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Leberzirrhose und Komplikationen –neue Entwicklungen
48. Bayerischer Internisten-Kongress7. November 2009, München
Alexander L. Gerbes
Leber Centrum München
Neue Entwicklungen
• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation
Leberbiopsie: 1:50.000 des Lebervolumens
Fibroscan: 1:500 des Lebervolumens
Vibrationssender und Ultraschallsonde
Leber
Fibroscan – Elastographie der Leber
Vibrationssender induziert eine elastische Welle in der
Leber
Geschwindigkeit der Welle wird in einer Tiefe von2,5 - 6,5 cm unter der
Oberfläche erfasst
• Patient muss nicht nüchtern sein
• Rückenlage, rechter Arm hinter dem Kopf
• Aufsetzen der Sonde auf Höhe Xiphoid, rechte mittlere Axillarlinie intercostal, rechtwinklig zur Körperoberfläche
• 10 Messungen (mind. 6 gültige)
• Meßdauer ca. 15 Sekunden
• Angabe des Medianwertes
Fibroscan – wie wird untersucht ?
%-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60
VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa
VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa
F0 F1 F2 F3 F4
Transiente Elastographie bei chronischer HepatitisKorrelation zur Fibrose (METAVIR)
VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa
VS = 1.6 m/sE = 7.7 kPa
VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa
Hohe diagnostische Genauigkeit für Zirrhose
Optimaler Cut-off: 13.0 kPa
Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974
AUROC:0.94 (0.93-0.95)
Schweregrad der ZirrhoseVorhersage der Komplikationen mittels FS
12 27 49 54 63 75 kPa
Varizen Grad II / III
Ascites
HCC
Blutung
Foucher et al. Gut 2006; 55:403-8
Neue Entwicklungen
• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation
Sekundärprophylaxe - Ligatur + BetaBlocker ?
Sekundärprophylaxe - Kombination verringert Rezidivblutung
Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122
Kombination – kein signifikanter Effekt auf Mortalität
Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122
Vorgehen bei Varizenblutung
Verdacht auf Varizenblutung
endoskopische Diagnose und BlutstillungTerlipressin, Antibiotika
intensivmedizinische Betreuung
Blutung nicht beherrschbar Blutung beherrschbar
vorübergehendBallontamponade
Blutung nicht beherrschbar
Prophylaxe der Rezidivblutung
TIPS TIPS
Endoskopische Ligatur evtl. plus ß-Blocker
Vorstellung in Transplantationszentrum
frühe Rezidivblutung
Neue Entwicklungen
• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation
TIPS für massiven Aszites ?
TIPS vs. Parazentese - Therapieerfolg nach 6 Monaten
TIPS Parazentese
vollständig
teilweise
nein
vollständigteilweise
nein
79%
5%
16%
24%
57%
19%
KlinischesAnsprechen
Parazentesen / Patient 0.7 9.0
Rössle M et al., N Engl J Med 2000; 342:1701-1707
Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834
TIPS verbessert ÜberlebenMetaanalyse der 4 randomisierten Studien (n = 305)
Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834
Prädiktoren der Mortalität bei 235 Pat. mitrefraktärem oder rezidivierendem Aszites
TIPS-Anlage
Alter (Jahre)
S-Bilirubin (mg/dl)
S-Natrium (mEq/l)
HR
0.61
1.024
1.22
0.95
95% Cl
0.41-0.91
1.001-1.048
1.029-1.46
0.92-0.99
P Wert
0.015
0.041
0.022
0.03
TIPS für Aszites - Kontraindikationen
• Schwere Einschränkung der LeberfunktionBilirubin > 3-5 mg/100 ml, Child-Pugh Score > 12
• Enzephalopathie ≥ Grad II
• Alter > 65 Jahre
• Ausgeprägte Hyponatriämie
Neue Entwicklungen
• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation
Neue Hauptkriterien des HRS Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V; Gut 2007
• Leberversagen mit portaler Hypertension
• Typ 1: Serumkreatinin > 2.5 mg/dL bzw. GFR < 20 ml/min
• Anstieg innerhalb 2 Wochen um ≥50 % bzw. Abfall um ≥ 50 %)
Typ 2: Serumkreatinin > 1.5 mg/dL oder GFR < 40 ml/min
• Ausschluss von Schock, florider bakterieller Infektion, nephrotoxischen
Medikamenten oder Volumenmangel
• Keine Besserung nach Absetzen der Diuretika und Infusion von
1500 ml NaCl 0,9% (DD prärenal) Albumin (1g/kg/d)
HRS Typ 1 hat eine infauste Prognose -bisher keine medikamentöse Therapie!
