legemidler: provokasjonstesting - helse-bergen.no · o lp ”gullstandarden” i utredningen av lmo...
TRANSCRIPT
1
Legemidler: provokasjonstesting Allergologi Grunnkurs Del I, Bergen mars 2018
Erik Florvaag Prof. em. Klinisk institutt 2, UiB.
Fagkonsulent, regionalt allergisenter i Helse Vest,
Haukeland Universitetssjukehus
Standardiserte utredningsprotokoller
o Anestesimidler o NARA- nettverk for anafylaktiske
reaksjoner under narkose
o Penicillin
o Lokalanestetika o Alvorlige reaksjoner ved
bruk av LA
o ASA/NSAID
SKS: Seksjon for klinisk spesialallergologi
Indikasjoner for utredning LMO
o Tvil om overfølsomhet mot viktig legemiddel o Urticaria ved infeksjoner og samtidig antibiotikabruk
o Ikke legemiddelrelatert reaksjon
o Lateksallergi
o Klorhexidinallergi
o Flere involverte legemidler o Innledning av narkose
o Annen polyfarmasi
o Finne trygt alternativ ved kjent LMO
2
Diagnostiske prosedyrer ved LMO
o Sykehistorie o Foreldres LMA
o Egen
o tidligere LMA
o Atopi
o Astma, annen sykdom
o aktuell LM anamnese
o Klinisk klassifisering
o Mekanismeklassifisering
o Identifiser utløsende legemiddel
Identifisere utløsende legemiddel
o Rimelig tidsrelasjon o Administrasjonstidspunkt og symptomstart
o Typisk/kjent sykdomsbilde
o Ingen annen plausibel årsak
o Reproduserbarhetsopplysninger o Tidligere samme reaksjon på samme LM
o Senere samme reaksjon på samme LM
o Sannsynlighetsgrad for årsakssammenheng
o Patogenetisk mekanisme ?
Grad av årsakssammenheng mellom legemiddel og
overfølsomhetsreaksjon
Modifisert etter Edwards og Aronson, Lancet 2000; 356: 1255-1259
o Sikker En klinisk hendelse, inklusiv et patologisk
laboratoriefunn, som opptrer med et typisk tidsforløp etter en legemiddel-administrasjon, og som ikke kan forklares ved annen sykdom eller andre legemidler eller kjemikalier. Seponering av legemiddelet gir en klinisk forklarlig effekt. Hendelsen må være farmakologisk eller fenomenologisk entydig og reproduserbar dersom nødvendig og forsvarlig.
o Sannsynlig En klinisk hendelse, inklusiv et patologisk
laboratoriefunn, som opptrer med et rimelig tidsforløp etter en legemiddelad-ministrasjon, som ikke kan tilskrives annen sykdom eller andre legemidler eller kjemikalier, og som viser et rimelig klinisk forløp etter seponering. Reproduserbarhetsdata er ikke nødvendig.
o Mulig En klinisk hendelse, inklusiv et patologisk
laboratoriefunn, som opptrer med et rimelig tidsforløp etter en legemiddel-administrasjon, men som også kan forklares av annen sykdom eller andre legemidler eller kjemikalier. Informasjon om effekt av seponering kan mangle eller er usikker
o Ikke sannsynlig (unlikely) En klinisk hendelse, inklusiv et patologisk
laboratoriefunn, som opptrer med et tidsforløp etter en legemiddel-administrasjon som gjør en årsakssammenheng lite sannsynlig, og hvor annen sykdom eller andre legemidler eller kjemikalier kan gi rimelige forklaringer.
o Ikke klassifiserbar
Harboe T, Guttormsen AB, Irgens Aa, Dybendal T, Florvaag E. Anaphylaxis during Anesthesia in Norway: A
6-Year Single-center Follow-up Study. Anesthesiology 2005;102:897-903.
3
Diagnostiske prosedyrer ved LMA
o Hudtester o Prikktest (prt)
o Intrakutantest (ik) med sen avlesning
o Lappetest (lt)
o In vitro-tester o sIgE
o sTryptase
o Histaminfrigjøringstest/BAT
o T-lymfocyttstimulering
o Provokasjonstester
Diagnostisk strategivalg:
o Straksreaksjon < 1t – IgE-mediert ?
o Forsinket reaksjon > 1t – Ikke IgE-mediert ?
