parents/enfant Prise de risque en vue bénéfice à long terme Proposée si avantages jugés > autres traitements Nécessite donneur HLA identique familial
Buts de l ’allogreffe
Remplacer globules rouges SS par AA ou AS ou Athal disparition complications réparation éventuelle lésions existantes
De manière définitive Avec la moindre toxicité
de conditionnement de GVH « Graft versus hôte »:
réaction du greffon contre l ’ hôte
Allogreffe – HistoriqueA ce jour près de 250 greffes dans le monde
(France, Belgique, USA)
1988 1ère série belge publiée Lancet (n=5) début greffes en France
1992 adjonction du SAL début des greffes aux USA début de l ’Hydréa Utilisation du DTC pour le dépistage vasculopathie
1997 révision des indications de greffe selon résultats HU
2002 Essais infructueux conditionnements non myéloablatifs
Expérience française 1988 à 12/2004: 87 greffes intrafamiliales dans 14 centres
St-Louis 23 Debré 14 Créteil 10 Lyon 8 Rouen 6 Marseille, Necker, Nancy 5 Strasbourg 3 Pitié 2 Clermont, St-Etienne, Nice, Montpellier 1
Patients
Génotype chez les 87 patients : 85 SS 2 S0
Age médian: 8.8 ans (2.2 à 22 ans) 10 patients > 15 ans
40 F, 47 M Immunisation anti-CMV chez 76% Immunisation anti-HLA (n = 4) Transfusions/échanges pré-conditionnement
HbS < 30%
Indications (87 patients)
Vasculopathie cérébrale n = 55 AVC cliniques n = 35 Accidts ischém. Transitoires : AIT n = 1 Sténoses +/- lésions ischémiques (n=4) n = 6 DTC restant patho sous PT n = 2 AVC infracliniques +/- anémie sév, déf cogn n = 11
Polyalloimmunisation érythr. n = 2 Échecs HU et/ou Osteonécroses n = 7 Autres: > 3 CVO/yr ± STA n = 23
Cellules souches Donneurs
AA (n=24) AS (n=61) Athal (n=2)
Compatibilité Génoidentiques (n=83) 1 Ag mismatch familial (n= 4): A (n=1), DP (n=3)
Source des cellules souches n Moelle 74 Sang placentaire 10 Sang placentaire + Moelle 2 CSP (patient avec anti-U) 1
Conditionnement
BU + EDX n = 18 (12 < 1992 + 6) BU + EDX + TLI n = 1 BU + EDX + SAL n = 68
BU 485 mg/m² (16mg/kg) ou équivalent Busulfex J-10 à -7
+EDX 200 mg/kg J-5 à -2
+SAL lapin 20 mg/kg J-6 à -3
Prévention de la GVH CSA + MTX (n=62) CSA seule (n=25) Durée
6 à 9 mois pleine dose Stéroides + Cellcept en cas d’intolérance à la CSA
Prévention des convulsions Anti-comitiaux (Rivotril) durant CR et CSA Maintien Plaquettes > 50000/mm3 Contrôle strict TA Contrôle Magnésium
Prise de Greffe 86/87 prise de greffe
Neutrophiles > 500/mm³ moy : 21.7 (± 7.7) jours (moelle) vs 34 (± 11) jours (cordons) p < .001
Plaquettes > 50,000/mm³ médiane : 29.4 ± 14.9 jours (moelle) vs 48 jours (cordons) p = .001
1 non-prise 1er cordon suivi de greffe de moelle : reconstitution
autologue
TRM : Mortalité liée à la Greffe : 6.9%
Follow-up médian: 6 ans (1.6-17.5 ans) Décès (n=6)
Durant aplasie : sepsis, ARDS (n=1) AVC hémorragique (Moya-Moya) (n=1) liés à GVHD sévère (n=4)
