Legea Hardy - WeinbergLegea Hardy - Weinberg

►   Genetica medicală se preocupă nu Genetica medicală se preocupă nu numai de stabilirea unui diagnostic numai de stabilirea unui diagnostic corect al bolii unui pacient, dar şi de corect al bolii unui pacient, dar şi de evaluarea riscului de recurenţă a evaluarea riscului de recurenţă a afecţiunii la rudele sale. afecţiunii la rudele sale.

►   Fiecare organism primeşte de la părinţii Fiecare organism primeşte de la părinţii săi, prin genele gameţilor, informaţiile săi, prin genele gameţilor, informaţiile necesare pentru formarea şi necesare pentru formarea şi dezvoltarea sa. În acest mod, membrii dezvoltarea sa. În acest mod, membrii unei populaţii umane moştenesc şi unei populaţii umane moştenesc şi transmit gene asemănătoare. transmit gene asemănătoare.

În populaţie, genele formează numeroase combinaţii care interacţionează şi se influenţează reciproc

► Împerecherea întâmplătoare (panmictică) Împerecherea întâmplătoare (panmictică) a indivizilor din populaţie produce un a indivizilor din populaţie produce un schimb permanent de gene, care, printr-o schimb permanent de gene, care, printr-o continuă recombinare  si determină în continuă recombinare  si determină în populaţie o intensă variabilitate genetică. populaţie o intensă variabilitate genetică. Ea explică unicitatea genetică a fiecărei Ea explică unicitatea genetică a fiecărei persoane şi vigurozitatea, adaptabilitatea persoane şi vigurozitatea, adaptabilitatea şi vitalitatea populaţiei. Exceptând parţial şi vitalitatea populaţiei. Exceptând parţial omul, la celelalte specii individul are un omul, la celelalte specii individul are un rol neînsemnat în evoluţie; rolul decisiv rol neînsemnat în evoluţie; rolul decisiv revine populaţiei aceasta reprezentând revine populaţiei aceasta reprezentând unitatea majoră a evoluţiei. Populaţia unitatea majoră a evoluţiei. Populaţia biologică este deci o populaţie de gene, o biologică este deci o populaţie de gene, o unitate de reproducere panmictică şi o unitate de reproducere panmictică şi o unitate de evoluţie unitate de evoluţie

►   Conceptul cel mai Conceptul cel mai important în genetica important în genetica populaţiilor este legea populaţiilor este legea descrisă în 1908 de către descrisă în 1908 de către Hardy şi Weinberg. Hardy şi Weinberg. Această lege explică de ce Această lege explică de ce într-o populaţie vastă, în într-o populaţie vastă, în interiorul căreia uniunile interiorul căreia uniunile (împerecherile) sunt (împerecherile) sunt aleatorii (la întâmplare sau aleatorii (la întâmplare sau panmictice) panmictice)

Si n-ati inteles mare lucru…Si n-ati inteles mare lucru…

►Datorită raporturilor de dominanţă şi Datorită raporturilor de dominanţă şi recesivitate care se stabilesc între recesivitate care se stabilesc între genele alele ar fi de aşteptat ca genele alele ar fi de aşteptat ca frecvenţa fenotipurilor dominante să fie frecvenţa fenotipurilor dominante să fie mai mare şi să  crească pe seama celor mai mare şi să  crească pe seama celor recesive. În realitate, în populatiile mari recesive. În realitate, în populatiile mari şi panmictice aceste fenomene nu se şi panmictice aceste fenomene nu se observă şi populaţia este în stare de observă şi populaţia este în stare de echilibru deoarece proporţia relativă a echilibru deoarece proporţia relativă a diferitelor genotipuri rămâne constantă diferitelor genotipuri rămâne constantă (stabilă) de la o generaţie la alta. (stabilă) de la o generaţie la alta.

Ok. Explicatii suplimentareOk. Explicatii suplimentare

► ALELA: Genă de un anumit tip de pe același ALELA: Genă de un anumit tip de pe același cromozom. cromozom.

► FENOTIP: Ansamblu de însușiri și caractere FENOTIP: Ansamblu de însușiri și caractere care se manifestă în mod vizibil la un individ care se manifestă în mod vizibil la un individ și care este determinat de baza ereditară și și care este determinat de baza ereditară și de condițiile de mediu.de condițiile de mediu.

►GENOTIP: Totalitatea proprietăților ereditare GENOTIP: Totalitatea proprietăților ereditare ale unui organism. ale unui organism.

► PANMICTIC: se refera la imperecherea PANMICTIC: se refera la imperecherea intamplatoare.intamplatoare.