”Første dose-fenomenet”
Reaksjon på første dose:
o Ikke immunologisk/allergisk mekanisme
o (evtl. tidligere sensibilisering)
4
Provokasjonstester Legemidler
European Network for Drug Allergy (ENDA) ,
EAACI Interest Group on Drug Allergy:
o LP ”Gullstandarden” i utredningen av LMO
o Anbefaler LP utført i større grad
o Eneste metode for å
o Påvise eller utelukke LMO
o Mange forskjellige protokoller
o Negativ prediktive verdier (NPV) relativt gode o Betalaktamer 94-98%
Negativ legemiddelprovokasjon
Mengde minst tilsvarende terapeutisk enkeltdose:
o LM vil tåles
o - på de betingelser som gjelder på testtidspunktet
o Men utelukker ikke absolutt:
o Senere IgE-sensibilisering
o Betydningen av tilkommende co-faktorer
o Virusinfeksjoner
o Anstrengelse
o mv
Akutt desensibilisering
Gir klinisk toleranse
for viktig legemiddel:
o Protokoller finnes for
mange LM:
o Per orale
o Parenterale
o Subkutane
o Intravenøse
Parenterale:
o Startdose
~1/10-20 000 av terapeutisk dose
o Dobling av dose
hvert ~15 min
o Effekt o Oppnås hurtig: timer/dager
o Varighet: kort (dager)
o Må vedlikeholdes med
minst 1 daglig dose
5
Akutt desensibilisering
Vanlige indikasjoner:
o Antibiotika
o Analgetika NSAID/ASA
o Cytostatika
o Anti-epileptika
o Biologiske legemidler
o mv.
Penicillinoverfølsomhet
Penicillinoverfølsomhet Klassifiseringer
o Straksreaksjon (IR immediate) < 1 time
Forsinkede straksreaksjoner < 6 t
o Senreaksjon (NIR non-immediate) > 1 time
EAACI/ENDA 2004 og ICON 2014:
Blanca M et al. Allergy 2009.
Demoly P et al. ICON on drug allergy. Allergy 2014;69:420-437.
WHO:
o Dose-uavhengige reaksjoner (Type B)
6
Penicillinallergi noen kliniske bilder
Straksreaksjoner < 1 t
• Utslett
• Urtikaria
• Angioødem
• Anafylaksi
Forsinkede reaksjoner > 1t
• MPE - Makulopapuløst eksantem
• DRESS – Drug reactions with
eosinophilia and systemic symptoms
• AGEP – Acute generalized
exanthematous pustulosis
• SJS - Steven Johnson syndrom
• TEN - Toxic epidermal necrolysis
Penicillinoverfølsomhet utredning
1. Sykehistorie
2. Serum IgE o Penicilloyl G
o Penicilloyl V
o Andre penicilliner
3. Prikktest o aktuelle PC
o PPL Major determinant
o MDM Minor determinanter
o lateks
o klorheksidin
4. Intrakutantest
- aktuelle PC
- PPL Major determinant
- MDM Minor determinanter
5. Histaminfrigjøring/BAT
- aktuelle PC
6. Peroral provokasjon - Fenoxymetylpenicillin
Penicillinoverfølsomhet
Engangsprovokasjon p.o. Objektiv symptomatologi
● Tabl. Fenoxymetylpenicillin 660mg
o ¼ tabl.
o 1 tabl.
o Intervall 30 min.
• Observasjon
o min. 1 time på legekontor o Avtale: Kontakte LV dersom symptomer senere
o 24 timer tlf. rapport
Monitorering:
- Symptomer
- Puls
- BT
- FVC/PEF
7
Penicillinoverfølsomhet
Engangsprovokasjon p.o. Subjektiv symptomatologi
● Tabl. Fenoxymetylpenicillin 660mg
o ¼ tabl.
o 1 tabl.
o Placebo (randomisert)
o Intervaller 30 min.
• Observasjon
o min. 1 time på legekontor
o Avtale: Kontakte LV dersom symptomer senere
o 24 timer tlf. rapport
Monitorering:
- Symptomer
- Puls
- BT
- FVC/PEF
Penicillinoverfølsomhet utvidet prosedyre ?
Langtidsprovokasjon p.o. (7 dager) 1,2
● Tabl. Fenoxymetylpenicillin 660mg
1 tabl. x 3/7
● Hjemme
Avtale:
o Kontakte LV dersom symptomer
o Ta bilder av utslett
o Oppfølging etter endt provokasjon
● Dokumentasjon o Toleranse
o Overfølsomhet (Kjernejournal/kritisk informasjon)
1. Hjortlund J et al. Acta Derm Venerol 2012;92:307-312.
2. Hjortlund J et al. Allergy 2013;68:1057-1064.
Penicillinallergi - 9 studier 1984 – 2014*
3788 pasienter
No. pos.
engangsprovokasjon
No. pos langtidsprovokasjon
144 186**
Penicillinoverfølsomhet ny utvidet prosedyre ?