2 m : adenovirus 4 m : CMV, pneumocystis, aspergillose 12 m x 2 : bronchiolite oblitérante
Mais….. Aucun décès de la 40è greffe à la 87ème
0 5 10 15 20
Years post-transplant
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Transplant Related Mortality
TRM = 6.9%
Facteurs influençant la TRM
Univarié Date SCT (avant ou après 2000) p=0.006 Age (> ou < 15 ans) p=0.002 ATG (p< 0.0001) GVH >=II p<0.0001
Multivarié Date, ATG, GVHa
GVH Aigue Grades
17 (20%) grade>= II 10 grade II, 11.6% 5 grade III, 5.8% 2 grade IV, 2.3%
Comparaison Cordons vs Moelle Grade >=II (23% vs 0%) p NS=0.16
Facteurs de risque Age > 15 ans (p=0.003) Mismatch (p=0.018) SAL non S
GVH chronique Modérée (11%), Extensive (2.4%) (responsable du décès) Absente ds CBT
GVH
Rejets sans (22.6%) et avec SAL (2.9%)
Incidence cumulative à 5 ans
22.6% sans SAL (n = 18)vs 2.9% avec SAL (n = 69)
Gray test p=0.002
SFGM-TC 06/2006
0 5 10 15
0.0
0.2
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Years
Cumulative incidence of rejection
NoATG
EFS/ Survie sans événement(ni décès, ni rejet) = 86.1% à 5 ans (n=87)
0 5 10 15 20
Years post-transplant
0,0
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Ev
en
t F
ree
Su
rviv
al
EFS: 86.1%
SFGM-TC 06/2006
Univarié- Date < ou > 1-2000 p=0.026- GVHa >= II p=0.008- cGVH p<0.001)
Multivarié- Date
EFS selon la date de Greffe
Depuis 01/2000
- 44 Greffes- aucun décès- 2 rejets (1 sans SAL)- EFS: 95.3% vs 76.7%
0 5 10 15 20
Years post-transplant
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Event-Free-Survival
SFGM-TC 06/2006
Comparaison Cordons vs Moelles
<15ans et SAL: Survie selon greffon
Follow-Up (ans)
14121086420
Sur
vie
1,00
,90
,80
,70
,60
,50
,40
,30
,20
,10
0,00
Greffon
moelle (n=40)
cordon (n=12)
<15 ans et SAL: EFS selon greffon
Follow-Up (ans)
121086420
EF
S
1,00
,90
,80
,70
,60
,50
,40
,30
,20
,10
0,00
Greffon
moelle n=40
cordon n=12
Chimérisme selon ATG ou non Patients prepared without ATG
Patients prepared with ATG
Donor % at 3m0-55-5050-9595-100
ATG
Donor % at 12m0-55-5050-9595-100
No ATG
Donor % at 12m0-55-5050-9595-100
ATG
Donor % at 24m0-55-5050-9595-100
No ATG
Donor % at 24m0-5
5-50
50-95
95-100
ATG
Donor % at 3m0-5
5-50
50-95
95-100
No ATG
3 month monthmmonthm mmonthmonyth
3 month
12 month
12 month
24 month
24 month
Avec SAL- Plus de chim mixte - Mais + stable- 2 cas de Chim 11%D - 9g Hb - 50% HbS (donneur AS)
Patients avec ATCD d’AVC clinique (n=36)Risque de récidive : 5.6%
0,00 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00
Follow-Up (ans)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Récidive d'AVC (n=2)
Follow-Up médian : 6 ansRécidive d’AVC post-greffe (n=2)- AVC hémorragique J30, sorti d’aplasie, Moyamoya- J10 mais CSA probable
SFGM-TC 06/2006
Evolution post-greffe chez 2 patients avec persistance DTC patho sous PT prolongé
Greffe de cordon Greffe de moelle