Deci…Deci…

►Datorită raporturilor de dominanţă şi Datorită raporturilor de dominanţă şi recesivitate care se stabilesc între genele recesivitate care se stabilesc între genele alele ar fi de aşteptat ca frecvenţa alele ar fi de aşteptat ca frecvenţa fenotipurilor dominante să fie mai mare şi fenotipurilor dominante să fie mai mare şi să  crească pe seama celor recesive. În să  crească pe seama celor recesive. În realitate, în populatiile mari şi panmictice realitate, în populatiile mari şi panmictice aceste fenomene nu se observă şi aceste fenomene nu se observă şi populaţia este în stare de echilibru populaţia este în stare de echilibru deoarece proporţia relativă a diferitelor deoarece proporţia relativă a diferitelor genotipuri rămâne constantă (stabilă) de genotipuri rămâne constantă (stabilă) de la o generaţie la alta. la o generaţie la alta.

►O populaţie care demonstează O populaţie care demonstează relaţiile/caracteristicile de bază relaţiile/caracteristicile de bază ale legii Hardy-Weinberg este ale legii Hardy-Weinberg este considerată a fi în echilibru considerată a fi în echilibru Hardy-Weinberg. Hardy-Weinberg.

► Cei doi savanţi au demonstrat independent Cei doi savanţi au demonstrat independent în 1908 respectiv 1909 faptul că în 1908 respectiv 1909 faptul că frecvenţa frecvenţa homozigoţilor şi cea a heterozigoţilor homozigoţilor şi cea a heterozigoţilor rămâne constantă timp de generaţiirămâne constantă timp de generaţii cu cu condiţia ca:condiţia ca: populaţia să fie foarte numeroasăpopulaţia să fie foarte numeroasă indivizii să se poată împerechea fără indivizii să se poată împerechea fără

constrângeri (în cazul în care aparţin sexelor constrângeri (în cazul în care aparţin sexelor opuse şi locuiesc în acelaşi loc şi în acelaşi timp, opuse şi locuiesc în acelaşi loc şi în acelaşi timp, binenţeles)binenţeles)

nu există selecţia anumitor alelenu există selecţia anumitor alele nu apare migrare de genenu apare migrare de gene nu apar mutaţii.nu apar mutaţii.

► Aşa cum vom vedea, aceste Aşa cum vom vedea, aceste condiţii nu sunt totdeauna condiţii nu sunt totdeauna realizate în toate populaţiile realizate în toate populaţiile umane dar amploarea umane dar amploarea factorilor ce intervin este factorilor ce intervin este limitată, modificările limitată, modificările frecvenţei genelor sunt frecvenţei genelor sunt echilibrate fie la nivelul echilibrate fie la nivelul iniţial, fie la un nou nivel. iniţial, fie la un nou nivel. Astfel legea Hardy-Weinberg Astfel legea Hardy-Weinberg rămâne relativ valabilă şi rămâne relativ valabilă şi poate fi aplicată în practica poate fi aplicată în practica geneticii medicale, pentru a geneticii medicale, pentru a estima frecvenţele alelice. estima frecvenţele alelice.

►       În realizarea sfatului În realizarea sfatului genetic şi deci pentru genetic şi deci pentru calcularea riscului calcularea riscului genetic este util să genetic este util să cunoaştem genotipul cunoaştem genotipul unei persoane, în unei persoane, în funcţie de datele sale funcţie de datele sale familiale şi, în special, familiale şi, în special, de gradul de rudenie de gradul de rudenie cu un bolnav cu o cu un bolnav cu o afecţiune genetică, afecţiune genetică, precum şi frecvenţa precum şi frecvenţa genotipurilor genotipurilor corespunzătoare în corespunzătoare în populaţia din care populaţia din care provine partenerul de provine partenerul de cuplu a persoanei cuplu a persoanei respective, calculate respective, calculate conform legii Hardy-conform legii Hardy-Weinberg. Weinberg.

Boli autosomal dominanteBoli autosomal dominante

► Exemplu, în hipercolesterolemia familială frecvenţa Exemplu, în hipercolesterolemia familială frecvenţa bolnavilor homozigoţi este 1 : 1.000.000, iar a celor bolnavilor homozigoţi este 1 : 1.000.000, iar a celor heterozigoţi este 1 : 500. Frecvenţa a genei heterozigoţi este 1 : 500. Frecvenţa a genei mutante este 1 : 1.000 sau 0.001 iar frecvenţa a mutante este 1 : 1.000 sau 0.001 iar frecvenţa a genei normale este aproximativ egală cu 1.genei normale este aproximativ egală cu 1.