**Alle hudreaksjoner,
ikke alvorlige.
*Mendelson 1984, Blanca 1990, Pichichero 1998, Solensky 2002, Blanca 2009, Ponvert 2011, Hjortlund 2012,
Hjortlund 2013, Torres 2014.
Hjortlund J et al. Allergy 2014.
8
Penicillinoverfølsomhet Håndtering
Sikker diagnostikk (!)
o Ved alvorlig reaksjon:
Kontraindisert:
» Bredspektrede penicilliner, cefalosporiner (?)
Alternativer:
» Erytromycin, Aztreonam
o Akutt desensibilisering
Akutt desensibilisering Penicillin
Mange protokoller er
publisert:
– Per orale
– Subkutane
– Intravenøse
Akutt desensibilisering Penicillin,
per oralt Doseskjema:
Nr.
1 - 0.05 mg
2 - 0.1
3 - 0.2
4 - 0.4
5 - 0.8
6 - 1.6
7 - 3.2
8 - 6
9 - 12
10- 25
11- 50
12- 100
13- 200
14- 400
Timothy Sullivan, 1993
Doseintervall:
15 min
Kumulativ
dose: 800 mg
Etter 30 min observasjon: Gjennomfør ordinær tablettkur
Oppdoseringstid: 3 ½ t
9
«Cave penicillin» ingen ubetydelig ”feil”diagnose
Selvrapportert «Cave penicillin»:
o ~10% av hospitaliserte pasienter
o < 1/3 dokumentert i journal
o < 1/10 utredet
o ~ 9/10 likevel tolerante ved testing (!)
Macy E, Contreras R. J Allergy Clin Immunol 2013; 133:790-6.
«Cave penicillin» ingen ubetydelig ”feil”diagnose
Signifikant assosiert med: o Økte behandlingskostnader
o Flere/lengre sykehusopphold
o Eksponering for andre antibiotika
o Fluoroquinoloner
o Clindamycin
o Vancomycin mv.
o Høyere prevalens av
o C. difficile, MRSA, VRE
Macy E, Contreras R. J Allergy Clin Immunol 2013; 133:790-6.
Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS,
Tran T, Khan A. A Proactive
Approach to Penicillin Allergy
Testing in Hospitalized Patients. The Journal of Allergy and Clinical
Immunology. In Practice: Available online 23
November 2016
University of Texas Southwestern Medical Center og
Parkland Health and Hospital Systems, Dallas, TX.
Utredningstilbud for hospitaliserte pasienter med
mistenkt penicillinallergi - ?
10
A Proactive Approach to Penicillin Allergy
Testing..
Utredning/evaluering:
o Standard anamneseskjema
o Ikke penicillinoverfølsomhet
o Usikker – ikke alvorlig
o Usikker - alvorlig
o Prikktest
o Intrakutantest
o P.o. provokasjonstest
Figure 2. Numbers of subjects initially screened by EMR, interviewed by the allergy
pharmacist, and undergoing the testing protocol. Subjects beginning but not completing the
protocol are listed along with the reason for not finishing.
EMR, Electronic medical record.
Chen JR et al. A Proactive Approach to Penicillin Allergy Testing in Hospitalized Patients. The Journal of Allergy and
Clinical Immunology: In Practice, 2016, Available online 23 November 2016, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2016.09.045
A Proactive Approach
to Penicillin Allergy Testing..
«Cave penicillin» – ka så?
Prosjekt Haukeland universitets-
sjukehus ?
o Fagmiljø:
o RELIS Vest
o Antibiotikateamet
o Avd. for pasientsikkerhet
o Legemiddelkomiteen
o Infeksjonsmed. avdeling
o Regionalt senter for astma,
allergi og annen overfølsomhet
RAAO
Metode
o «Cave team»:
o Mål: Ingen pasient utskrives fra
sykehuset med «CP» uten at
dette er verifisert
o Utredes:
A. Direkte på post («Fast track»)
o Anamnese - evtl. PRT, IKT
o p.o. Provokasjon
o Labanalyser
B. Henvises relevant avdeling
o Følges opp
Kliniker
Spes. sykepleier
Farmasøyt
Nasjonal strategi: Riktig antibiotikum til riktig pasient og riktig sykdom
11
«Cave penicillin» – ka så?