Ruiz-Del-Arbol et al., Hepatology 2005;42:439-447
Therapieansätze bei HRS
• Aszitespunktion
• Dopamin
• Albumindialyse
• Lebertransplantation
• TIPS
• Vasokonstriktoren + Albumin
0 5 10 15 20 25 30 35-5Tag
0
20
40
60
80
[mm
ol/2
4 h]
0 5 10 15 20 25 30 35-5Tag
0
20
40
60
80
100
[ml/m
in]
Ornipressin Ornipressin
Ornipressin bei HRS Typ 1Natrium Ausscheidung Kreatinin Clearance
Gülberg V et al., Hepatology 1999; 30: 870-875
Moreau R et al., Gastroenterology 2002;122:923-930
Terlipressin bei HRS Typ 1 -Bei besserer Nierenfunktion längeres Überleben
Gerbes A et al., Gastroenterology 2009;137:1179
Terlipressin Bolus vs. Infusion
Neue Entwicklungen
• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation
Patienten-Überleben entsprechendder Grunderkrankung in Großhadern
06/1985-12/2007 700 LTx
0
,2
,4
,6
,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
P<0,0001
ZirrhoseMalignomeAkutes LV
Monate nach TX www.eltr.com
Ergebnisse nach Lebertransplantation80% der Patienten überleben 5 Jahre !
www.lcm-münchen.de
Zertifikat Hepatologie – update 20109./10. Juli 2010
Aszites, SBP und Hepatorenales Syndrom
• Volumendepletion muß vorsichtig durchgeführt werden
• Patienten mit massivem Aszites profitieren von der TIPS-Anlage in erfahrenen Zentren, wenn Kontraindikationen beachtet werden – auch bzgl Überlebenswahrscheinlichkeit
• Die SBP ist eine gefährliche Komplikation bei Aszites. Frühe Diagnose und Therapie (Antibiotika und Albumin) ist wichtig.
• Das HRS Typ 1 ist die gefährlichste Form der Nieren-insuffizienz. Die Definitionen des HRS sind modifiziert worden
• Erfolgreiche konservative Therapie des HRS ist möglich (Terlipressin und Albumin) und kann das Überleben verlängern
Check-Liste „refraktärer Aszites“
• Salz-Zufuhr/Ausscheidung • Diuretika• Lebergefäße• Spontan Bakterielle Peritonitis• Nierenfunktion• HRS
Terlipressin Infusion bei HRS - Überleben
Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press
8006004002000
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
responder
non-responder
follow-up (days)
prob
abilit
yof
ove
rall-
surv
ival
Patients with HRS receiving terlipressin and albumin2 multicenter, randomized, controlled studies
Cárdenas A et al., EASL Postgraduate Course, Milan 2008
Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose
Hämodynamische VeränderungenPortale Hypertension, periphere Vasodilatation
Vermindertes effektives Blutvolumen
Neurohumorale Gegenregulation
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Hepatorenales Syndrom
Überleben nach TIPS bei HRSHRS Typ 1 9/23: Leberfunktion zu schlecht
Zeit (Wochen)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Übe
rleb
ensw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
HRS Typ 2 (n=17)
HRS Typ 1 (n=14)p=0.025
Brensing KA et al., Gut 2000;47:288-295
0 13 26 39 52 65 78 91 104
Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose
Hämodynamische VeränderungenPortale Hypertension, periphere Vasodilatation
Vermindertes effektives Blutvolumen
Neurohumorale Gegenregulation
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Hepatorenales Syndrom
Vasopressin - Rezeptoren
Terlipressin Vasopressin Desmopressin
V1 V2
Ca 2+
IP3
Vasokonstriktion Antidiurese
Exozytose von Aquaporin
PKA
Glatte Muskulatur Niere
Spontane bakterielle Peritonitis
Definition:"Spontane" bakterielle Infektion des Peritonealraums, in der Regel in Gegenwart von Aszites, mit Neutrophilie des Aszites, ohne Hinweise auf eine lokale Infektionsquelle
Pathogenese• Keimtranslokation aus dem gestauten portalen / splanchnischen Gefäßbett in
den Aszites• Ursache: Bakteriämien, insbesondere mit Darmkeimen, ausgelöst z. B. durch