Normalisation très rapide des vitesses en post-greffe dans les 2 cas
Croissance et Puberté Taille: préG: 0.5 ± 1.2 DS, postG à 2 ans idem 0.5 ± 1.2 DS Poids: - 0.1 ± 1.5 DS, aug sign 0.05 ± 1.6 DS Filles
Post-pubères (n=7) Aménorrhée, oestradiol bas , FSH et LH augmenté, Tt oestro-
progestatif Prépubères (n=33)
La plupart tt oestro-progestatif après AO > 13 ans 2 cas de puberté normale
Garçons Puberté normale, aucun trouble hormonal, FSH, LH normaux
:
Situation présente
Age moyen 16.2 ans (6.1-28 ans) 81/87 survivants
6 rejets 2 ont été regreffés 4 ont eu taux HBF élevé 20-30% pdt +sieurs années
2/4 sont maintenant sous Hydréa 79/81 n’ont plus aucun symptôme de drépano 7 GVHc modéré, aucune GVH extensive
Discussion
Conditionnement Non myéloablatif ? Mais dans notre série
1 seul décès en aplasie 0 MVO Seul pb: insuffisance gonadique filles
Indications
Tentative de réduction du risque lié au conditionnementRésultats des greffes non myéloablatives
Iannone, Walters 2002
Indications
DrépanocytoseDépistage néonatal
2000: Ciblé généralisé à toute la France 300 à 350 NN dépistés/an en France avec SDM (SS,
SC, Sbthal) dont 170 à 200 en Ile de France
<1/70. 1O3
1/35 à 1/70.1O3
1/11 à 1/35.103
1/5 à 1/1O. 1O3
>1/5.103
Répartition des enfants atteints(Fréquence dans la population totale)
Risque d ’ AVC clinique en l ’absence de prévention par DTC
Risque d'AVC clinique 17 % à 20 ans
Powars 1978 11% à 20 ans
Ohene Frempong 1998 Quinn 2004
Age de survenue dans l'enfance 20 % avant 5 ans 37 % de 5 à 10 ans 29 % de 10 à 15 ans 14 % de 15 à 19 ans
Doppler transcrânien (2)
Adams NEJM 1992 and Ann Neurol 1997 DTC pathologique: > 200 cm/sec risque de 40% d’AVC dans les 3 ans
versus 2% si DTC normal
STOP I Adams RJ NEJM 98
Essai randomisé chez 130 drépanos à DTC patho
programme transfusionnel pour maintien HbS<30% vs abstention)
Réduction du risque de 92% (p<0.001)
1 AVC/63 chez transfusés versus 10/67 chez non transfusés
Expérience de Créteil CHIC : dépistés NN explorés par DTC dès 12-18 mois depuis 1992
0 5 10 15 20
Age
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Probabilité de survenue d'un AVC
Cohorte des dépistés néonataux SS/Sb0 du CHICsurveillés par DTC (n=176)
AVC (n=2) Incidence: 1.13%
2 cas d’AVC à 1.6 ans chez fillette SS juste avant le contrôle du 1er DTC patho à 1.5 ans à 4.4 ans DTC inexploitable (absence de fenêtre temporale)(11.5% encore ds Blood 2004 Quinn Rogers, Buchanan)
Excellente prévention AVC cliniques par DTC précoce et mise en route PT
Survie sans DTC patho (> 2m/sec)
Seuls les SS/Sb0 concernés âges 1.5 à 5.7 ans à 3 ans: 7.9% à 5 ans: 19.6%
p=0.038
CHIC 02/2006
0 5 10 15 20
Age (ans)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Probabilité
Incidence DTC patho > 200 cm/sec
SS/Sb0 (n=149)
SC/Sb+ (n=32)
p=0.006
Hb de base et risque de DTC > 2
Hb > 7g : 7.8% à 5 ans