► Pentru practica medicală se poate conchide că Pentru practica medicală se poate conchide că aproape orice pacient cu o boală autosomal aproape orice pacient cu o boală autosomal dominantă este heterozigot (bolnavii homozigoţi dominantă este heterozigot (bolnavii homozigoţi pot fi excluţi din calcul) şi deci frecvenţa bolii este pot fi excluţi din calcul) şi deci frecvenţa bolii este aproximativ egală cu frecvenţa heterozigoţilor. În aproximativ egală cu frecvenţa heterozigoţilor. În acest caz, frecvenţa genei mutante dominante este acest caz, frecvenţa genei mutante dominante este jumătate din frecvenţa bolnavilor heterozigoţi.jumătate din frecvenţa bolnavilor heterozigoţi.

► AUTOSOMAL: AUTOSOMAL: apartinand unui cromozom nu este un cromozom de sex, conectat la alt cromozom salveaza sexul cromozomului

►HETEROZIGOT: (Organism diploid) cu două gene diferite, una normală și una transformată prin mutație

►HOMOZIGOT: Organism alcătuit dintr-un HOMOZIGOT: Organism alcătuit dintr-un singur tip de gameți singur tip de gameți

►HEMIZIGOT: are pe pozitia ocupata de gena HEMIZIGOT: are pe pozitia ocupata de gena sau alela in structura cromozomului o sau alela in structura cromozomului o singura gena, nu doua (indivizii XY)singura gena, nu doua (indivizii XY)

Boli autosomal recesive Boli autosomal recesive

► Exemplu, frecvenţa a bolnavilor cu mucoviscidoză în Exemplu, frecvenţa a bolnavilor cu mucoviscidoză în Europa este de circa 1/2500; rezultă că frecvenţa Europa este de circa 1/2500; rezultă că frecvenţa genei mutante recesive este 0,02. Frecvenţa alelei genei mutante recesive este 0,02. Frecvenţa alelei normale 0,98. Frecvenţa heterozigoţilor este egală normale 0,98. Frecvenţa heterozigoţilor este egală cu 1/25, deci 4% din populaţie. Acest lucru are o cu 1/25, deci 4% din populaţie. Acest lucru are o importanţă deosebită pentru sfatul genetic acordat importanţă deosebită pentru sfatul genetic acordat persoanelor din familia unui bolnav cu persoanelor din familia unui bolnav cu mucoviscidoză.  Pentru afecţiunile autosomale mucoviscidoză.  Pentru afecţiunile autosomale recesive rare frecvenţa genei normale este 1 iar recesive rare frecvenţa genei normale este 1 iar frecvenţa heterozigoţilor este aproximativ egală cu frecvenţa heterozigoţilor este aproximativ egală cu 2, deci de două ori frecvenţa genei mutante. De 2, deci de două ori frecvenţa genei mutante. De exemplu, în cazul fenilcetonuriei frecvenţa bolnavilor exemplu, în cazul fenilcetonuriei frecvenţa bolnavilor este de 1/10000 iar frecvenţa heterozigoţilor = 2% .este de 1/10000 iar frecvenţa heterozigoţilor = 2% .

►Din ambele exemple prezentate mai sus se Din ambele exemple prezentate mai sus se poate remarca faptul că deşi bolnavii poate remarca faptul că deşi bolnavii homozioţi sunt rari, heterozigoţii sunt homozioţi sunt rari, heterozigoţii sunt numeroşi. Deoarece numărul bolilor numeroşi. Deoarece numărul bolilor recesive este mare (circa 1500) foarte recesive este mare (circa 1500) foarte probabil că toţi oamenii poartă, în stare probabil că toţi oamenii poartă, în stare heterozigotă, câteva gene anormale; heterozigotă, câteva gene anormale; totuşi, probabilitatea ca aceste gene totuşi, probabilitatea ca aceste gene recesive să ajungă împreună la homozigoţi recesive să ajungă împreună la homozigoţi este redusă.este redusă.

Boli legate de X Boli legate de X ► Aprecierea frecvenţei alelice pentru genele situate pe Aprecierea frecvenţei alelice pentru genele situate pe

cromosomul X diferă de modul determinării frecvenţelor alelice cromosomul X diferă de modul determinării frecvenţelor alelice pentru gene autosomale deoarece în cazul bolilor legate de X pentru gene autosomale deoarece în cazul bolilor legate de X bărbaţii (XY) sunt hemizigoţi.bărbaţii (XY) sunt hemizigoţi.

► Pentru bolile recesive, bărbaţii pot avea numai două genotipuri Pentru bolile recesive, bărbaţii pot avea numai două genotipuri posibile spre deosebire de femei care pot avea trei genotipuri. posibile spre deosebire de femei care pot avea trei genotipuri.