Testutkomme:
o Ikke alvorlig + negativ test:
o gis penicillin
o Ikke alvorlig + positiv test
= penicillinallergi:
o gis alternativt antibiotikum
o kan gis penicillin dersom viktig
o akutt desensibilisering
o Alvorlig
o henvises relevant spesialavdeling
«Cave penicillin» – ka så?
o smalspektrede penicilliner
o bredspektrede antibiotika
o kortere sykehusopphold
o færre re-innleggelser
o færre vanskelige infeksjoner o MRSA, C. difficile, VRE
o reduserte behandlingskostnader
Hva sier flere studier:
Penicilliner
o Vanlige (smale) o Fenoksymetylpenicillin (V)
o Benzylpenicillin (G)
o Betalaktamasestabile
o Kloxacillin/Dikloxacillin
o Bredspektrede
o Aminopenicilliner
o Amoxicillin
o Ampicillin
o Pivampicillin
o Azslocillin
o Andre
o Mecillinam/pivmecillinam
12
«Cave penicillin»
Betydelig nytte i å hurtigutrede
o Selvrapporterte, ikke verifiserte reaksjoner på
penicillin
o - trolig også på andre antibiotika
o - trolig også på andre legemidler
Dette burde vi få til på alle nivåer, både
o Sykehus
o Spesialistpraksis
o Kompetansespesialister i Allergologi
o Allmennpraksis
Lokalanestetika
Lokalanestetika alvorlige ”allergiske” reaksjoner
Reaksjonsmekanismer:
A. Doseavhengige
o Farmakologisk/toksisk o Lokalanestetikum
o Adrenalin
o Konserveringsmiddel
B. Doseuavhengige
o Psykiske o Hyperventilasjon
o Vegetative/vasovagale o Bradykardi
o Immunologisk overføl-somhet
o Lokalanestikum
o Konserveringsmiddel
o Andre allergier o Lateks
o Klorheksidin
13
Lokalanestetika – diagnostiske prioriteter
Påvise:
o Kausalitet o Utløsende LA
o Operativ mekanisme
o Andre årsaker o Lateks, klorhexidin, mv
o Toleranse o Trygt LA ved senere behov
Lokalanestetika - diagnostisk algoritme
o Sykehistorie
o Skop (!)
o Prikktest ● Aktuelle LA
● Alternativt LA
● (Standard panel)
● Lateks mfl.
o Epikutantest
o Intrakutantest ● Aktuelle LA
● Alternativt LA
o Provokasjonstest sc ● Aktuelle LA
● Alternativt LA
o Konklusjon ● Erklæring
Lokalanestetika alvorlige ”allergiske” reaksjoner
o Vasovagal reaksjon
under PRT med
Lokalanestetika,
1996 SYMA
o 47 år, maskinist o Bevisstløs
o Generell stivhet og
kramper
o Atropin 1 mg iv
14
Lokalanestetika – «økonomisk» diagnostisk algoritme ?
o Sykehistorie
o Skop
o Prikktest ● Aktuelle LA
● Alternativt LA
● Lateks
● Klorheksidin mfl.
o Epikutantest
o Intrakutantest ● Aktuelle LA
● Alternativt LA?
o Provokasjonstest subkutant
● Aktuelle LA
● Alternativt LA
o Konklusjon ● Erklæring
Subkutan provokasjon med
lokalanestetikum
Objektive symptomer:
o Aktuelt/alternativt LA
1. 0,1 ml
2. 0,5 ml
3. 1,0 ml (evtl. høyere dose)
Subjektive symptomer:
o + Negative kontroller (placebo) randomisert
o Monitorere: Lokalreaksjon, BT, puls, FEV1,
Skop
ASA/NSAID
15
ASA og NSAID overfølsomhet
Nasjonale retningslinjer foreligger nå !
o Beskriver i detalj:
o Inndeling
o Mekanismer
o Provokasjonstester
o Akutt desensibilisering, mv
o Grunnkurs del II
Til slutt
Legemiddeloverfølsomhet
o Unødvendig stor utfordring
o Pasienter/pårørende
o Leger
o Samfunnet (kfr. Cave penicillin))
o Flere må etablere kompetanse for utredning og
rådgivning
o Regionale sentra for astma, allergi og
overfølsomhet (RAAO)
o Kompetansespesialister i Allergologi Dnlf
16
Henvisninger
for utredning av LMO minimum innhold
o Hva ønskes vurdert ?
– påvise overfølsomhet mot definert LM ?
– påvise toleranse for alternativt LM ?
– prioritere dersom flere LM
o Relasjon mellom LM og reaksjon
– tidsrelasjoner
– reproduserbarhet
o Reaksjonsbilde
– symptomer
– tidsrelasjon til LM dosering
– effekt av tiltak
o Generell LM anamnese
– LM bruk
– tidligere LMR
o Sykdomsanamnese
o Konsekvenser av aktuelle mistenkte LMO