endoskopische Eingriffe (Sklerosierungs-therapie, Koloskopie, etc.)• Prädisponierender Faktor: Niedrige opsonierende Aktivität des Aszites
(Proteingehalt < 1g/l)
Keimspektrum bei SBP
70 %
20 %10 %
GrampositiveBakterien(Streptokokken, Enterokokken)
GramnegativeBakterien(E. Coli, Klebsiella)
Anaerobier
Klinik und Diagnose der SBP
• Abdominelle Zeichen nicht immer
• Fieber eher selten
• Enzephalopathie, Nierenfunktion ⇓
• Häufig zunächst asymptomatisch
• Geringe Keimzahl
⇒ Diagnose bei > 250/mm3 Granulozyten im Aszites
Spontane bakterielle Peritonitis: i.v.-Albumin
Sort et al., N Engl J Med 341:403-409, 1999
Variable Cefotaxim Cefotaxim plus p(n=63) Albumin (n=63)
Ausheilung der Infektion 59 (94%) 62 (98%) 0,36Dauer Antibiose (Tage) 6 ± 1 5 ± 1 0,48Ther. Parazentese nachAusheilung d. Infektion 16 (25%) 14 (22%) 0,83
Hospitalisation (Tage) 13 ± 1 14 ± 1 0,48Nierenversagen 21 (33%) 6 (10%) 0,002Letalität
Krankenhaus 18 (29%) 6 (10%) 0,013 Monate 26 (41%) 14 (22%) 0,03
Therapie und Prophylaxe der SBP
• Cephalosporin (Cefotaxim 2g/8-12 h)
• Albumin Infusion (1.5 g/kg initial und 1 g/kg Tag)
• Rezidivprophylaxe wird diskutiert (Norfloxacin)
• Bei GI-Blutungen Prophylaxe empfohlen
Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose
Hämodynamische VeränderungenPortale Hypertension, periphere Vasodilatation
Vermindertes effektives Blutvolumen
Neurohumorale GegenregulationRenin-Aldosteron, Sympathikus, ADH
Beeinträchtigung der NierenfunktionRetention von Na+ und H2O, Vasokonstriktion
Aszites, Hepatorenales Syndrom
Bei der Behandlung des Aszites sollte dahereine massive, schnelle
Abnahme des Plasmavolumensunbedingt vermieden werden !!
Stufentherapie des Aszites –Primär nicht Schleifendiuretika!!
RefraktärerRefraktärer oderoderrezidivierenderrezidivierender AszitesAszites
SchleifendiuretikumSchleifendiuretikum((FurosemidFurosemid max. 120 mg/Tag)max. 120 mg/Tag)
AldosteronantagonistAldosteronantagonist((SpironolaktonSpironolakton max. 300 mg/Tag)max. 300 mg/Tag)
Natriumrestriktion, BettruheNatriumrestriktion, Bettruhe
+
+
10
85
65
Erfolg %
Paracentesis-Induced Circulatory Dysfunctionbei > 6 Liter Aszitespunktat : Albumin geben !
Sola-Vera J et al.,Hepatology 2003;37:1147-1153
Zusammenfassung
Präprimärprophylaxe - mit BB ineffektiv
Primärprophylaxe - BB oder VBL möglich
Akute Blutung - Antibiose, vasoaktiveSubstanzen, VBL
Sekundärprophylaxe - VBL ± BB, (TIPS alsReserveverfahren)
ß-Blocker (BB) vs. LigaturSchepke et al. Hepatology 2005;40:65-72
n=152
Blutungsinzidenz Überleben
2 Pat. (2.6%) ligaturbedingte letale Blutungen
F
Propranolol
Ligatur
Propranolol
Ligaturn.sn.s
Schlussfolgerung der Autoren:
BB Therapie der 1. Wahl in der Primärprävention
p < 0.01
Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:835–845
Transiente Elastographie (Fibroscan®)Hardware
• Niederfrequenter Vibrationssender (50 Hz)• Niederfrequente elastische Welle
(Ausbreitungsgeschwindigkeit 1m/s)• Eingebauter 3,5 MHz Ultraschall
Transducer• hochfrequente Ultraschallwelle
(Ausbreitungsgeschwindigkeit 1500 m/s)
Kontrolleinheit
Sonde
Diagnostische Aussagekraft für F ≥ 2 Metaanalyse
Optimaler Cut-off: 7.6 kPa
Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974
AUROC:0.84-0.86
Fibroscan® - Erweiterte Anwendungen
• Therapieüberwachung (z.B. AIH, PBC, Hep. B/C)• Verlaufsbeobachtung (Zirrhotiker, Z.n. Ltx)• Kombination mit anderen nichtinvasiven Verfahren und / oder
Histologie
* Fibrotest
0,950,950,88FS + FT
0,950,90,83FS
0,870,90,85FT*
F4≥ F3≥ F2AUROC
Castera et al. Gastroenterol 2005; 128:343
Terlipressin bei HRS - Infusion vs. Bolus
Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press