Hb < 7g: 37.5% à 5 ans
0 5 10 15 20
Age (ans)
0,0
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Survie cumulée
Hb < 7gnonouinon-censuréoui-censuré
SS: survie sans DTC > 2m/sec selon Hb base < 7g ou non
Log Rank p = 0.01
CHIC 03/05
Expérience CHIC < 1/2004Ped Radiol 2005
DTC > 200 n=24
PT
n=13DTC < 170Délai 0.25-2.3 ans
n=12DTC > 170
n=10ARM normale ounormalisée
n=3> 3 ans PT: arrêt
n=7Hydréa
n=4DTC >170
n=3OK sous HU
n=4Greffe
STOP IIAdams NEJM 12-2005
Patients à DTC patho, transfusés 30 mois •ayant normalisé leurs vitesses et •n’ayant pas de sténoses à l’ARM
•survenue de •2 AVC et •14 récidives de DTC pathologiques chez les 41 patients dont le programme transfusionnel avait été stoppé
Fréquence des QI < 75 : relation avec l'Ht, les plaquettes et l'IRM
PHRC 95, ASH 2000 (J Child Neurol 2000)
% QI <75 p Ht <= 20% vs > 20% 64.2 vs 24.8% 0.002
Plaq. > 500000 vs <= 44.8 vs 22.8% 0.04IRM patho vs nale 48.1 vs 20.2% 0.03
Multivariate Logistic Regression Odds ratio 95% C I p value
Ht <= 20% vs > 20% 5.85 1.49 - 23 0.005Plaq. > 500000 vs <= 3.99 1.42 - 11.2 0.004IRM patho vs nale 2.76 1.01 - 7.54 0.047
Comparaison patients SS vs fratrie :répartition des QI totaux observés
PHRC 95 multicentrique: ASH 2000 (J Child Neurol 2000)
% QI <75p<0.001
0
5
10
15
20
25
30<
65
65-
75
75-8
5
85-9
5
95-1
05
105
-115
>=
115
%
Drépanos (n=156)Fratrie (n=76)
% QI <75p<0.001
QI
Conclusion
Continuer CR myéloablatifs chez l’enfant Congélation systématique cordons fratrie Considérer DPI avec parents Proposer la greffe avant l’âge de 15 ans
AVC …. Mais aussi AVC infracliniques DTC pathos Résultats partiels Hydréa ou dès que >= 3 CVO/STA/an ? Ostéonécroses Alloimmunisations > 2 Ag Anémies sévères < 7g
Perspectives
Cordons non apparentés ? À condition < 2/6 différences Développer recueil ds ethnies concernées
Greffes Haplos ? Expérience St-Jude (n=5)
Thérapie génique Extension greffes géno= aux jeunes adultes ?
Vitesses régurgitation tricuspide > 2.5 m/sec Condit non myéloablatif ? Avec CSP T déplétées ? Réduction dose SAL ?
Survie Kaplan-Meier selon existence HTAP
Gladwin MT NEJM 2004 Incidence: 32%
Intensifications de Traitement chez les SS dépistés NN à Créteil
Prog. Transfu. > 4 mois à 5 ans : 31.6% à 10 ans: 43.1%
Hydréa (> 3 CVO/an ou 2 STA) à 5 ans 19.9% à 10 ans 53.1%
Greffe (5/6 sangs plac.) n = 6 âges: 2.8 à 6.5 ans à 5 ans 7.1% à 10 ans 12.1% Vascul. Céréb n = 3 CVO/STA n = 3 0 5 10 15
Age (ans)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0 PhénotypeSB+
SB0
SC
SS
SB+-censuré
SB0-censuré
SC-censuré
SS-censuré
Survie sans Intensification
Intensification chez les SSà 5 ans : 39.8%à 10 ans : 70.9%
p<0.0001
Résultats globaux de l’Hydréa (Créteil)
2,3%
23,3%
20,9%
14,0%
39,5%
Intolérance
Echec
Succès moyen
Succ transitoire
Succès total
Le seul critère prédictif de succès retrouvé est :le % d ’HbF initial (p=0.04)