► De exemplu, în cazul cecităţii pentru culorile roşu-verde De exemplu, în cazul cecităţii pentru culorile roşu-verde (produsă de mutaţii ale genelor pentru pigmentul vizual situate (produsă de mutaţii ale genelor pentru pigmentul vizual situate pe cromosomul X) frecvenţa bărbaţilor afectaţi este 8% deci pe cromosomul X) frecvenţa bărbaţilor afectaţi este 8% deci frecvenţa genei mutante = 0,08 iar a genei normale 0,92. frecvenţa genei mutante = 0,08 iar a genei normale 0,92. Incidenţa femeilor afectate este foarte mică deci sub 1% dar Incidenţa femeilor afectate este foarte mică deci sub 1% dar frecvenţa femeilor heterozigote, în jur de 15%frecvenţa femeilor heterozigote, în jur de 15%

► În cazul afecţiunior dominante legate de X (de exemplu, În cazul afecţiunior dominante legate de X (de exemplu, rahitismul rezistent la vitamina D sau hipofosfatemic) situaţia rahitismul rezistent la vitamina D sau hipofosfatemic) situaţia este inversă; frecvenţa bolii va fi de două ori mai mare la femei este inversă; frecvenţa bolii va fi de două ori mai mare la femei decât la bărbaţi.decât la bărbaţi.

Analiza statistică a Analiza statistică a rezultatelor geneticii.rezultatelor geneticii.

► S-a pus problema analizei şi reprezentării S-a pus problema analizei şi reprezentării fenomenelor de masă cum sunt frecvenţa fenomenelor de masă cum sunt frecvenţa alelelor în populaţii prin calcule statistice şi alelelor în populaţii prin calcule statistice şi probabilistice. Rezultatele experimentelor pot probabilistice. Rezultatele experimentelor pot fi grupate în jurul unei valori medii. Pentru a fi grupate în jurul unei valori medii. Pentru a descoperi dacă două seturi de valori descoperi dacă două seturi de valori reprezintă de fapt aceeaşi lege sau lucruri reprezintă de fapt aceeaşi lege sau lucruri complet diferite se face testul de toleranţe “t-complet diferite se face testul de toleranţe “t-test” (constă în aplicarea difernţelor pe o un test” (constă în aplicarea difernţelor pe o un grafic, rezultatul obţinut trebuind să concorde grafic, rezultatul obţinut trebuind să concorde cu curba lui Gauss – vezi mai jos). Acesta dă cu curba lui Gauss – vezi mai jos). Acesta dă răspuns întrebărilor privitoare la cât de mult răspuns întrebărilor privitoare la cât de mult diferă sensul a două seturi de măsurătoridiferă sensul a două seturi de măsurători

50% 100%0%

►Cât de mare este deviaţia faţă de Cât de mare este deviaţia faţă de valorile teoretice care ne-am fi valorile teoretice care ne-am fi aşteptat să apară?aşteptat să apară?

► Cât de multe specimene trebuiesc Cât de multe specimene trebuiesc luate în considerare pentru a avea luate în considerare pentru a avea erori neglijabile?erori neglijabile?

► Există metode de optimizare a Există metode de optimizare a modului de lucru?modului de lucru?

► Răspunsurile la aceste întrebări pot fi date doar prin Răspunsurile la aceste întrebări pot fi date doar prin intermediul calculelor probabilistice. De la început intermediul calculelor probabilistice. De la început trebuie spus că nu se aşteaptă un răspuns cert: DA trebuie spus că nu se aşteaptă un răspuns cert: DA sau NU ci unul care să afirme cu ce probabilitate o sau NU ci unul care să afirme cu ce probabilitate o presupunere este valabilă sau care este diferenţa presupunere este valabilă sau care este diferenţa semnificativă între două seturi de măsurători. semnificativă între două seturi de măsurători. Geneticianul este ajutat de câteva formule care le Geneticianul este ajutat de câteva formule care le poate aplica şi de tabele calculate la care poate poate aplica şi de tabele calculate la care poate face referire. face referire. Condiţia necesară pentru uzul Condiţia necesară pentru uzul aproximărilor matematice este alegerea formulei aproximărilor matematice este alegerea formulei corecte. corecte. Trebuie lămurit dacă propriile valori Trebuie lămurit dacă propriile valori experimentale satisfac respectivele condiţii.experimentale satisfac respectivele condiţii.

► Toate acestea sunt necesare în vederea observării Toate acestea sunt necesare în vederea observării schimbărilor în raportul de segregare, fie datorită schimbărilor în raportul de segregare, fie datorită mutaţiilor (raze X, etc...) fie datorită cosangvinizării mutaţiilor (raze X, etc...) fie datorită cosangvinizării sau a ingineriei genetice.sau a ingineriei genetice.

► Bibliografie: www. colegiul-medicilor.roBibliografie: www. colegiul-medicilor.ro

DRAGUT ANDREEADRAGUT ANDREEA DUMITRU BEATRICEDUMITRU BEATRICE

XI PPXI PP